内科学课件：肺癌

肺癌肺癌福建省立医院魏硕15846079@3Adenocarcinoma概述原发性支气管肺癌，其肿瘤细胞起源于支气管粘膜或腺体，是最常见的肺部原发性恶性肿瘤。居恶性肿瘤死因首位。

流行病学

epidemiology全世界每年有160万左右新病人每年140万人死于此病男性、女性死亡人数均位首位（肿瘤致死）至2025年，我国每年肺癌发病人数100万人以上中国肺癌流行病学回顾26.9%38.4%30.5%2000和2005年肺癌患者数Yangetal,2005患者数

7%12%21%13%8%8%10%

20%14%东欧日本澳洲中国中东/北非中非/南非中美洲/加勒比西欧/北欧北美肺癌的5年生存率ParkinDM,etal.CACancerJClin.1999;49:33-64.病因吸烟空气污染职业致癌因子电离辐射饮食与营养其他遗传和基因吸烟吸烟者比不吸烟者发病高９～１０倍19岁以下开始吸烟，死于肺癌机会更大吸烟与肺鳞癌、小细胞肺癌(SCLC)关系密切吸烟被动吸烟也是肺癌危险因素配偶吸烟的人群肺癌发病率高２倍苯并芘（benzopyrene），为致癌的主要物质职业致癌因子

已被确认的致人类肺癌的职业因素包括石棉、无机砷化合物、二氯甲醚、铬及某些化合物、镍冶炼、氡及氡子气、芥子体、氯乙烯、煤烟、焦油和石油中的多环芳烃、烟草的加热产物等。其中约6%的病人与氡有关，占肺癌病因第二位。3%-4%病人与石棉接触有关。空气污染

空气污染包括室内小环境和室外大环境污染。室内用煤，接触煤烟或其不完全燃烧物为肺癌的危险因素，特别是对女性腺癌。烹调时加热所释放出的油烟雾也是致癌因素，不可忽视。每日吸入的PM2.5含有的苯并芘量可超过20支纸烟。电离辐射电离辐射的来源自然界，医疗照射，X线诊断大剂量电离辐射可引起肺癌，辐射的不同射线产生的效应也不同，如日本广岛释放的是中子和α射线，长崎则仅有α射线，前者患肺癌的危险性高于后者。饮食与营养

动物实验证明维生素A及其衍生物β胡萝卜素能够抑制化学致癌物诱发的肿瘤。美国纽约和芝加哥开展前瞻性人群观察而结果也说明食物中天然维生素A类、β胡萝卜素的摄入量与十几年后癌症的发生呈负相关，其中最突出的是肺癌。其他病毒的感染、真菌毒素（黄霉曲菌）、结核的瘢痕、机体免疫功能的低落、内分泌失调以及家族遗传等因素对肺癌的发生可能也起一定的综合作用。病理和分类（一）按解剖部位分类

中央型肺癌：发生在段支气管至主支气管，以鳞癌和小细胞癌多见。占3/4

周围型肺癌：发生在段支气管以下，腺癌多见。

占1/4

病理和分类（二）按组织病理学分类

非小细胞肺癌（NSCLC）鳞癌腺癌，包括肺泡细胞癌大细胞未分化癌腺鳞癌

小细胞肺癌（SCLC）明显的远处转移倾向，预后较差，但多数病人对放化疗敏感。肺癌的分类学按部位分:中央型周围型按生物学分:小细胞肺癌:(15-20%),非小细胞肺癌:(80-85%)鳞癌腺癌大细胞癌腺鳞癌其它小细胞肺癌（SCLC）多见于男性恶性度最高，对放、化疗均敏感发病率有明显增高趋势，占肺癌25%多数起源于大的支气管，为中心型早期侵犯肺门、纵隔淋巴结及血管，初次确诊60～88％的病人已全身转移典型燕麦细胞约二倍于淋巴细胞,胞浆稀少,核深染，分裂像多见,核仁不易观察到鳞状细胞癌男性多见，与吸烟密切相关血行转移发生较晚，手术切除疗效较好对放、化疗敏感性低于SCLC多表现为中心型，易引起阻塞性肺炎肿块易发生中心坏死和形成空洞组织学特点：癌巢内可见角化现象、有细胞间桥，分化好的癌细胞常有角化珠腺癌多见于女性，¾为周边型最常见于不吸烟者或者既往吸烟者典型表现为小的外周病灶，但极易出现区域淋巴结转移和远处转移。易侵犯胸膜，生长较慢。主要来自支气管腺体需与转移性腺癌鉴别易发生原先肺有损伤的区域，癌组织内有明显纤维化、瘢痕及炭末沉着，故称瘢痕癌

细支气管肺泡癌属肺腺癌的一个亚群，占肺癌的2.8～4%均位于肺的周边分为单个结节型、多发结节型及弥漫型电镜观察肺泡癌主要发生于支气管的Clara细胞、Ⅱ型肺泡细胞及粘液细胞大细胞癌高度恶性多发生于周边在肺癌中占2.2%～8.6%瘤细胞大，形态多样，核大，染色深，核仁显著，胞浆丰富，有粘液形成腺鳞癌具有明确的腺癌、鳞癌的组织结构电镜观察下，腺鳞癌高达49%肺癌主要组织学类型的发生率*因为诊断标准的差异，总和不等于100%。GinsbergRJ,etal.Cancer:PrinciplesandPracticesofOncology.5thed.1997;858-911.30%鳞状细胞癌18%小细胞肺癌40%腺癌15%大细胞癌10100d25～30187d恶性度最高发病率(%)倍增时间不明显有关密切吸烟女性较轻老年男性好发年龄性别20～2533d30～35100d大细胞癌腺癌小细胞癌鳞癌鳞癌小细胞癌腺癌大细胞癌解剖分类中央型中央型周围周围生长方式管腔内管腔外管腔外转移晚早较早手术机会多少较大较大放化疗敏感肺癌的分期肺癌研究协会（IASLC）2009年第七版分期标准。①肺癌TNM分期②肺癌临床分期肺癌的分期肺癌的TNM分期:CTNMT:原发肿瘤(TX,T0)T1,T2,T3,T4N:淋巴结情况N0,N1,N2,N3M:远处转移M0,M1临床分期与TNM分期关系小细胞肺癌的分期局限期广泛期第八版肺癌分期临床表现发生发展表现肺癌形成无症状累及小支气管咳嗽累及粘膜微血管血痰阻塞支气管气促发热侵及胸膜胸壁胸闷胸痛胸膜播散胸水非特异性症状:食欲不振体重下降40302515154035351515咳嗽呼吸困难胸痛咯血肺炎体重减轻全身虚弱缺乏食欲发热贫血发生频率(%)NSCLC诊断时的体征和症状咳嗽声音嘶哑

吞咽困难上腔静脉综合征Horner’sSyndromePancoast’sSyndrome肺癌伴随症状:肺性骨关节病、类癌综合征、男性乳房发育外侵和转移症状胸内转移临床表现贺纳综合征(Horner’ssyndrome)位于肺尖部的肺癌称肺上沟癌(Pancost癌)，可压迫颈部交感神经，引起病侧眼睑下垂，瞳孔缩小，眼球内陷，同侧额部与胸壁无汗或少汗。潘寇综合征(Pancoast’ssyndrome)在贺纳综合征的基础上肿瘤进一步破坏第1，2肋骨和臂丛神经，造成以腋下为主，向上肢内侧放射的烧灼样疼痛，在夜间尤甚。胸外转移临床表现远处转移锁骨上、颈部等淋巴结肿大中枢神经系统骨骼：骨痛、骨折腹部47肺外表现（副癌综合征）肥大性肺性骨关节病病人正常人肺外表现异位促性腺激素：分泌促性激素引起男性乳房发育，常伴有肥大骨关节病。大细胞肺癌多见。分泌促肾上腺皮质激素样物质：小细胞肺癌或支气管类癌常见。可引起Cushing综合征，表现为肌力减弱、浮肿、高血压、尿糖增高等。分泌抗利尿激素：引起稀释性低钠血症，表现为食欲不佳、恶心、呕吐、乏力、嗜睡、定向障碍等水中毒症状，称抗利尿激素分泌不当综合征（syndromeofinappropriateantidiuretichormonesecretion,SIADH）。肺外表现神经肌肉综合征包括小脑皮质变性、脊髓小脑变性、周围神经病变、重症肌无力和肌病等。发生原因不明确。这些症状与肿瘤的部位和有无转移无关。它可以发生于肿瘤出现前数年，也可作为一症状与肿瘤同时发生；在手术切除后尚可发生，或原有的症状无改变。多见于小细胞未分化癌。肺外表现高钙血症肺癌可因转移而致骨骼破坏，或由异生性甲状旁腺样激素引起。高血钙可与呕吐、恶心、嗜睡、烦渴、多尿和精神紊乱等症状同时发生，多见于鳞癌。肺癌手术切除后，血钙可恢复正常，肿瘤复发又可引起血钙增高。肺外表现还可有黑色棘皮症及皮肌炎、掌跖皮肤过度角化症、硬皮症、以及栓塞性心内膜炎、血小板减少性紫癜、毛细血管病性渗血性贫血等肺外表现。GinsbergRJ,etal.Cancer:PrinciplesandPracticesofOncology.5thed.1997;858-911.脑(10-50%)引流淋巴结心包肺胸膜肝脏(~35%)肾上腺(10-35%)皮肤骨骼(30-40%)局部和远处扩散辅助检查胸部X线检查中央型肺癌一侧肺门类圆性阴影，边缘大多毛糙、有时有分叶表现，或为单侧性不规则的肺门部肿块，癌肿与转移性肺门或纵隔淋巴结融合而成的表现；也可以肺不张或阻塞性肺炎并存，形成所谓“倒S”型的典型肺癌的X线征象。肺不张、阻塞性肺炎、局限性肺气肿皆由于癌肿对支气管完全阻塞或部分阻塞引起的间接征象。周围型肺癌早期常呈局限性小斑片状阴影，边缘不清、密度较淡，易误诊为炎症或结核。如动态观察肿块增大呈圆形或类圆形时，密度增高、边缘清楚常呈叶状，有切迹或毛刺，尤其是细毛刺或长短不等的毛刺。如癌肿向肺门淋巴结蔓延，可见其间的引流淋巴管增粗呈条索状，亦可引起肺门淋巴结肿大。如发生癌性空洞，其特点为壁膜较厚，多偏心，内壁不规则，凹凸不平，也可伴有液平面，易侵犯胸膜，引起胸腔积液，也易侵犯肋骨，引起骨质破坏。胸部X线检查图1

右肺上叶肺癌合并肺不张下缘呈“S”形（a）肺癌中有坏死空洞（b）

图2

周围型肺癌有切迹（a）周围有长短不等的毛刺（b）肺门淋巴结肿大（c）周围型肺癌中央型肺癌肺癌致阻塞性肺不张肺泡细胞癌胸部CT胸部CT分辨率高，可发现更小和特殊部位的病灶LDCT筛查有益于早期发现肺癌，能发现85%的I期周围型肺癌，术后10年预期生存率达92%，可降低20%的肺癌死亡率明确病灶与周围气道、血管关系，了解病灶对周围脏器、组织侵犯程度显示纵隔、肺门肿大的淋巴结，有利肺癌的临床分期。精确度50%磁共振（MRI）对肺内病灶分辨率不如CT高了解肺癌与心脏大血管关系有优越性头颅痰脱落细胞学检查中心型肺癌阳性率达80%周边型肺癌阳性率达５0%由气管深处咳出的痰，标本新鲜，送检应达3次以上支气管镜经活检及刮片阳性率达80～90%经支气管镜肺活检(TBLB)、肺泡灌洗1983年Wang等开展了经支气管针吸活检(TransbronchialNeedleAspiralion，TBNA），可通过纤维支气管镜对隆突、纵隔及肺门区淋巴结或肿物进行穿刺活检，有利于肺癌诊断及分期肺成像荧光内窥镜原位癌和不典型增生的支气管粘膜对氦-镉激光(波长442mm)所激发的荧光强度显著低于正常粘膜，这种差别可被多通道光学探头测出分辨出支气管粘膜内的原位癌和癌前期病变，以便进行病变部位活检，使原位癌的检出率较传统支镜提高了50%有利于发现多个原位癌灶及肺癌浸润部位，更好地选择手术切除范围肺成像荧光内窥镜CT导引下经皮穿刺活检敏感性90%，特异性97%。Transthoracicneedleaspiration(TTNA)ofanon-smallcellPancoasttumor开胸手术探查若经痰细胞学检查、支气管镜检查和针刺活检均未能确立细胞学诊断，则考虑开胸手术探查，但必须根据病人年龄、肺功能、手术并发症等仔细权衡利弊后决定。病理学支气管镜直视下采取活检经皮肺活检（PTNB）经支镜肺活检（TBLB）经纵隔镜及电视胸腔镜（VATS）活检锁骨上肿大淋巴结和胸膜活检超声引导下行肺病灶或转移灶针吸、活检等剖胸探察纵隔镜检查肺癌的放射性同位素骨显像肺癌的PET/CT有条件者推荐使用。在诊断肺癌和分期纵膈淋巴结转移时较CT的敏感性、特异性高。左上肺癌，PET-CT同时发现骨转移脑转移肺癌的PET/CT左上肺癌PET-CT同时发现骨转移脑转移左上肺癌PET-CT同时发现骨转移脑转移肿瘤标志物CEA、CA125、NSE、Cyfra21-1等。NSE：神经元特异性烯醇化酶Cyfra21-1：细胞角蛋白19的可溶性片段AdaptedfromDeVitaVT,etal.Cancer:Principles&PracticeofOncology.7thed.2005;753-845.肺癌的诊断可疑肺癌的诊断X光胸片

CT扫描？PET周围型肿瘤中央型肿瘤

未缓解的节段性肺炎

咯血备选方案

痰细胞学检查

支气管镜

经皮细针穿刺开胸手术备选方案

经皮细针穿刺

支气管镜

电视辅助的胸腔镜(楔形切除或针穿)

开胸手术肺癌的诊断学几个需要遵循的原则警惕经治未愈的呼吸道症状注意少见的肺外表现从常规到复杂从无创到有创重视获取病理学诊断细胞学,组织学1、CXR，CT，<包括胸部、肝和肾上腺>

2、对肺周围型病变经皮肺穿刺是合适的，但非强制性，特别是既往胸片检查无病变者。

3、CT提示纵隔淋巴结>1cm（短径）应行纵隔镜检，前纵隔切开活检或穿刺

诊断诊断男性，40岁以上，吸烟者为高危人群；无明显诱因的刺激性咳嗽持续2－3周，治疗无效；原有慢性呼吸道疾病，咳嗽性质改变者；持续或反复在短期内痰中带血而无其他原因可解释者；反复发作的同一部位肺炎，特别是段性肺炎；原因不明的肺脓肿，无中毒症状，无大量脓痰，无异物吸入史，抗炎治疗效果不显著者；诊断原因不明的四肢关节疼痛及杵状指（趾）；X线上的局限性肺气肿或段、叶性肺不张；孤立性圆形病灶和单侧性肺门阴影增大者；原有肺结核、病灶已稳定，而形态或性质发生改变者；无中毒症状的胸腔积液，尤以血性，进行性增加者。

鉴别诊断肺结核周围型肺癌与结核球中央型肺癌与肺门淋巴结结核肺泡细胞癌与粟粒性肺结核恶性胸腔积液与结核性胸膜炎肺炎与癌性阻塞性肺炎肺脓肿与癌性空洞继发感染肺癌治疗思维决策先进行肺癌的生物学分类小细胞肺癌非小细胞肺癌再根据资料作肺癌的分期决定肺癌的治疗方案治疗结束安排随防计划治疗原则非小细胞肺癌：首选手术，辅以化疗和放疗。早期患者以手术治疗为主；

Ⅲa期患者可采用新辅助化疗+手术治疗放疗；

Ⅲb期患者可采取化疗+放疗；远处转移的晚期患者以姑息治疗为主。小细胞肺癌：以化疗为主，辅以手术和（或）放疗。1.手术适应症：临床Ⅰ,Ⅱ期和部分Ⅲa期(T1-2N2M0T3N1-2M0T4N0-1M0可完全切除)NSCLC；Ⅲa期肺癌经新辅助治疗后能切除者；局限型SCLCT1-2N0M0、经化疗后取得缓解者。2.手术术式：以肺叶切除加肺门纵隔淋巴结清扫为首选术式.其他术式包括全肺切除术，肺局部切除术，扩大性肺切除术，气管支气管或/和气管成型肺切除术。各类术式选择必须按照最大限度切除肿瘤,最大限度保留肺组织的原则，根据具体情况具体决定。3.手术禁忌症：严重心、肺、肝、肾功能损害；严重糖尿病；有远处转移者。手术化疗肺癌患者在治疗前要明确组织病理类型化疗同时要给予支持治疗，包括止吐、水化、监测血细胞计数适时给予促红细胞生长素和粒细胞集落刺激因子放射治疗1.根治性放射治疗以达到消灭原发性肺癌病灶及其区域转移淋巴结，是患者恢复健康为目的的放射治疗。放射剂量在60-66Gy之间。2.姑息性放射治疗以抑制肿瘤生长，减轻痛苦，改善生活质量为目的的放射治疗。主要用于上腔静脉压迫综合征和骨转移引起的疼痛。放射剂量在40Gy左右。3.综合性放射治疗分为术前，术中和术后放射治疗。分子靶向治疗使得肺癌患者在治疗前不仅要明确组织病理类型，还要明确分子病理类型。分子靶向治疗分子靶向治疗药物有表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFT-TK)抑制剂吉非替尼(gefitinib)此类药物针对有特点的靶人群，如吉非替尼对女性不吸烟的肺腺癌有特别的效果。靶向药物（厄洛替尼，吉非替尼，阿法替尼，埃克替尼）抗血管内皮生长因子贝伐单抗ALK融合基因及相应靶向治疗药物ALK抑制剂克唑替尼。抗血管新生药物血管内皮抑素抗血管新生药物血管内皮抑素(恩度)的用法用量(剂量15mg，用药时间d1～14，21d为1个周期)。非小细胞肺癌非小细胞肺癌Ⅰ,Ⅱ,N0N1之Ⅲa期:手术为主

N2之Ⅲa期:新辅助化疗+手术

也可以选用手术+术后放化疗Ⅲ期：根治性放疗Ⅲb期:Ⅲb以及肿瘤体积大的Ⅲa期与单纯的放疗相比，新辅助化疗（含顺铂方案２－３周期）加放疗（６０Gｙ）可以提高生存率。Ⅳ期:对症处理晚期NSCLC晚期NSCLC患者以全身治疗为主要手段，内科治疗药物包括化学治疗和分子靶向治疗，治疗目的是提高患者生活质量，延长生存期。铂类的化疗方案新药/铂联合治疗对于适当患者可以达到约为5%的完全缓解率，9-10个月的中位生存时间，1年生存率为40%，患者行为状态评分（PS<=2），主要器官能够耐受的，可给予化疗

铂类的化疗方案推荐采用两药方案。顺铂或卡铂联合以下任意一种药物均有效：紫杉醇，多西他赛，吉西他滨，依托泊苷，长春花碱，长春瑞滨，培美曲塞或白蛋白结合紫杉醇。4-6个周期

铂类的化疗方案非鳞癌患者更能从顺铂/培美曲塞中获益，鳞癌更能从顺铂/吉西他滨中获益。推荐nab-紫杉醇/卡铂方案作为身体状况良好的NSCLC患者的一线治疗方案。分子靶向治疗分子靶向治疗EGFR突变阳性NSCLC分子靶向治疗EGFR-

酪氨酸激酶抑制剂(TKI)药物

应该对所有腺癌患者进行分子检测，以判定肿瘤是否具有EGFR突变和ALK突变。推荐厄洛替尼用于EGFR敏感突变患者的一线治疗。阿法替尼适用于EGFR敏感突变的患者化疗失败以及无法接受化疗的病人

EGFR突变阳性NSCLC这些EGFR突变阳性的病人，相比于化疗更易从吉非替尼中获益，所有都显示出PFS（无进展生存期）的改善，而OS（总生存期）的差异却不明显。TKI耐药后，相比于单纯化疗，继续使用TKI+化疗可以明显提高缓解率埃克替尼在疗效上不劣于吉非替尼，而在不良反应和药物经济学上有一定优势。上市后Ⅳ期研究中，EGFR基因敏感突变一线接受埃克替尼患者的ORR及疾病控制率(DCR)较多线治疗后接受埃克替尼治疗的患者更具优势。EGFR突变阳性NSCLC腺癌、大细胞癌一线用药腺癌、大细胞癌疾病进展后序贯治疗二线治疗在一线治疗期间或之后疾病进展的患者，单药多西他赛、培美曲赛和表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），如易瑞沙和特罗凯）可作为二线药物。腺癌、大细胞癌EGFR突变阳性NSCLC阿法替尼和西妥昔单抗的组合，约30%EGFR突变NSCLC患者得到缓解，疾病控制率约为90%。对于获得性耐药的患者来说是一个很好的选择。PFS为4.7个月，有明确反应的病人可达到8个月。ALK融合基因阳性的晚期NSCLCALK/MET抑制剂克唑替尼对于ALK阳性肺癌病人有作用。推荐一线使用克唑替尼。克唑替尼相比于标准化疗带来PFS（无进展生存期）和ORR（客观缓解率）的明显改善。ALK融合基因阳性的晚期NSCLC抗血管内皮生长因子贝伐单抗联合化疗或化疗单用适用于PS0-1的晚期或复发NSCLC患者。应当给予贝伐单抗直至疾病进展。

维持治疗继续维持指的是至少使用一种一线治疗中的药物超过4-6个周期，没有疾病进展。维持治疗适合于肿瘤缓解或者疾病稳定的患者，而不是所有患者的标准治疗。维持治疗首先，在继续维持治疗中，起始是铂类为基础的双药治疗，然后可以用两药中非铂类药物继续维持直到疾病进展。第二，在换药维持化疗中，开始给予铂类为基础的双药治疗，然后使用一种不同的方案直到疾病进展。维持治疗继续