药物性肝损伤指南解读修改后详解

药物性肝损伤指南解读修改后详解演示文稿当前第1页\共有31页\编于星期四\12点（优选）药物性肝损伤指南解读修改后当前第2页\共有31页\编于星期四\12点概念药物性肝损伤（DILI）

是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。3当前第3页\共有31页\编于星期四\12点流行病学4发达国家介于1/100000——20/100000法国2012年DILI年发病率约为13.9/100000冰岛2013年DILI年发病率约为19.1/100000我国急性DILI约占急性肝损伤住院比例的20%当前第4页\共有31页\编于星期四\12点引起DILI的药物5药物比例（%）传统中药23抗感染药17.6抗肿瘤药15激素类药

14心血管药10NSAIDs8.7免疫抑制剂4.7镇静和神经精神药物2.6

中草(成)药所致DILl以中成药常见，单一用药以雷公藤及土三七多见；抗肿瘤药物所致DILl多以化疗联合用药多见。两类文献中，中草(成)药和保健品引起的DILl均在20％左右，单独报道的药物多为何首乌、菊三七、黄药子。当前第5页\共有31页\编于星期四\12点

NSAIDs肝毒性对乙酰氨基酚-通常1g以下不发生肝损；

＞5g肝损发生率很小；

＞10g引起肝功能衰竭；当前第6页\共有31页\编于星期四\12点引起肝损的常见中药菊三七、苍耳子、何首乌、雷公藤、苦楝、艾叶、天花粉、斑蝥、合欢皮、铅丹、葛根素、黄药子、地榆、毛冬青、桑寄生、麻黄、黄芪、柴胡、独活等壮骨关节丸、大小柴胡汤、复方青黛丸、牛黄解毒片、克银丸、白癜风胶囊、昆明山海棠片、肠清茶等菊科的千里光属、泽兰属、菊三七属和蜂斗菜属；紫草科的所有属；豆科的猪屎豆属和野百合属；兰科的羊耳蒜属；当前第7页\共有31页\编于星期四\12点危险因素8药物代谢酶、药物转运蛋白、人类白细胞抗原系统等的基因多形态年龄、性别、妊娠、基础疾病饮酒增加度洛西汀、APAP、甲氨蝶呤、异烟肼等引起的DILI风险。吸烟对DILI易感性影响尚不清楚当前第8页\共有31页\编于星期四\12点DILI的耐受性、适应性及易感性的定义耐受性：是指个体在药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据；适应性：是指个体在药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学指标恢复正常；易感性：是指个体在药物治疗过程中甚至停药后出现DILI，且不能呈现适应性缓解。准确区分上述概念对DILI的治疗决策有重要意义。当前第9页\共有31页\编于星期四\12点发病机制固有型肝毒性特点：短期内（数日）引起急性肝损害剂量相关个体敏感性无关复制成动物模型10当前第10页\共有31页\编于星期四\12点发病机制11特异质型肝毒性特点：剂量无关个体敏感性有关很难复制模型引起肝病潜伏期变化大（数月）仅在少数患者产生肝损伤当前第11页\共有31页\编于星期四\12点发病机制指南提出，将DILI的发生发展完全归因于活性代谢产物增多而导致毒性增加的传统观念并不准确，目前观点认为，肝组织修复状态可能是肝损伤进展或消退的内在决定性因素。指南新引进「恢复性组织修复（RTR）」的概念，RTR以肝细胞再生和肝组织修复为特征。当前第12页\共有31页\编于星期四\12点DILI的病理根据靶细胞分为肝细胞损伤、胆管上皮细胞损伤和肝血管内皮细胞损伤；根据临床分型分为肝细胞损伤型、混合型、胆汁淤积型和肝血管损伤型；根据病程分为急性和慢性，急性DILI包括小叶性肝炎（轻、中、重度）、混合性肝炎、淤胆性肝炎、单纯性淤胆和肝窦阻塞综合征（SOS）、肝小静脉闭塞症（VOD）;慢性根据其发展过程分为慢性肝炎-肝纤维化-肝硬化、胆管消失综合征/慢性淤胆型肝炎-胆汁性肝纤维化-胆汁性肝硬化、SOS/VOD-淤血性肝纤维化-淤血性肝硬化以及特发性门静脉高压症（IPH）。不同分类之间均有其对应关系。总结而言，DILI的特点为损伤靶点多，病理类型多，囊括了肝脏病理的所有范畴，无特异性。当前第13页\共有31页\编于星期四\12点DILI的病理分类当前第14页\共有31页\编于星期四\12点DILI的病理分类当前第15页\共有31页\编于星期四\12点

DILI的临床分型和表现16病程：急性DILI和慢性DILI发病机制：固有型和特异质型受损靶细胞类型分类肝损类型ALT或ALPALT/ALP肝细胞型仅有ALT>正常上限2倍或R≥5胆汁瘀积型仅有ALP>正常上限2倍或R≤2混合型ALT、ALP均>正常上限2倍和R2~5肝血管损伤型肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病（SOS/VOD）、紫癜性肝病（PH）、巴德-基亚里综合征（BCS）、可引起特发性门静脉高压症（IPH）的肝汇管区硬化和门静脉栓塞、肝脏结节性再生性增生（NRH）等R=（ALT实测值/ALTULN）/（ALP实测值/ALPULN）当前第16页\共有31页\编于星期四\12点临床表现急性DILI

临床表现通常无特异性潜伏期差异很大，可短至1至数日、长达数月多数患者可无明显症状血清ALT、AST及ALP、GGT不同程度的升高部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等少数患者发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现病情严重者可出现ALF或SALF17当前第17页\共有31页\编于星期四\12点慢性DILI在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、AIH样DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征（VBDS）等。少数患者还可出现SOS/VOD及肝脏肿瘤等。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黄疸、肝脏肿大等表现。18临床表现当前第18页\共有31页\编于星期四\12点实验室、影像和病理检查实验室检查

ALT、ALP、GGT、Tbil、INR影像超声、CT、MRI、ERCP病理检查新的生物标志物细胞凋亡相关的BM、细胞坏死相关的BM、线粒体特异性BM、与免疫应答相关的BM、反映胆汁淤积的BM、与药物代谢相关的BM等19当前第19页\共有31页\编于星期四\12点诊断和鉴别诊断20诊断难点：发病时间差异太大临床表现与用药关系隐蔽所谓病因未定肝炎，非甲~非戊肝炎忽视药物性肝炎存在无很好确诊方法和诊断标准诊断成立必须同时具备以下三点：

1.用药史；

2.肝损伤；

3.药物与肝损伤之间的因果关系。当前第20页\共有31页\编于星期四\12点诊断要点需注意排除其他病因所致肝损伤当有基础肝病存在时，叠加的DILI易被误认为原有肝病的发作或加重，需注意鉴别；当有多种病因存在时，更难诊断DIL21当前第21页\共有31页\编于星期四\12点当前第22页\共有31页\编于星期四\12点严重分级DILI严重程度分级：国际上将急性DILI严重程度分为0-5级，结合我国肝衰竭指南，分级如下：当前第23页\共有31页\编于星期四\12点DILI的规范诊断格式规范诊断格式：命名、临床类型、病程、RUCAM评分结果、严重程度分级。如：药物性肝损伤，肝细胞损伤型，急性，RUCAM9分（极可能），严重程度3级。药物性肝损伤，胆汁淤积型，慢性，RUCAM7分（很可能），严重程度2级当前第24页\共有31页\编于星期四\12点鉴别诊断应与各型病毒性肝炎、NAFLD、酒精性肝病、AIH、PBC、肝豆状核变性、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、血色病等各种疾病鉴别少数DILI患者因临床表现与经典的AIH相似，可出现相关自身抗体阳性。（1）、在AIH基础上出现DILI；（2）、药物诱导的AIH；（3）、自身免疫性肝炎样的DILI鉴别需行肝穿：AIH：组织学表现浆细胞浸润、干细胞呈玫瑰花环样改变，以及淋巴细胞穿入现象AL-DILI：汇管区中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润及肝细胞胆汁淤积当前第25页\共有31页\编于星期四\12点治疗基本治疗原则：

1.及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；

2.应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；

3.根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；

4.ALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。26当前第26页\共有31页\编于星期四\12点停药最为重要的治疗措施(1A)

约95%患者可自行改善甚至痊愈少数发展为慢性极少数进展为ALF/SALF27当前第27页\共有31页\编于星期四\12点停药原则出现下列情况之一应考虑停用药物(1B)（1）血清ALT或AST＞8ULN；（2）ALT或AST＞5ULN，持续2周；（3）ALT或AST＞3ULN，且TBil＞2ULN或INR＞1.5；（4）ALT或AST＞3ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多（＞5％）28当前第28页\共有31页\编于星期四\12点药物治疗29治疗药物作用机制N-乙酰半胱氨酸解毒保肝、清除自由基成人药物性ALF/SALF早期建议尽早使用50-100mg/(kg.d)双环醇诱导细胞色素P450酶活性甘草酸制剂控制肝脏炎症异甘草酸镁抗炎、保护肝细胞膜ALT明显升高的急性肝细胞型或混合性熊去氧胆酸*促进胆汁酸转运，促进胆石溶解和排出水飞蓟素解毒，保护和稳定肝细胞膜腺甘蛋氨酸解毒，促进胆汁分泌糖皮质激素抗过敏、免疫抑制十分谨慎，严格掌握适应症，权衡利弊低分子肝素抗凝对SOS/VOD有一定效果不推荐2中保肝抗炎药物联运用，也不推荐预防性用药来减少DILI的发现（2B）当前第29页\共有31页\编于星期四\12点DILI的预后急性DILI预后良好；慢