第十二章抗癫痫药抗惊厥药课件

第十二章抗癫痫药抗惊厥药优选第十二章抗癫痫药抗惊厥药癫痫的定义：大脑局部神经元异常高频放电，并向周围正常组织扩散而出现大脑功能短暂失调的反复发作的慢性脑部疾病。表现：反复发作，突然发作，短暂的运动、感觉或精神异常，伴有异常脑电图。发病率：全球人口0.5~1%。癫痫大发作小发作精神运动性发作脑电图癫痫发作的病因反复发作癫痫的分型局限性发作全身性发作

单纯性（意识尚存）

复合性（意识受损）大发作（强直－阵挛）小发作（失神性发作）肌阵挛性发作癫痫持续状态精神运动性发作

癫痫治疗的现状

药物治疗为主减少或阻止发作，不能预防和治愈长期甚至终身治疗

常见的抗癫痫药的作用方式

改变细胞膜对离子的通透性（如Na+，Ca2+

）。增强GABA能神经的中枢抑制作用。抑制兴奋性神经递质（如谷氨酸）的中枢兴奋作用。病灶神经元异常放电或其扩散（传导）常用抗癫痫药物

苯妥英钠卡马西平苯巴比妥、扑米酮乙琥胺丙戊酸钠苯二氮卓类上述传统药物—一线药物1990年至今发展的新药—备选药物苯妥英钠（phenytoinsodium，大仑丁）1938年开始使用的非镇静催眠性抗癫痫药苯妥因（二苯乙内酰脲）体内过程吸收：口服吸收不规则，达稳态浓度需6~10天；不宜作肌内注射（强碱性）；癫痫持续状态时可作静脉注射分布：广泛，血浆蛋白结合率85～90％消除：经肝药酶的羟化代谢失活，与葡萄糖醛酸结合后经肾排泄

<10µg/ml一级动力学消除，t1/2=6~24h>10µg/ml零级动力学消除，t1/2=20~60h血药浓度个体差异大，用药个体化，血药浓度监测可致叶酸的吸收和代谢障碍，致巨幼红细胞性贫血，用甲酰四氢叶酸治疗.治疗外周神经痛:如三叉神经、舌咽神过敏反应少，且与卡马西平少有交叉。对精神运动性发作，疗效近似卡马西平。抑制突触传递的强直后增强（posttetanicpotentiation,PTP）。发作的首选药;对精神运动性发还可见血液系统毒性反应：白细胞、血小板减少等.病灶神经元异常放电或其扩散（传导）表现：反复发作，突然发作，短暂的运动、感觉或精神异常，伴有异常脑电图。丙戊酸钠（德巴金、敌百痉）（1964年）肝损害，40％用药最初几个月出现无症状的肝损害，12岁以下多药合用易致肝坏死。较高浓度可阻断Na+和L、N型Ca2+通道.不宜作肌内注射（强碱性）；卡马西平不良反应价格贵，与苯巴比妥比无特殊的优点乙琥胺（ethosuximide）药理作用及临床应用1.抗癫痫:治疗癫痫大发作和单纯局限性发作的首选药;对精神运动性发作也有效;不用于小发作的治疗2.治疗外周神经痛:如三叉神经、舌咽神经和坐骨神经等疼痛3.抗心律失常快速型室性心律失常抗癫痫作用机制阻止病灶异常放电的扩散，但不能阻止病灶本身的放电。抑制突触传递的强直后增强（posttetanicpotentiation,PTP）。治疗浓度阻断电压依赖性的Na+通道，抑制动作电位产生。治疗浓度阻断电压依赖性的Ca2+通道治疗浓度选择性阻断L型和N型Ca2+通道，对T型Ca2+通道无效。抑制钙调素激酶活性。强直后增强（PTP）返回↓

Ca2+—钙调蛋白↓蛋白磷酸化递质释放去极化反应突触前突触后苯妥英钠抑制钙调素激酶系统↓减少Glu等释放减弱突触后反应Ca2+依赖性激酶苯妥英钠不良反应给药途径有关的反应口服引起胃肠道刺激反应静注过快可致心律失常，血压下降.与剂量有关的毒性反应(神经系统反应)口服过量可致急性中毒，血药浓度达20µg/ml，可影响小脑－前庭功能;血药浓度>40µg/ml可致精神错乱；达50µg/ml可昏迷.慢性毒性反应长期用药20％可致牙龈增生,30％外周神经炎.偶见可致精神异常，男性乳房增大，多毛，淋巴结肿大.肝药酶诱导剂，可加速VitD的代谢，引起佝偻病、骨软化症，可用VitD治疗.可致叶酸的吸收和代谢障碍，致巨幼红细胞性贫血，用甲酰四氢叶酸治疗.过敏反应

皮肤瘙痒、皮疹，粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血，偶见肝损害，定期查血象和肝功能.致畸反应

胎儿妥因综合征：小头症、智能障碍、斜视、眼距过宽、腭裂增强GABA能神经的中枢抑制作用。上述传统药物—一线药物抑制兴奋性神经递质（如谷氨酸）的中枢兴奋作用。口服吸收慢而不规则，2～4h达峰。静注过快可致心律失常，血压下降.疗效不及氯硝西泮和丙戊酸钠，治疗浓度阻断电压依赖性的Ca2+通道治疗浓度选择性阻断L型和N型Ca2+通道，对T型Ca2+通道无效。作也有效;不用于小发作的治疗乙琥胺（ethosuximide）对三叉神经痛、舌咽神经痛的疗效优于苯妥英钠，为首选药。第十二章抗癫痫药抗惊厥药抑制L型Ca2＋通道。奥卡西平（2000年）：作用弱于卡马西平；对精神运动性发作，疗效近似卡马西平。对三叉神经痛、舌咽神经痛的疗效优于苯妥英钠，为首选药。奥卡西平（2000年）：作用弱于卡马西平；抗癫痫药：对精神运动性发作疗效较好；增强GABA能神经的中枢抑制作用。Ca2+—钙调蛋白药物相互作用苯妥英钠为肝药酶诱导剂，其代谢酶为肝药酶.能加速多种药物的代谢而降低药效，如皮质激素、避孕药、口服抗凝药等;氯霉素等肝药酶抑制剂,可提高苯妥英钠血药浓度;

与具有肝药酶诱导作用的抗癫痫药－卡马西平合用，彼此血药浓度均下降.竞争结合血浆蛋白.保泰松、磺胺类、水杨酸类、BZ类药物可提高苯妥英钠血药浓度。苯巴比妥（鲁米那）药理作用与临床应用癫痫大发作和癫痫持续状态疗效好.对单纯局限性发作及精神运动性发作有效.对小发作和婴儿痉挛效差.有CNS抑制作用，故均不作为首选药.优点起效快、疗效好、毒性小和价廉.缺点中枢抑制、易产生耐受性、强肝药酶诱导剂.苯巴比妥作用机制

能抑制病灶放电和异常放电扩散增强GABA的功能，增加Cl－电导.阻断突触前膜Ca2+的摄取，减少递质释放.较高浓度可阻断Na+和L、N型Ca2+

通道.扑米酮（扑痫酮）

特点：在体内代谢产物为苯巴比妥和苯乙丙二酰胺，原药和代谢产物有抗癫痫作用临床用途似苯巴比妥，主要用于癫痫大发作，也用于局限性发作，精神运动性发作的辅助药常见ADR，镇静、嗜睡、眩晕、复视等；还可见血液系统毒性反应：白细胞、血小板减少等.

价格贵，与苯巴比妥比无特殊的优点

卡马西平

carbamazepine（酰胺咪嗪）

(1974年)体内过程

口服吸收慢而不规则，2～4h达峰。经肝药酶代谢产生活性代谢产物－环氧卡马西平效果与母药相似。

肝药酶诱导剂，单次给药t1/2=36h，久用t1/2缩短。药理作用与临床应用抗癫痫药：对精神运动性发作疗效较好；单纯局限性发作、大发作有效；对小发作效果差。对三叉神经痛、舌咽神经痛的疗效优于苯妥英钠，为首选药。抗躁狂作用，可用于锂盐无效的躁狂症。治疗尿崩症，机制不明。作用机制阻滞Na+通道以及Ca2+通道，抑制病灶及周围神经元放电。增强GABA在突触后的抑制效应。丙戊酸钠（德巴金、敌百痉）（1964年）癫痫治疗的现状（酰胺咪嗪）(1974年)抗癫痫药：对精神运动性发作疗效较好；增强GABA在突触后的抑制效应。作也有效;不用于小发作的治疗丙戊酸钠（德巴金、敌百痉）（1964年）血药浓度个体差异大，用药个体化，血药浓度监测丙戊酸钠（德巴金、敌百痉）（1964年）缺点中枢抑制、易产生耐受性、强肝药酶诱导剂.奥卡西平（2000年）：作用弱于卡马西平；消除：经肝药酶的羟化代谢失活，与葡萄糖醛酸结合后经肾排泄丙戊酸钠（德巴金、敌百痉）抗癫痫药：对精神运动性发作疗效较好；抑制兴奋性神经递质（如谷氨酸）的中枢兴奋作用。作也有效;不用于小发作的治疗偶见可致精神异常，男性乳房增大，多毛，淋巴结肿大.苯妥英钠（phenytoinsodium，大仑丁）乙琥胺（ethosuximide）偶见粒细胞缺乏症，再障。缺点中枢抑制、易产生耐受性、强肝药酶诱导剂.

卡马西平不良反应用药早期的不良反应眩晕、恶心、呕吐、视力模糊较常见，共济失调、手指震颤，水钠潴留等少见而严重的不良反应骨髓抑制，肝损害，剥脱性皮炎奥卡西平（2000年）：作用弱于卡马西平；过敏反应少，且与卡马西平少有交叉。乙琥胺（ethosuximide）

特点：只对失神小发作有效，首选药。疗效不及氯硝西泮和丙戊酸钠，但副作用和耐受性较少见。偶见粒细胞缺乏症，再障。机制：抑制丘脑T型Ca2+通道。高于治疗浓度，抑制Na+，K+-ATP酶和GABA转氨酶。丙戊酸钠（德巴金、敌百痉）（1964年）

丙戊酸钠（德巴金、敌百痉）药理作用与临床应用广谱抗癫痫药。对大发作疗效不如苯妥英钠和苯巴比妥，但对二药无效者可有效。对精神运动性发作，疗效近似卡马西平。对失神小发作疗效优于乙琥胺，但有肝毒性，不作首选药。是大发作合并小发作的首选药。

抗癫痫作用机制增强脑内GABA作用：抑制GABA转氨酶和琥珀酸半醛脱氨酶。提高谷氨酸脱羧酶活性。抑制GABA转运体。提高突触后膜对GABA的反应性。抑制电压敏感性Na+通道抑制L型Ca2＋通道。突触后抑制GABA转氨酶代谢谷氨酸脱羧酶再摄取转运体丙戊酸钠（+）（—）（—）增强GABA的功能，增加Cl－电导.可致叶酸的吸收和代谢障碍，致巨幼红细胞性贫血，用甲酰四氢叶酸治疗.过敏反应少，且与卡马西平少有交叉。阻止病灶异常放电的扩散，但不能阻止病灶本身的放电。丙戊酸钠（德巴金、敌百痉）（1964年）癫痫持续状态时可作静脉注射卡马西平不良反应作也有效;不用于小发作的治疗只对失神小发作有效，首选药。治疗浓度阻断电压依赖性的Ca2+通道治疗浓度选择性阻断L型和N型Ca2+通道，对T型Ca2+通道无效。苯妥英钠（phenytoinsodium，大仑丁）表现：反复发作，突然发作，短暂的运动、感觉或精神异常，伴有异常脑电图。作也有效;不用于小发作的治疗过敏反应少，且与卡马西平少有交叉。临床用途似苯巴比妥，主要用于癫痫大发作，也用于局限性发作，精神运动性发作的辅助药癫痫治疗的现状只对失神小发作有效，首选药。苯妥英钠（phenytoinsodium，大仑丁）提高突触后膜对GABA的反应性。只对失神小发作有效，首选药。只对失神小发作有效，首选药。胎儿妥因综合征：小头症、智能障碍、斜视、眼距过宽、腭裂表现：反复发作，突然发作，短暂的运动、感觉或精神异常，伴有异常脑电图。对精神运动性发作，疗效近似卡马西平。可致叶酸的吸收和代谢障碍，致巨幼红细胞性贫血，用甲酰四氢叶酸治疗.经和坐骨神经等疼痛抑制L型Ca2＋通道。抗躁狂作用，可用于锂盐无效的躁狂症。奥卡西平（2000年）：作用弱于卡马西平；高于治疗浓度，抑制Na+，K+-ATP酶和GABA转氨酶。抗躁狂作用，可用于锂盐无效的躁狂症。1938年开始使用的非镇静催眠性抗癫痫药对失神小发作疗效优于乙琥胺，但有肝毒性，不作首选药。作也有效;不用于小发作的治疗丙戊酸钠（德巴金、敌百痉）（1964年）苯巴比妥（鲁米那）增强GABA的功能，增加Cl－电导.苯巴比妥（鲁米那）丙戊酸钠（德巴金、敌百痉）（1964年）增强GABA能神经的中枢抑制作用。增强脑内GABA作用：消除：经肝药酶的羟化代谢失活，与葡萄糖醛酸结合后经肾排泄常见的抗癫痫药的作用方式口服吸收慢而不规则，2～4h达峰。对三叉神经痛、舌咽神经痛的疗效优于苯妥英钠，为首选药。对失神小发作疗效优于乙琥胺，但有肝毒性，不作首选药。可致叶酸的吸收和代谢障碍，致巨幼红细胞性贫血，用甲酰四氢叶酸治疗.经和坐骨神经等疼痛肝药酶诱导剂，可加速VitD的代谢，引起佝偻病、癫痫治疗的现状苯妥因（二苯乙内酰脲）苯妥英钠（phenytoinsodium，