药物不良反应检测与药物警戒

药物不良反应检测与药物警戒第一页，共八十二页，编辑于2023年，星期一蝮蛇抗栓酶致出血第二页，共八十二页，编辑于2023年，星期一环丙沙星致皮下出血第三页，共八十二页，编辑于2023年，星期一环丙沙星致光敏性皮炎第四页，共八十二页，编辑于2023年，星期一环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜第五页，共八十二页，编辑于2023年，星期一环丙沙星致双手剥脱性皮炎第六页，共八十二页，编辑于2023年，星期一第十四章药物不良反应与药源性疾病药物不良反应定义、分类、监测方法与报告制度以及评价方法

药源性疾病定义、分类、防治常见的药源性疾病第七页，共八十二页，编辑于2023年，星期一第1节药物不良反应第八页，共八十二页，编辑于2023年，星期一定义（adversereaction,ADR）药物不良反应合格药品在正常用法用量下发生的与用药目的无关或意外的有害反应。第九页，共八十二页，编辑于2023年，星期一定义（adversedrugevent,ADE）药品不良事件。是指药物治疗期间所发生的任何不利的医学事件。该事件并非一定与药物治疗有因果关系。为了最大限度的降低人群的用药风险，本着“可疑即报”的原则。第十页，共八十二页，编辑于2023年，星期一分类分类依据第十一页，共八十二页，编辑于2023年，星期一根据不良反应与药物剂量有无关系分类与药物剂量有关(A型反应)与药物剂量无关(B型反应)第十二页，共八十二页，编辑于2023年，星期一（量变型异常）A型不良反应第十三页，共八十二页，编辑于2023年，星期一B型不良反应（质变型异常）第十四页，共八十二页，编辑于2023年，星期一A型与B型药物不良反应的特点及区分第十五页，共八十二页，编辑于2023年，星期一第十六页，共八十二页，编辑于2023年，星期一根据不良反应的性质分类副作用(sideeffect)毒性作用(toxiceffect)后遗效应(residualeffect)首剂效应继发反应变态反应(allergicreaction)特异质反应(idiosyncraticreaction)依赖性(dependence)停药综合征特殊毒性:致癌作用(carcinogenesis)、致畸作用(teratogenesis)、致突变作用(mutagenesis)第十七页，共八十二页，编辑于2023年，星期一副作用（sideeffect）

是药物固有的作用，是在药物治疗剂量下出现的与用药目的无关的作用，一般为可恢复的功能性变化。第十八页，共八十二页，编辑于2023年，星期一毒性反应（toxicreaction）由于病人个体差异、疾病状态、合并药物引起敏感性增加，在治疗量下出现的功能或器质性损害。一般为药理作用的增强。例如氨基糖苷类药物的耳毒性。

第十九页，共八十二页，编辑于2023年，星期一后遗效应（residualeffect）停药以后血药浓度已降至最低治疗浓度以下时残存的效应。有些后遗效应是短暂的（如巴比妥类催眠药在次晨引起的宿醉现象）。有些后遗效应是持久的（如肾上腺皮质激素类药物停药后引起肾上腺皮质功能减退）。第二十页，共八十二页，编辑于2023年，星期一21首剂效应初次服药，由于机体对药物作用尚未适应引起不可耐受的强烈反应。例如哌唑嗪引起“体位性低血压”2023/6/6第二十一页，共八十二页，编辑于2023年，星期一继发反应药物治疗作用引起的不良后果。又称治疗矛盾。不是药物本身的效应，而是药物主要作用的间接结果。有一定诱导期，停药可恢复。如二重感染第二十二页，共八十二页，编辑于2023年，星期一23变态反应（allergicreaction）药物作为抗原刺激机体发生不正常的免疫反应。与剂量无关，治疗量或极小剂量就可发生。临床表现有轻重之分。2023/6/6第二十三页，共八十二页，编辑于2023年，星期一24特异质反应（unusualeffect）由于先天遗传异常，少数病人发生的有害反应。与药理作用无关的，难以预测的不良反应。根据其发生机制为基因缺陷引起的特殊反应。2023/6/6第二十四页，共八十二页，编辑于2023年，星期一依赖性（dependence）反复使用某种药物所引起人体在心理上或生理上或两者兼有的对药物的依赖状态，从而病人要求继续服药，这种现象称依赖性。精神依赖性为反复使用某种药物停药后强烈要求继续服药，以达到精神上欣快感。身体依赖性为反复使用某种药停后引起生理功能的改变而产生的戒断症状。第二十五页，共八十二页，编辑于2023年，星期一26停药综合征长期用药突然停药导致原有症状的反跳或加剧。也称反跳现象。与受体上调有关。例长期使用降压药。2023/6/6第二十六页，共八十二页，编辑于2023年，星期一特殊毒性致畸作用（teratogenesis）致癌作用（carcinogenesis）致突变作用（mutagenesis）

是药物引起的三种特殊毒性。第二十七页，共八十二页，编辑于2023年，星期一世界卫生组织关于药物不良反应的分类(1991）副反应：药物常用剂量引起的与药理学特性有关而非用药目的的反应。

不良事件：使用药物治疗期间发生的不良医疗事件。不良反应：意外不良反应：性质与严重程度与标记的或批准上市的药物不良反应不符，或未能预料的不良反应。信号是指一种药品和某一不良事件之间可能存在的因果关联性的报告信息，这种关联此前未知或尚未证实。第二十八页，共八十二页，编辑于2023年，星期一药物不良反应的新分类分A-H和U九类，其中包括原来无法归类的给药方法和赋形剂的继发反应。A类反应（augmentedreaction)：扩大反应。最常见，与剂量有关；可预知，停药可改善。B类反应(bugsreaction)：过度反应或微生物反应。C类反应(chemicalreaction)：化学反应。取决于药物或赋形剂的化学性质而不是药理作用。严重程度取决于药物的浓度。第二十九页，共八十二页，编辑于2023年，星期一D类反应（deliveryreaction)：给药反应；由药物特定给药方式及物理性质决定。例如干粉剂吸入引起咳嗽。E类反应（exitreaction）：撤药反应，例阿片类。F类反应（familyreaction）：家族性反应。G类反应（genetotoxicityreaction）：基因毒性反应。H类反应（hypersensitivityreaction）：过敏反应。U类反应：未分类反应。第三十页，共八十二页，编辑于2023年，星期一药物不良反应发生的机制A型不良反应发生机制：药动学因素为主导因素。吸收：吸收率高者易发生。分布：受血浆蛋白的结合率及药物与组织大分子的亲和力。血浆蛋白结合率低、易于与组织结合的药物易发生。代谢：排泄B型不良反应发生机制：与药物的异常性及病人的异常性。第三十一页，共八十二页，编辑于2023年，星期一32

药物不良反应监测方法和报告系统

2023/6/6第三十二页，共八十二页，编辑于2023年，星期一何为药品不良反应报告和监测?

药品不良反应的发现、报告、评价和控制过程。第三十三页，共八十二页，编辑于2023年，星期一34

药品上市前安全性试验研究的局限性病例有限研究时间有限观察期短试验对象选择范围有限(不包括特殊用药人群)用药条件控制严格(患有某些疾病不得参试)研究目的单纯(仅限于试验规定的内容)因此，加强药品上市后的监测有利于及时发现各种不良反应，特别是严重的和罕见的不良反应。为何要加强药品不良反应监测?2023/6/6第三十四页，共八十二页，编辑于2023年，星期一35

不良反应

药物

发现方法

眼粘膜与皮肤综合征 普拉洛尔

自发呈报

血栓栓塞

口服避孕药 病例对照研究

肾病

解热镇痛药

自发呈报

乳酸酸中毒

苯乙双胍

列队研究

哮喘引起的死亡

拟交感气雾剂

病例对照研究

亚急性脊髓视神经病

氯碘羟喹

自发呈报

女儿发生阴道癌

己烯雌酚

病例对照研究

再生障碍性贫血

氯霉素

自发呈报

黄疸

氟烷 自发呈报

腹膜后纤维变性

美西麦角

列队研究

表1自反应停事件后发现的重要药物不良反应2023/6/6第三十五页，共八十二页，编辑于2023年，星期一36及时发现严重罕见的ADR,避免重复发生。药品再评价的依据。为政府决策提供技术支持。药物流行病学与临床药理学研究基础。促进生产商的自律行为。ADR监测在药品上市后安全性评价中的作用2023/6/6第三十六页，共八十二页，编辑于2023年，星期一37队列研究(cohortstudies)病例对照研究(case-controlstudies)自愿呈报系统(prescriptioneventmonitoring)ADR监测的主要方法

2023/6/6第三十七页，共八十二页，编辑于2023年，星期一38队列研究对曾暴露于某特殊药物的人群和未暴露于该药的人群发生一种或多种ADR的频率进行比较所做的研究。常用和有效的药物流行病学方法，有回顾性和前瞻性研究两种。回顾性研究用来分析、确定药物最常见的不良反应、各种不良反应的发生率、促进不良反应发生的因素。前瞻性研究能定向地、有目的地持续随访病人而能收集到全部资料。队列研究不能发现罕见的不良反应。

2023/6/6第三十八页，共八十二页，编辑于2023年，星期一该方法的优点是:可以计算ADR发生率,对发生ADR的危险程度进行精确的评估;可对多种ADR结果进行研究;可提供无偏差的药物暴露资料;在选择病例时,存在选择偏差的可能性较病例对照研究少。队列研究也存在一些缺陷：研究成本比较高,难以收集大量病例。进行前瞻性队列研究需要花若干年才能完成,特别是在回顾性研究中,研究结果可能存在偏差。第三十九页，共八十二页，编辑于2023年，星期一40病例对照研究病例对照研究是在怀疑某种不良事件是药物的不良反应时，在有这种反应的病人和没有这种反应的病人中比较被怀疑药物的应用情况。病例对照研究可发现药物引起罕见不良事件。己烯雌酚引起女儿阴道腺癌避孕药引起自发性静脉血栓2023/6/6第四十页，共八十二页，编辑于2023年，星期一该方法具有以下优点:(1)同一次调查,可对某种疾病(或ADR)的多种危险因素进行研究;(2)所需研究对象较少,研究可快速进行,特别适用于罕见和潜伏期很长ADR的研究;(3)可利用现有资料,方法简便、快速、费用低。但该方法也存在一定缺陷,如寻找相匹配的合适对照比较困难,可能受到记忆偏差的影响,另外,因为是通过回顾性收集资料,有些资料容易遗漏。第四十一页，共八十二页，编辑于2023年，星期一

正式自愿报告系统：由国家或地区组织实施ADR监测中心：收集、整理和分析来自基层的ADR资料；向公众反馈ADR信息例英国的“黄卡制度”药品上市早期发现与药品有关不良事件警戒信号及早期发现药品所致严重不良反应的有效途径。到目前为止,自愿报告仍然是各国药品管理部门监测药品不良反应的基本方法。自愿呈报制度（SRS)第四十二页，共八十二页，编辑于2023年，星期一

SRS收集数据方法的优点：可快速进行追踪；费用低；覆盖范围广，理论上包括了暴露于药物的整个人群、所有药物、所有类型的不良反应；研究工作持续时间无限制;不影响医生的处方习惯或日常工作。SRS收集数据方法的缺陷：不能证明因果关系；不能对不良反应事件进行完整评价；得不到ADR发生率；漏报现象严重;存在报告偏倚第四十三页，共八十二页，编辑于2023年，星期一病例报告和病例系列病例报告：单个病人暴露某种药物并产生某种ADR的报告病例系列：对曾暴露相同药物的一批病人的临床结果进行评价和描述形成的报告是医药界认识药品严重不良反应的第一线索，是监测药品罕见不良事件可依赖的重要手段。

例50年代，首例报告氯霉素引发再生障碍性贫血第四十四页，共八十二页，编辑于2023年，星期一安全趋势分析

检查在出现某种ADR的病人中使用某种药物的趋势，推测药物是否为导致ADR的原因。检查某种疾病的发生趋势，推测是否由发生的ADR造成。检查这两种趋势是否相符。对于快速提供支持或反对的假设证据用处大。缺少个体的资料，混淆因素不易控制。第四十五页，共八十二页，编辑于2023年，星期一药品不良反应监测报告系统《药品不良反应报告和监测管理办法》卫生部、国家食品药品监督管理局2004年3月4日联合签发2004年3月15日起施行/第四十六页，共八十二页，编辑于2023年，星期一47自愿呈报系统自愿报告制度是以医生报告行医中遇到的可疑的药品不良事件为基础。报告的数量取决于医生认识不良事件,并把不良事件与所用药品联系起来的能力。由于队列研究和病例对照研究的缺陷，自愿呈报系统可有效地提出药物引起不良反应的早期信号；2023/6/6第四十七页，共八十二页，编辑于2023年，星期一自愿报告对新上市药品特别有用。因为它不需要任何准备工作,新药一旦上市,马上就能进行监测并持续到永远,而且覆盖所有的用药人群。是查出少见和罕见的、长期用药引起的、延迟出现的不良反应以及药物相互作用的唯一可行方法。分为正式志愿呈报和非正式志愿呈报两种形式。第四十八页，共八十二页，编辑于2023年，星期一

集中监测系统

一定时间、一定范围内根据研究目的的不同，进行病源性和药源性的监测。重点医院监测:以病人为主线重点药物监测：以药物为主线记录联结：联结各种信息，发现与药物有关的事件。记录应用：一定范围通过记录使用研究药物的每个病人的所有相关资料，提供没有偏性的抽样人群，从而了解药品不良反应在不同人群的发生情况，计算发生率，寻找易发因素。

第四十九页，共八十二页，编辑于2023年，星期一国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、药品经营企业和医疗机构必须经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和反应。发现可能与用药有关的严重不良反应，必须及时向当地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门和卫生行政部门报告。国家实行逐级、定期报告制度，必要时可以越级报告。药品不良反应报告程序第五十页，共八十二页，编辑于2023年，星期一1.每季度报告一次，《药品不良反应/事件报告表》。2.新的、严重不良反应15日内报告，死亡病例应及时报告。3.群体不良反应应立即报告。第五十一页，共八十二页，编辑于2023年，星期一药品不良反应报告范围新药监测期内的药品应报告该药品发生的所有不良反应（5年）；新药监测期已满的药品，报告该药品引起的新的和严重的不良反应。进口药品根据首次获准进口的时间以5年为界计算，按新药要求执行。第五十二页，共八十二页，编辑于2023年，星期一

药物不良反应因果关系

评定依据及评定方法

第五十三页，共八十二页，编辑于2023年，星期一54时序性:这种不良事件(adverseevent)是否发生在被怀疑的药物应用之后。文献合理性：以前对这种反应是否有结论性的报告。撤药试验(dischallenge)：停止使用被怀疑的药物，不良反应获得改善。再次使用被怀疑的药物后(包括皮试，rechallenge)这种不良反应又发生(激惹现象)。诊断药物不良反应的主要依据2023/6/6第五十四页，共八十二页，编辑于2023年，星期一55是否有药物以外的可疑因素引起这种反应。1.在应用安慰剂后，这种反应是否仍然发生。2.是否从血液或其他体液内检测到了可引起毒性的药物浓度。3.是否同时应用其他药物、是否由于药物的不良相互作用等。诊断药物不良反应的主要依据2023/6/6第五十五页，共八十二页，编辑于2023年，星期一微观评价：指具体的某一不良事件与药物之间的因果关系的判断，即个案因果关系判断。宏观评价：运用流行病学的研究手段和方法来验证或驳斥某一不良事件与药物之间因果关系的假说。药物不良反应因果关系的评定方法第五十六页，共八十二页，编辑于2023年，星期一57微观评价法的因果关系的确实程度

(degreeofprobability)在确定药物和不良反应之间的因果关系时通常根据下述标准进行分类：2023/6/6第五十七页，共八十二页，编辑于2023年，星期一58符合“肯定(definite)”的标准用药符合合理的时间顺序；符合被怀疑药物的反应特点；停止用药即可改善，再次用药又发生；从体液或组织内测得的药物浓度获得证实；2023/6/6第五十八页，共八十二页，编辑于2023年，星期一59符合“很可能(probable)”的标准在药物应用之后有一个合理的时间顺序；符合药物已知的反应特点；经停药证实，但未经再给药证实；病人的疾病不能解释。2023/6/6第五十九页，共八十二页，编辑于2023年，星期一60符合“可能(possible)”的标准有合理的时间顺序；与已知药品不良反应符合；患者疾病或其他的治疗也可造成这样的结果。2023/6/6第六十页，共八十二页，编辑于2023年，星期一61符合“条件(conditional)”的标准时间顺序合理；与药物已知的不良反应不符；不能以疾病来解释。2023/6/6第六十一页，共八十二页，编辑于2023年，星期一62符合“可疑(doubtful)”的标准反应很可能是由被怀疑药物以外的其他因素引起。2023/6/6第六十二页，共八十二页，编辑于2023年，星期一第六十三页，共八十二页，编辑于2023年，星期一药物不良反应与药源性疾病第六十四页，共八十二页，编辑于2023年，星期一由药物作为致病因子，引起人体功能或组织结构损害，并具有相应临床过程的疾病；一般不包括药物过量导致的急性中毒。药源性疾病是药物不良反应在一定条件下产生的严重后果。药源性疾病(drug-induceddisease)定义2023/6/665第六十五页，共八十二页，编辑于2023年，星期一药源性疾病分类病因学分类甲型：由药物本身或/和其代谢物引起，是药物固有作用增强和延伸，具剂量依赖性、可预测、发生率较高，死亡率较低；乙型：与药物固有作用和剂量无关，与特异体质有关，难以预测，发生率低，死亡率高；丙型：致癌、致畸、致突变。第六十六页，共八十二页，编辑于2023年，星期一病理分类功能性改变：抗胆碱和神经节阻断药引起动力性肠梗阻，利血平引起心动过缓器质性改变：炎症型：药物性皮炎。增生型：苯妥英钠引起的齿龈增生。血管型：药物引起变态反应时出现的血管神经性水肿。血管栓塞型：造影剂引起的血管栓塞。赘生型：药物致癌变。第六十七页，共八十二页，编辑于2023年，星期一按量效关系分类量效关系密切型(A型)量效关系不密切型(B型)长期用药致病型药后效应型药物相互作用型第六十八页，共八十二页，编辑于2023年，星期一药物方面药物固有毒性未被认识，在应用中逐渐发现。生产、调配过程中要求不严，混进不该有的毒性物质。药物变质、污染、混淆、过期失效、仓贮条件不符合规定或久储后的分解产物等导致疾患。药源性疾病的原因第六十九页，共八十二页，编辑于2023年，星期一药物不合理应用不了解病人用药史；联合用药，忽视药物间的相互作用；药物与疾病间相互作用；违背药物药动学及药效学规律用药；病人未遵照医嘱；用药时间过长；对老、弱、幼未给予适当剂量。第七十页，共八十二页，编辑于2023年，星期一机体方面种族、性别、年龄、体重等及个体差异或同一个体在不同情况、不同时间用药妊娠、过敏和病理状态、机体遗传异常等第七十一页，共八十二页，编辑于2023年，星期一药物不良反应和药源性疾病的治疗原则首先是停止应用所有药物，此后根据病情采取治疗方案。药源性疾病多有自限性的特征，停药后无需特殊处理，药物消除后，可以缓解。症状严重时须进行对症治疗，可选用特异性拮抗剂。若是药物变态反应，应将致病药物告知病人防止日后再度发生。第七十二页，共八十二页，编辑于2023年，星期一更新药学及药理学知识严格药品质量的监督和管理加强临床药学和临床药理学工作建立药品不良反应监测制度加强药物流行病学研究坚持合理用药如何减少药源性疾病的发生第七十三页，共八十二页，编辑于2023年，星期一第5节药物警戒第七十四页，共八十二页，编辑于2023年，星期一药物警戒的提出1974年由