药物不良反应培训讲义

药物不良反应培训讲义第一页，共五十七页，编辑于2023年，星期二药物不良反应的背景和定义

内容简介药物不良反应的内容药物不良反应的监测一二三第二页，共五十七页，编辑于2023年，星期二托马斯夸斯托夫ThomasQuasthoff是目前国际音乐界公认的一位杰出的演唱艺术歌曲和清唱剧的低男中音歌唱家。

背景第三页，共五十七页，编辑于2023年，星期二第四页，共五十七页，编辑于2023年，星期二导致出现数以万计的海豹儿。反应停事件

thalidomidedisaster第五页，共五十七页，编辑于2023年，星期二第六页，共五十七页，编辑于2023年，星期二第一节药物不良反应的内容和分类WHO：为了预防、诊断、治疗疾病或调节人体的生理功能，人在正常用法用量下服用药物所出现的非期望的有害反应。我国《药品不良反应报告和监测管理办法》：合格药品在正常用法用量下出现与用药目的无关或意外的有害反应。药物不良反应AdverseDrugReaction，ADR第七页，共五十七页，编辑于2023年，星期二治疗作用不良反应药物具有两重性合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反应药品不良反应第八页，共五十七页，编辑于2023年，星期二药物不良事件AdverseDrugEvent，ADEWHO：治疗期间所发生的任何不良医学事件，不一定与药物治疗有因果关系。包括ADR、药品标准缺陷、药品质量问题、用药失误、药物滥用。ADE可以揭示不合理用药及医疗系统存在的缺陷，是药物警戒关注的对象。第九页，共五十七页，编辑于2023年，星期二治疗失败药物过量药物滥用不依从用药用药差错药物不良反应

药物不良事件第十页，共五十七页，编辑于2023年，星期二二、药物不良反应的内容及分类（一）按照药物不良反应的内容（二）药物不良反应的传统分类（三）药物不良反应的新分类第十一页，共五十七页，编辑于2023年，星期二（一）按照药物不良反应的内容

1）副作用（sideeffect）药物在治疗剂量时产生的与治疗目的无关的作用。随用药目的的不同，副作用可转换。

原因：药物的选择性低，作用广泛。

副作用、毒性作用、后遗效应、首剂效应、继发效应、变态反应、特异性反应、药物依赖性、撤药反应和三致作用。第十二页，共五十七页，编辑于2023年，星期二2）毒性作用（toxiceffect）药物剂量过大、用药时间过长或机体敏感性增加所造成的功能或器质性损害。急性毒性多发生在循环、呼吸和神经系统。慢性毒性多发生在肝脏、肾脏、骨髓、和内分泌系统。减少剂量或缩短给药时间可以防止毒性反应的发生。第十三页，共五十七页，编辑于2023年，星期二3）后遗效应（residualeffect）停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下时残存的生物效应。4）首剂效应（firstdoseeffect）某些患者在初服某种药物时，由于机体对其作用尚未适应而引起的强烈反应。多为一过性。第十四页，共五十七页，编辑于2023年，星期二5）继发反应（secondaryeffect)

由药物的治疗作用所引起的间接后果，又称治疗矛盾。6）变态反应（allergyreaction)

药物或药物的代谢产物作为抗原刺激机体而发生的不正常免疫反应。与药物的效应或用药剂量无关。第十五页，共五十七页，编辑于2023年，星期二7）特异性反应（idiosyncraticreaction)

由于遗传异常，少数病人用药后发生与药物本身药理作用无关的有害反应。多与机体缺乏某种酶，使药物在体内代谢受阻有关。第十六页，共五十七页，编辑于2023年，星期二8）依赖性（dependence)

反复用药所造成的人体心理上或生理上或两者兼有的对药物的依赖状态，表现出一种强迫性的要连续或定期用药的行为或其他反应。精神依赖性（psychicdependence)身体依赖性（physicaldependence)第十七页，共五十七页，编辑于2023年，星期二9）撤药反应（withdrawalresponse)

机体对长期应用的药物产生了适应性，如突然停药或减量过快，致机体调节功能失调，出现症状反跳。第十八页，共五十七页，编辑于2023年，星期二10）致癌作用（carcinogenesis)

致畸作用（teratogenesis)

致突变作用（mutagenesis)为药物引起的三种特殊毒性，均为药物和遗传物质在细胞的表达发生相互作用的结果。发生延迟，早期不易发现，需要特别关注。第十九页，共五十七页，编辑于2023年，星期二具有致癌作用的药物：

环磷酰胺氮芥阿霉素己烯雌酚苯妥英甲硝唑氯霉素硝基呋喃溶肉瘤素非那西丁环磷酰胺氮芥阿霉素己烯雌酚苯妥英甲硝唑氯霉素硝基呋喃溶肉瘤素非那西丁环磷酰胺氮芥阿霉素己烯雌酚苯妥英甲硝唑氯霉素硝基呋喃溶肉瘤素非那西丁环磷酰胺氮芥阿霉素己烯雌酚苯妥英甲硝唑氯霉素硝基呋喃溶肉瘤素非那西丁环磷酰胺氮芥阿霉素己烯雌酚苯妥英甲硝唑氯霉素硝基呋喃溶肉瘤素非那西丁第二十页，共五十七页，编辑于2023年，星期二已经证实或高度怀疑有致畸作用的药物：环磷酰胺苯丁酸氮芥白消安己烯雌酚巯嘌呤甲氨喋呤氯霉素四环素秋水仙碱苯妥英钠孕酮类雄激素类异维A酸己烯雌酚丙戊酸丙卡巴嗪卡那霉素ACEI香豆素类他汀类第二十一页，共五十七页，编辑于2023年，星期二已确认有致突变作用的药物，有抗癌药烷化剂、咖啡因等。第二十二页，共五十七页，编辑于2023年，星期二（二）药物不良反应的传统分类药物不良反应，按其与药理作用有无关联A类反应B类反应C类反应第二十三页，共五十七页，编辑于2023年，星期二A类反应又称与剂量相关的不良反应，是药物药理学作用相对增强的结果，由药物或其代谢产物引起的毒性作用，可根据病人的治疗需要和耐受程度，调整剂量防治。可继续用药。特点：①与用药剂量有关，量效关系密切型；

②可在动物毒理学研究中发现,临床可以预见和预防；

③发生率高(>1%)，死亡率低。

副作用、毒性作用、后遗效应、首剂效应、继发反应、撤药反应属此类。第二十四页，共五十七页，编辑于2023年，星期二B类反应又称与剂量不相关的不良反应，病人敏感性增高，对药物反应发生质的改变，与遗传药理学变异或获得性药物变态反应有关。与正常药理作用无关的异常反应。一旦发现应立即停止并避免再次使用。

特点：①与用药剂量无关，量效关系不密切型；

②常规的毒理学筛选不能发现，只有在病人接触药物后才能发现，难以预测；

③发生率较低(<1%)，但死亡率高。变态反应、特异质反应、三致作用属此类。第二十五页，共五十七页，编辑于2023年，星期二C类反应又称为迟现性不良反应，长期用药后出现，潜伏期长，药品和不良反应间无明确时间关系。与药品本身药理作用无关的异常反应。特点：①迟现型，非特异性(指药物)，潜伏期较长；②没有明确的时间关系，发生机制不清；③背景发生率高，用药史复杂，难以实验重复。如非那西丁引起的间质性肾炎、抗疟药的视觉毒性、妇女妊娠期服用己烯雌酚，子代女婴至青春期后患阴道腺癌。第二十六页，共五十七页，编辑于2023年，星期二常见(>1%)剂量相关时间关系较明确可重复性在上市前常可发现如，感冒药-嗜睡罕见(<1%)非预期的较严重时间关系明确青霉素钠-过敏性休克背景发生率高非特异性(指药物)没有明确的时间关系潜伏期较长不可重现机制不清A类反应B类反应C类反应第二十七页，共五十七页，编辑于2023年，星期二1.A类反应（augmentedreaction，增强反应）药理作用增强引起的反应，与剂量有关，可预知，停药或减量可改善。2.B类反应（bugsreaction，微生物反应）药物促进某些微生物生长所致。如二重感染。3.C类反应（chemicalreaction，化学反应）由药物或赋形剂的化学性刺激引起。如静脉炎、注射部位疼痛、胃粘膜损伤等。（三）药物不良反应的新分类第二十八页，共五十七页，编辑于2023年，星期二4.D类反应（deliveryreaction，给药反应）由特定的给药方式引起，与剂型有关。改变给药方式即止。如植入药周围的炎症或纤维化、注射液中微粒引起的血管栓塞。5.E类反应（exitreaction,撤药反应）停药或突然减量时发生，再次给药可改善。6.F类反应（familialreaction，家族性反应）由遗传家族疾病决定。如G6PD缺乏致溶血性贫血。第二十九页，共五十七页，编辑于2023年，星期二7.G类反应（genetotoxicityreaction，基因毒性反应）药物损伤基因而致癌或致畸。8.H类反应（hypersensitivityreaction，过敏反应）常见，类多、无法预测、需停药。9.U类反应（unclassifiedreaction，未分类反应）机制不明，如味觉障碍、横纹肌损伤等。第三十页，共五十七页，编辑于2023年，星期二三、药物不良反应发生的原因（一）药物方面药物的选择性不高药理作用延伸药物的质量用药时间长第三十一页，共五十七页，编辑于2023年，星期二（二）机体方面种族差异性别、年龄个体差异：遗传异常、免疫异常病理状态：慢支者易发阿司匹林哮喘其他：生活习惯、饮食习惯、烟酒第三十二页，共五十七页，编辑于2023年，星期二（三）其他因素给药途径联合用药职业道德第三十三页，共五十七页，编辑于2023年，星期二四、常见药物的不良反应(一）抗菌药物的不良反应1.β-内酰胺类抗生素胃肠道反应过敏反应：交叉过敏肾损伤中枢神经系统反应二重感染第三十四页，共五十七页，编辑于2023年，星期二2.

氨基糖苷类抗生素耳毒性肾毒性神经肌肉麻痹过敏反应第三十五页，共五十七页，编辑于2023年，星期二3.喹诺酮类关节软骨毒性：围生期妇女及12岁以下的儿童禁用。中枢神经毒性肝、肾、心毒性变态反应：光感性皮炎喹诺酮类基本结构第三十六页，共五十七页，编辑于2023年，星期二（二）非甾体抗炎药（NSAIDs）的不良反应胃肠道损害肾损害肝损害对心血管系统的影响其他：过敏、阿司匹林哮喘、瑞夷综合征、出血倾向。第三十七页，共五十七页，编辑于2023年，星期二（三）糖皮质激素的不良反应肾上腺皮质功能紊乱引起高血压、糖尿病诱发或加重感染诱发或加重溃疡病骨质疏松、肌萎缩、伤口愈合迟缓库兴综合征『肾上腺皮质功能亢进综合征』第三十八页，共五十七页，编辑于2023年，星期二（四）中药的不良反应消化性出血、肾损害、药物性肝炎、心律失常等。丹参、鱼腥草、板蓝根、穿心莲、双黄连等中药注射剂一旦使用不当，均可诱发过敏性休克。2006年国家食品药品监督管理局作出决定，暂停使用鱼腥草注射液等7个注射剂，暂停受理和审批鱼腥草注射液等7个注射剂的各类注册申请。

2008年云南6名患者使用完达山刺五加注射液出现严重不良反应，3例死亡。

第三十九页，共五十七页，编辑于2023年，星期二五、药源性疾病药源性疾病（drug-induceddisease)又称药物诱发性疾病，是以药物作为致病因子，引起人体组织器官发生功能性或器质性损害，并具有相应临床过程的疾病。是药物不良反应在一定条件下产生的较严重的后果。是医源性疾病（iatrogenicdisease)的主要组成部分。第四十页，共五十七页，编辑于2023年，星期二一、药源性疾病的分类根据受损害的组织器官分类药源性肝脏疾病药源性肾脏疾病药源性神经系统疾病药源性消化系统疾病药源性血液系统疾病药源性呼吸系统疾病药源性变态反应••••••第四十一页，共五十七页，编辑于2023年，星期二（一）药源性肝病肝是解毒及药物转化的主要器官，易受药物或毒物损害，机制为过敏和中毒。异烟肼、保泰松、酮康唑、氟烷等可引起急性肝炎性损害；甲基多巴、呋喃妥因、丙硫氧嘧啶等可引起慢性肝炎性损害；甲氨喋呤、长期大量维生素A可引起肝纤维化和肝硬化；壮骨关节丸、雷公藤、消银片也损伤肝脏。肝脏解剖图第四十二页，共五十七页，编辑于2023年，星期二（二）药源性肾病

数百种药物可通过多种机制损伤肾脏，抗生素最多见（39%～54%）：药物作为抗原沉积于肾间质，诱发免疫反应，导致炎症：β-内酰胺类致急性间质性肾炎。肾小管细胞毒性：氨基糖苷类致非少尿型肾衰。结晶型肾病：磺胺药、抗病毒药。万古霉素、四环素类、两性霉素、利福平等可引起肾损害。NSAIDs、ACEI可改变肾小球内血流动力学，降低肾小球压和肾小球滤过率。第四十三页，共五十七页，编辑于2023年，星期二（三）药源性神经系统疾病氨基糖苷类抗生素可损害第8对脑神经，其中庆大霉素所致者在儿童聋哑病因中占50%以上，尤以2岁以内儿童多见。呋塞米、利尿酸、万古霉素等也致耳聋。能引起中毒性脑病的药物有巴比妥类、吗啡、哌替啶、美沙酮、苯妥英钠、锂盐、青霉素类、异烟肼、阿托品、环丝氨酸、环孢素、顺铂、环磷酰胺等。第四十四页，共五十七页，编辑于2023年，星期二引起锥体外系反应的药物有氯丙嗪、奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪、氟哌啶醇、五氟利多、碳酸锂等。引起周围神经炎的药物有呋喃唑酮、呋喃妥因、链霉素、卡那霉素、甲硝唑、异烟肼、吲哚美辛、长春新碱等。第四十五页，共五十七页，编辑于2023年，星期二（四）药源性消化道系统疾病NSAID、糖皮质激素、利血平、胍乙啶、氯化钾能诱发消化道溃疡或出血。氯丙嗪、丙咪嗪、多虑平、氯氮平、阿托品、东莨菪碱、抗组胺药等可引起肠麻痹或肠坏死。氨苄西林、阿莫西林、头孢菌素、林可霉素、四环素类、氯霉素类可引起伪膜性肠炎。第四十六页，共五十七页，编辑于2023年，星期二（五）药源性造血系统病引起粒细胞减少的药物有氯霉素、磺胺类、氨基比林、安乃近、异烟肼、甲基（丙基）硫氧嘧啶、吲哚美辛、氯氮平等。引起再生障碍性贫血的药物有环磷酰胺、甲氨喋呤、巯嘌呤、白消安、阿糖胞苷、氯霉素、氯丙嗪、苯妥英钠。再生障碍性贫血死率可达50%，氯霉素素最严重。第四十七页，共五十七页，编辑于2023年，星期二引起血小板减少的药物有阿糖胞苷、环磷酰胺、甲氨喋呤、巯嘌呤、白消安、长春新碱、奎尼丁、奎宁、氯霉素、磺胺类、氨苄西林、头孢菌素、利福平、阿司匹林、保泰松、非那西丁、氨基比林、安乃近、巴比妥类、呋塞米、扑尔敏等。第四十八页，共五十七页，编辑于2023年，星期二（六）药源性循环系统疾病引起心律失常的药物有强心苷、胺碘酮、奎尼丁、普鲁卡因胺、普罗帕酮、氟卡尼、麻黄碱、多巴胺、异丙肾上腺素、肾上腺素、苯丙胺、酚妥拉明、特非那定、阿司咪唑等。选择性COX-2抑制剂增加心梗，脑卒中发病率。第四十九页，共五十七页，编辑于2023年，星期二可引起TdP的药物抗心律失常药：丙吡胺、多非利特、伊布利特、普鲁卡因胺、奎尼丁、索他洛尔抗生素：克拉霉素、红霉素、司帕沙星抗精神病药：氯丙嗪、氟哌啶醇、硫利达嗪、匹莫齐特、莫索哒嗪、氟哌利多胃肠道兴奋剂：西沙必利抗疟药：氯喹第五十页，共五十七页，编辑于2023年，星期二（七）药源性变态反应包括I～IV型变态反应、药热和药疹等。2.II型（细胞毒或溶细胞型）临床表现为药物性溶血性贫血、粒细胞减少或血小板减少性紫癜等。引起血小板减少症的药物：保泰松、甲苯磺丁脲、甲硝唑等。引起溶血性贫血的药物：青霉素、头孢菌素、利福平、奎尼丁等。1.I型（速发型）临床表现为过敏性休克、支气管哮喘、变应原鼻炎、胃肠道与皮肤过敏反应等。相关药物：抗生素、局麻药、中药注射剂、含碘化合物、疫苗等。第五十一页，共五十七页，编辑于2023年，星期二3.III型（免疫复合物型或血管炎型）如血清病、变应性肾小球肾炎、全身性红斑狼疮样反应等。相关药物：青霉素、链霉素、磺胺类、抗甲状腺药等。4.IV性（迟发型）一般在再次解春抗原48～72h后才出现。主要为药疹、接触性皮炎、剥脱性皮炎等。相关药物：外用抗生素、抗真菌药等。第五十二页，共五十七页，编辑于2023年，星期二5.药热和药疹药热发生率约为3%～5%。引起药热的