药物化学课件第八章抗生素

药物化学课件第八章抗生素第一页，共九十一页，编辑于2023年，星期一第一节概述定义抗生素的来源分类作用机制第二页，共九十一页，编辑于2023年，星期一ß-内酰胺类四环素类氨基糖苷类大环内酯类多肽多烯类其它类第三页，共九十一页，编辑于2023年，星期一抗生素是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物，或用化学方法合成的与这些次级代谢物具有相同结构或对次级代谢产物进行结构修饰得到的产物，是一种在低浓度下对各种病原性微生物或肿瘤细胞有选择性杀灭、抑制作用的药物。第四页，共九十一页，编辑于2023年，星期一抗生素杀菌作用的4种主要机制抑制细菌细胞壁的合成，如青霉素类和头孢菌素类与细胞膜相互作用，如多粘菌素和短杆菌素干扰蛋白质的合成，如氨基糖苷类和四环素类抑制核酸的转录和复制第五页，共九十一页，编辑于2023年，星期一第二节ß-内酰胺类抗生素基本结构及结构特点青霉素类头孢菌素类头霉素类碳青霉烯类单环ß-内酰胺类第六页，共九十一页，编辑于2023年，星期一第七页，共九十一页，编辑于2023年，星期一第八页，共九十一页，编辑于2023年，星期一第九页，共九十一页，编辑于2023年，星期一第十页，共九十一页，编辑于2023年，星期一ß-内酰胺类抗生素的结构特点都有一个四元的ß-内酰胺环与N相邻的C上连有一个羧基（除单环ß-内酰胺外）ß-内酰胺环N的3位有酰胺基侧链（除碳青霉烯外）立体结构特点：两个稠合环非共平面ß-内酰胺环上取代基的构型有a和ß青霉素2S，5R，6R有活性，头孢菌素6R，7R有活性。含有链-C-CO-NH-C-CO-N-C-COO-第十一页，共九十一页，编辑于2023年，星期一青霉素类天然青霉素半合成青霉素第十二页，共九十一页，编辑于2023年，星期一第十三页，共九十一页，编辑于2023年，星期一青霉素G的特点不稳定性容易产生耐药性抗菌谱窄过敏反应

第十四页，共九十一页，编辑于2023年，星期一1.不耐酸（1）在稀酸、室温条件下，发生分子内重排生成青霉二酸，后者进一步分解成青霉胺和青霉醛（2）在强酸条件下降解为青霉酸和青霉醛酸，后者再降解为青霉醛2.不耐酶第十五页，共九十一页，编辑于2023年，星期一耐药性产生的机制使抗生素分解或失去活性使抗菌药物作用的靶点发生改变细胞特性的改变细菌产生的药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞第十六页，共九十一页，编辑于2023年，星期一第十七页，共九十一页，编辑于2023年，星期一第十八页，共九十一页，编辑于2023年，星期一半合成青霉素耐酸青霉素耐酶青霉素既耐酸又耐酶的青霉素广谱青霉素第十九页，共九十一页，编辑于2023年，星期一第二十页，共九十一页，编辑于2023年，星期一第二十一页，共九十一页，编辑于2023年，星期一第二十二页，共九十一页，编辑于2023年，星期一第二十三页，共九十一页，编辑于2023年，星期一第二十四页，共九十一页，编辑于2023年，星期一第二十五页，共九十一页，编辑于2023年，星期一第二十六页，共九十一页，编辑于2023年，星期一第二十七页，共九十一页，编辑于2023年，星期一（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠第二十八页，共九十一页，编辑于2023年，星期一（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（5-甲基-3-苯基-4-异恶唑甲酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠第二十九页，共九十一页，编辑于2023年，星期一第三十页，共九十一页，编辑于2023年，星期一第三十一页，共九十一页，编辑于2023年，星期一（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-[（R）-（-）-2-氨基-（4-羟基苯基）乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物第三十二页，共九十一页，编辑于2023年，星期一构效关系I6位侧链是结构修饰的主要部位，能产生各种各样的作用。II羧基是活性必须基团，不能被取代，可以利用前药原理做成脂III6a-位引入-OCH3或甲酰氨基，可增加药物的稳定性得到耐酶抗生素第三十三页，共九十一页，编辑于2023年，星期一IV3位的两个-CH3不是活性所必需的V四元环并五元环的结构是活性所必需的第三十四页，共九十一页，编辑于2023年，星期一在青霉素芳环侧链的a-位引入极性亲水性基团可扩大抗菌谱，基团的亲水性越强，药物对革兰氏阴性菌作用越强。耐酶青霉素的侧链往往有较大的取代基，占用较大的空间。在分子的适当部位引入立体障碍的基团可以克服耐药性，引入杂环，可得到耐酶和耐酸的抗生素，在杂环部位引入甲氧基、卤素得到耐酶药物。第三十五页，共九十一页，编辑于2023年，星期一半合成青霉素类药物的合成基本母核6-APA的合成具体药物的合成第三十六页，共九十一页，编辑于2023年，星期一基本母核6-APA的合成酰氯法酸酐法DCC法第三十七页，共九十一页，编辑于2023年，星期一第三十八页，共九十一页，编辑于2023年，星期一第三十九页，共九十一页，编辑于2023年，星期一第四十页，共九十一页，编辑于2023年，星期一具体药物的合成用酰氯法合成安苄西林钠阿莫西林的合成第四十一页，共九十一页，编辑于2023年，星期一第四十二页，共九十一页，编辑于2023年，星期一第四十三页，共九十一页，编辑于2023年，星期一头孢菌素类第四十四页，共九十一页，编辑于2023年，星期一优点：a、稳定性较青霉素类好

b、过敏反应发生率较青霉素类低，且彼此不发生交叉过敏反应。缺点：a、3位乙酰氧基的存在使其不耐酶，抗菌活性较弱。

b、头孢菌素C口服不吸收第四十五页，共九十一页，编辑于2023年，星期一结构改造IIIIIIIVIIIIIIIV第四十六页，共九十一页，编辑于2023年，星期一在7位进行结构改造7位侧链引入亲脂性基团(eg：头孢噻吩）7位引入肟（eg：头孢噻肟）第四十七页，共九十一页，编辑于2023年，星期一第四十八页，共九十一页，编辑于2023年，星期一第四十九页，共九十一页，编辑于2023年，星期一在7位和3位同时进行改造1.7位侧链引入亲脂性基团，同时在3位引入杂环（eg：头孢噻啶、头孢唑啉）2.7位酰胺的a-位引入亲水性基团，同时改变3位上的取代基（eg：头孢氨苄、头孢羟胺苄、头孢克洛、头孢孟多）第五十页，共九十一页，编辑于2023年，星期一第五十一页，共九十一页，编辑于2023年，星期一第五十二页，共九十一页，编辑于2023年，星期一第五十三页，共九十一页，编辑于2023年，星期一利用前药原理将—COOH做成前药第五十四页，共九十一页，编辑于2023年，星期一5位S原子用生物电子等排体取代第五十五页，共九十一页，编辑于2023年，星期一合成中间体7-ACA和7-ADCA的合成头孢胺苄的合成第五十六页，共九十一页，编辑于2023年，星期一7-ACA的合成亚硝酰氯法硅酯法第五十七页，共九十一页，编辑于2023年，星期一7-ADCA的合成第五十八页，共九十一页，编辑于2023年，星期一头孢胺苄的合成第五十九页，共九十一页，编辑于2023年，星期一非经典的ß-内酰胺抗生素碳青霉烯类单环ß-内酰胺类第六十页，共九十一页，编辑于2023年，星期一碳青霉烯类第六十一页，共九十一页，编辑于2023年，星期一单环ß-内酰胺类第六十二页，共九十一页，编辑于2023年，星期一ß-内酰胺酶抑制剂氧青霉素青霉烷砜类第六十三页，共九十一页，编辑于2023年，星期一氧青霉素第六十四页，共九十一页，编辑于2023年，星期一第六十五页，共九十一页，编辑于2023年，星期一青霉烷砜类第六十六页，共九十一页，编辑于2023年，星期一亚硝酰氯法第六十七页，共九十一页，编辑于2023年，星期一硅酯法第六十八页，共九十一页，编辑于2023年，星期一第二节四环素类抗生素第六十九页，共九十一页，编辑于2023年，星期一第七十页，共九十一页，编辑于2023年，星期一第七十一页，共九十一页，编辑于2023年，星期一结构通式第七十二页，共九十一页，编辑于2023年，星期一不稳定性4-二甲氨基显碱性，3-烯醇基显酸性6-OH的存在使药物对酸碱不稳定（eg：土霉素、金霉素、四环素不稳定，米诺环素、多西环素稳定性好）4-二甲氨基易发生差向异构化，若在5位引入-OH位阻基团，则稳定性相对提高。10-酚羟基和12-位烯醇基的存在可与金属离子螯合成有色络合物。第七十三页，共九十一页，编辑于2023年，星期一酸性条件下第七十四页，共九十一页，编辑于2023年，星期一碱性条件下第七十五页，共九十一页，编辑于2023年，星期一差向异构化第七十六页，共九十一页，编辑于2023年，星期一与金属螯合第七十七页，共九十一页，编辑于2023年，星期一构效关系四个环是生物活性所必需的结构，山环素是四环素类药物的药效团。C11~C12a的双酮系统结构对抗菌活性很重要。6-去羟基可使药物稳定性增加，作用增强。第七十八页，共九十一页，编辑于2023年，星期一第七十九页，共九十一页，编辑于2023年，星期一第四节氨基糖苷类抗生素第八十页，共九十一页，编辑于2023年，星期一第八十一页，共九十一页，编辑于2023年，星期一第八十二页，共九十一页，编辑于2023年，星期一第八十三页，共九十一页，编辑于2023年，星期一第五节大环内酯类第八十四页，共九十一页，编辑于2023年，星期一第八十五页，共九十一页，编辑于2023年，星期一不稳定性第八十六页，共九十一页，编辑于2023年，星期一结构改造主要在9-酮、6-OH