医学专题-来适可药代动力学研究

——药代动力学特性(tèxìng)第一页，共十九页。编辑ppt第一个人工合成的他汀类药物独特的结构(jiégòu)使其具有卓越的药代动力学特性来适可第二页，共十九页。编辑pptHMG-COA还原酶抑制剂BlumCB,etal,1994;73:3D洛伐他汀OOOOHOHHHCH3H3CH3CH3C普伐他汀HOCH3CH3OHOHCOONaOO辛伐他汀OOOOH3CH3CCH3CH3H3CHOHHHHMG-COAHOCOOHOS-CoA氟伐他汀HOFCOONaOHNCH(CH2)2第三页，共十九页。编辑ppt来适可—作用(zuòyòng)机制胆固醇3-甲醛(jiǎquán)-3.5一二羟基戊酸来适可HMG-CoALDL受体活性LDLVLDL组织(zǔzhī)DeslypereJP.,etal.,1995VLDLLDL第四页，共十九页。编辑ppt来适可药代动力学特点(tèdiǎn)DeslypereJP.,etal.,1995吸收(xīshōu)

：口服吸收迅速且完全分布：集中在靶器官—肝脏代谢：特殊的代谢途径—CYP4502C9同功酶排泄：大部分经胆汁排泄，少部分经肾脏排泄。第五页，共十九页。编辑ppt来适可吸收(xīshōu)快速血药浓度（ng/ml）氟伐他汀放射(fàngshè)标记物口服(kǒufú)[3H]氟伐他汀10mg，0.8小时后达最大血药浓度51ng/ml时间(小时)605040302010002468101224Tseetal,1992a第六页，共十九页。编辑ppt来适可直接(zhíjiē)作用于靶器官—肝脏浓度(nóngdù)（mg/kg)大剂量(jìliàng)口服(大鼠，10mg/kg)静脉给药(大鼠，0.24mg/kg)1614121086420血液肝脏肺肾脏心脏脾脑肌肉皮肤Tseetal.,1990第七页，共十九页。编辑ppt蛋白(dànbái)结合率%血浆(xuèjiāng)浓度（ng/ml)101001,00010,000100,000来适可与血浆(xuèjiāng)蛋白紧密结合100999897960Tseetal,1993大鼠人小鼠第八页，共十九页。编辑ppt来适可很少通过(tōngguò)血脑屏障累积清除(qīngchú)容积氟伐他汀洛伐他汀(微血管内皮细胞，37ºC)ml0102030405060分钟Guillotetal.,1993第九页，共十九页。编辑ppt来适可的排泄(páixiè)途径放射(fàngshè)活性的排泄%100806040200粪便(fènbiàn)尿健康志愿者[3H]氟伐他汀，40mg24487286120小时Blum1994第十页，共十九页。编辑ppt肝药酶（CYP450）的特性(tèxìng)肝药酶可被诱导药物降解加快(jiākuài)肝药酶可被抑制药物降解减慢，不良反应出现遗传因素第十一页，共十九页。编辑ppt50%以上药物(yàowù)的代谢通过CYP450其中(qízhōng)50%通过-CYP450

3A425%通过-CYP450

2D618%通过-CYP4502C9Rertz&Granneman.1997第十二页，共十九页。编辑ppt他汀药物(yàowù)所依赖的P450同功酶他汀药物(yàowù)氟伐他汀辛伐他汀普伐他汀西立伐他汀3阿托伐他汀4P450同功酶类型(lèixíng)3A4±1+1±1++2C9+2±2±2？？2D6±+±？？1A2-？？？？1Vyaskp.1990.2TransonC1996.3BobergMetal.19974WductMonograph第十三页，共十九页。编辑ppt其他(qítā)药物所依赖的P450同功酶CYP2C9双氯芬酸地西泮CYP2D6阿米替林可达因丙咪嗪CYP3A4环孢素A红霉素非洛地平硝苯地平伊曲康唑R-华法令(fǎlìng)胺碘酮奎尼丁EvansW.E.,(eds.),1992第十四页，共十九页。编辑ppt他汀类药物与其他(qítā)药物间的相互作用法华令地高辛烟酸(yānsuān)红霉素心得安环孢素来适可------辛伐他汀++--++普伐他汀-----+洛伐他汀+-++-+BasedonJokubaitis1994第十五页，共十九页。编辑ppt联合用药(yònɡyào)可引起横纹肌肌病洛伐他汀：烟酸(yānsuān)、红霉素、吉非罗齐、环孢菌素辛伐他汀：环孢素A（兔实验）、吉非罗齐普伐他汀：吉非罗齐龙启才.1998来适可自上市以来，尚未见与药物有关的肌病、横纹肌溶解(róngjiě)的报道。第十六页，共十九页。编辑ppt他汀类药代特性(tèxìng)比较

吸收肾排泄肝排泄(口服吸收%)半衰期(小时)洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀>90%31%34%90%70%60%71%<85%20%6%13%1.2215.61530%资料备索蛋白结合率（%）>99959843-48亲水性xx通过血脑屏障xx活性代谢产物无有有有依赖CYP4503A4代谢—+++来适可第十七页，共十九页。编辑ppt药代动力学特点(tèdiǎn)小结第一个人工合成的他汀类药物，结构(jiégòu)独特口服吸收迅速且完全，血浆蛋白结合率高高选择性地作用于肝脏，直接抑制胆固醇的合成独特的药物代谢途径使药物间相互作用少无活性循环代谢产物，全身性副作用少第十八页，共十九页。编辑ppt内容(nèiróng)总结——药代动力学特性。——药代动力学特性。BlumCB,etal,1994。HMG-CoA。Deslypere