第十章芳胺类药物的质量分析演示文稿

第十章芳胺类药物的质量分析演示文稿当前第1页\共有42页\编于星期六\17点优选第十章芳胺类药物的质量分析当前第2页\共有42页\编于星期六\17点芳香胺类药物

芳胺类

芳酰胺类（1）（2）芳胺类药物主要指具有芳胺或芳酰胺结构的药物，这类药物中典型药物有对乙酰氨基酚、盐酸普鲁卡因。当前第3页\共有42页\编于星期六\17点第一节盐酸普鲁卡因的质量分析

盐酸普鲁卡因是一种局部麻醉药，它的化学结构为4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙醇盐酸盐，可由对硝基甲苯为原料，经氧化、酯化得到硝基卡因，再经过还原、成盐后制得。《中国药典》2010年版除了收载盐酸普鲁卡因原料，还收载了盐酸普鲁卡因注射液、注射用盐酸普鲁卡因等剂型。当前第4页\共有42页\编于星期六\17点一、盐酸普鲁卡因的质量标准

盐酸普鲁卡因原料质量标准查阅（《中国药典》2010年版第二部793页。通过课前预习，思考完成下列问题？

1.你能在中国药典上找到注射用盐酸普鲁卡因的质量标准吗？2.你能根据所学说出盐酸普鲁卡因结构上的两个Ｎ原子哪个是叔Ｎ原子？当前第5页\共有42页\编于星期六\17点二、质量标准解读（一）性状与鉴别（二）检查（三）含量测定当前第6页\共有42页\编于星期六\17点1、性状普鲁卡因结构中的脂烃胺侧链有叔胺氮原子，显弱碱性，与盐酸成盐，因而易溶于水。（一）性状与鉴别当前第7页\共有42页\编于星期六\17点2、水解反应二乙氨基乙醇↑能使润湿的红色石蕊试纸变为蓝色HCl盐酸普鲁卡因＋10％NaOH→白色↓（普鲁卡因）

变为油状物

水解产生对氨基苯甲酸（白）对氨基苯甲酸钠当前第8页\共有42页\编于星期六\17点3、红外光谱法该法是专属性很强的鉴别方法，其红外光吸收图谱应依次与对照的图谱一致。当前第9页\共有42页\编于星期六\17点4、氯化物的鉴别反应本品的水溶液显氯化物的鉴别反应。（1）取供试品溶液，加稀硝酸使成酸性后，加硝酸银试液，生成白色凝乳状沉淀；分离，沉淀加氨试液即溶解，再加稀硝酸，沉淀复析出。

当前第10页\共有42页\编于星期六\17点（2）取供试品少量，置试管中，加等量的二氧化锰，混匀，加硫酸湿润后，缓慢加热，Cl-可被二氧化锰氧化成Cl2；Cl2遇碘化钾（KI）淀粉试纸可氧化其中I-成I2，I2在I-存在下可使淀粉试纸变为蓝色。当前第11页\共有42页\编于星期六\17点4、重氮化-偶合反应（芳香第一胺反应）盐酸普鲁卡因结构中具有芳伯氨基，可发生重氮化-偶合反应。当前第12页\共有42页\编于星期六\17点思考与交流1.从结构上分析重氮化-偶合反应鉴别盐酸普鲁卡因的原理。2.根据普鲁卡因的结构特点，还可以设计什么方法鉴别盐酸普鲁卡因？当前第13页\共有42页\编于星期六\17点1、酸度来源:1)生产过程中:需在酸性条件下进行氧化、酯化、成盐等反应，因此可能会引入酸性杂质;2)贮藏过程中:可能会水解生成游离酸（对氨基苯甲酸）。《中国药典》2010年版规定要进行酸度检查。（二）检查当前第14页\共有42页\编于星期六\17点2、对氨基苯甲酸本品在干燥条件下较稳定，但其水溶液稳定性较差，易发生水解反应生成对氨基苯甲酸。其注射液在制备过程中，由于受灭菌温度、灭菌时间、溶液pH、贮藏时间、光线及金属离子等因素的影响，可发生水解反应，生成对氨基苯甲酸和2-二乙氨基乙醇。对氨基苯甲酸随贮藏时间的延长或高温加热，可进一步脱羧转化为苯胺，苯胺又可被氧化为有色物，使注射液变黄，疗效下降，毒性增加。

当前第15页\共有42页\编于星期六\17点思考与交流请根据《中国药典》2010年版对氨基苯甲酸检查项，计算其限量？2.《中国药典》2005年版规定检查普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸采用薄层色谱法，而2010年版药典却采用高效液相色谱法，请问：新版药典为何将对氨基苯甲酸的检查改用高效液相色谱法？当前第16页\共有42页\编于星期六\17点3、其他检查溶液的澄清度、铁盐、干燥失重、炽灼残渣、重金属检查。注射用盐酸普鲁卡因还应进行细菌内毒素和无菌检查。当前第17页\共有42页\编于星期六\17点亚硝酸钠滴定法盐酸普鲁卡因分子结构中有芳伯氨基，在酸性溶液中可与亚硝酸钠反应，故可用亚硝酸钠滴定法测定含量。（三）含量测定当前第18页\共有42页\编于星期六\17点NaNO2滴定法的原理：在盐酸的酸性溶液中，NaNO2与具有芳伯氨基（芳香第一胺）的盐酸普鲁卡因发生重氮化反应，定量生成重氮盐，以消耗NaNO2滴定液（0.1mol/L）的量来计算药物含量，用永停滴定法指示滴定终点。当前第19页\共有42页\编于星期六\17点计算公式：式中：V：供试品消耗亚硝酸钠滴定液体积（ml）T：滴定度（mg/ml）F：亚硝酸钠钠滴定液浓度校正因子W供：供试品的称样量（g）当前第20页\共有42页\编于星期六\17点永停滴定法指示滴定终点的原理：滴定前，溶液中无亚硝酸，电极上无氧化还原反应，因而电路无电流通过，电流计指针指在零位；滴定到终点时，溶液中有微过量的亚硝酸，电极上可发生氧化还原反应，电路中有电流通过，使电流计指针突然偏转，不再回复而指示终点。当前第21页\共有42页\编于星期六\17点测定的主要条件：加入适量的溴化钾加快反应速度。加入过量盐酸加速反应。反应温度：在室温（10-30℃）下进行。滴定速度：滴定管尖端插入液面下滴定；滴定速度先快后慢。思考与交流1.亚硝酸钠法测定盐酸普鲁卡因的含量的原理是什么？２.影响重氮化反应速度的因素有哪些？当前第22页\共有42页\编于星期六\17点第二节对乙酰氨基酚的质量分析

对乙酰氨基酚是一种解热镇痛药，它的化学结构为N-(4-羟基苯基)乙酰胺，可由对硝基苯酚经还原得对氨基酚，再经醋酸酰化后制得。《中国药典》2010年版除了收载对乙酰氨基酚原料、对乙酰氨基酚片、对乙酰氨基酚注射液等多种剂型。

当前第23页\共有42页\编于星期六\17点一、对乙酰氨基酚的质量标准

对乙酰氨基酚原料质量标准的查阅（《中国药典》2010年版第二部234页）。通过课前预习，思考完成下列问题？

1.你能在中国药典上找到对乙酰氨基酚的质量标准吗？2.分析对乙酰氨基酚结构中的官能团。

当前第24页\共有42页\编于星期六\17点二、质量标准解读（一）鉴别（二）检查（三）含量测定当前第25页\共有42页\编于星期六\17点（一）鉴别1、显色反应对乙酰氨基酚分子结构中具有酚羟基，可直接与三氯化铁发生反应显蓝紫色。当前第26页\共有42页\编于星期六\17点2、水解后重氮化-偶合反应具有潜在芳香第一胺的药物，经适当方法处理后，若能游离出芳香第一胺，也可以发生重氮化-偶合反应。对乙酰氨基酚加热水解后生成芳香胺基，因此可以发生重氮化-偶合反应。当前第27页\共有42页\编于星期六\17点

对乙酰氨基酚Ch.P（2010）[鉴别]

取本品约0.1g，加稀盐酸5ml，置水浴中加热40分钟，放冷；取0.5ml，滴加亚硝酸钠试液5滴，摇匀，用水3ml稀释后，加碱性β-萘酚试液2ml，振摇，即显红色。

当前第28页\共有42页\编于星期六\17点3、红外光谱法该法是专属性很强的鉴别方法，其红外光吸收图谱应依次与对照的图谱一致。当前第29页\共有42页\编于星期六\17点思考与交流1.能与三氯化铁显色的药物一般应含有什么官能团？2.为什么水解后的重氮化-偶合反应能鉴别对乙酰氨基酚？当前第30页\共有42页\编于星期六\17点对乙酰氨基酚在生产合成过程中引入:一般杂质外特殊杂质:反应中间体、副产物以及分解产物等。《中国药典》2010版规定对乙酰氨基酚除检查酸度、氯化物、硫酸盐、水分（干燥失重）、炽灼残渣和重金属等一般杂质外，还需检查乙醇溶液的澄清度与颜色、有关物质、对氨基酚、对氯苯乙酰胺等特殊杂质。（二）检查当前第31页\共有42页\编于星期六\17点1、酸度对乙酰氨基酚在酸性条件下易水解，故应进行酸度检查。2、乙醇溶液的澄清度与颜色

对乙酰氨基酚原料药的生产合成工艺中使用铁粉作为还原剂，有可能带入成品中，致使其乙醇溶液产生浑浊。中间体对氨基酚的有色氧化产物，在乙醇中显橙红色或棕色。当前第32页\共有42页\编于星期六\17点3、有关物质对氨基酚、对氯苯乙酰胺、邻乙酰基对乙酰氨基酚、偶氮苯、氧化偶氮苯、苯醌和醌亚胺等。方法：薄层色谱法。

当前第33页\共有42页\编于星期六\17点思考与交流对乙酰氨基酚检查项下的“有关物质“是什么？2.《中国药典》2010年版采用什么方法检查此“有关物质”？当前第34页\共有42页\编于星期六\17点4、对氨基酚来源：1）生产合成过程：乙酰化反应不完全

2）贮存过程：发生水解。其毒性较大，并使本品产生色泽，应严格控制其限量。方法：高效液相色谱法。注：对氨基酚对照溶液不稳定，应临用前新鲜配制。当前第35页\共有42页\编于星期六\17点5、对氯苯乙酰胺对乙酰氨基酚在生产合成过程中，会引入对氯苯乙酰胺杂质。方法：高效液相色谱法。思考与交流1.请根据《中国药典》2010年版下对氨基酚检查项，计算其限量？2.《中国药典》2010年版采用什么方法检查对氯苯乙酰胺？当前第36页\共有42页\编于星期六\17点紫外分光光度法对乙酰氨基酚紫外吸收光谱特征明显，在257nm波长处有最大吸收，基于这一特征可用于其原料药及其制剂的含量测定。优点：该法较亚硝酸钠滴定法灵敏度高，操作简便。《中国药典》2010年版采用吸收系数法，测定对乙酰氨基酚原料、片剂、注射剂、栓剂及胶囊剂的含量。（三）含量测定当前第37页\共有42页\编于星期六\17点计算公式：式中：A:为供试品吸光度V:供试品溶液稀释前的初始体积（ml）D:稀释倍数W供:供试品的称样量（g）当前第38页\共有42页\编于星期六\17点【实例解析】

对乙酰氨基酚的含量测定

精密称取对乙酰氨基酚0.0420g，置250ml量瓶中，加0.4％氢氧化钠溶液50ml溶解后，加水至刻度，摇匀，精密量取5m1，置100ml量瓶中，加0.4％氢氧化钠溶液10m1，加水至刻度，摇匀，在257nm的波长处测定吸光度为0.594，按C8H9NO2的吸收系数为715计算本品百分含量。解析：A=0.594，=715，V=250，D=100/5=20

W供=0.0420g与中国药典中对乙酰氨基酚的质量标准进行比较，98.9%在98.0%~102.0范围内，故该对乙酰氨基酚供试品含量合格。当前第39页\共有42页\编于星期六\17点思考与交流1.你能根据所学说出采用紫外分光光度法测定对乙酰氨基酚含量的优点吗？2.试比较对乙酰氨基酚及其制剂质量标准的不同。3.试比较新版药典与《中国药典》2005年版对乙酰氨基酚质量标准做了怎样的改进？为什么？当前第40页\共有42页\编于星期六\17点测试题1.下列药物中，可以发生重氮化-偶合反应的是（）A.盐酸普鲁卡因B.肾上腺素C.苯佐卡因D.盐酸丁卡因E.盐酸利多卡因一、选择题A型题：每道考题有A、B、C、D、E五个备选答案，请从中选择一个最佳答案。当前第41页\共有42页\编