靶向药物20150724－小龙会议1

1抗肿瘤靶向药物研究进展符立梧中山大学肿瘤防治中心Major:CancerPharmacologyE-mail:FulW@2手术局部治疗切除已知肿瘤放疗局部杀灭快速分化的肿瘤细胞免疫治疗激发机体特异性免疫应答肿瘤治疗的主要方法靶向治疗特异性抑制肿瘤生长关键途径化疗细胞毒药物杀灭迅速分化的肿瘤细胞AntisenseDNACytoplasmmRNADNAprotein细胞毒分子靶向肿瘤药物免疫治疗

20112013GleevecIressaAvastin4定义：以细胞受体、关键基因和调控分子为靶点研制出的抗肿瘤化合物被称为抗肿瘤分子靶向药物。它的目标是肿瘤细胞某一蛋白家族的某部分分子，或者是一个核苷酸片段，或者是一种基因产物。主要作用于在正常细胞和肿瘤细胞中差别较大的调控细胞增殖生长的关键分子及其信号转导通路,因此增加了对肿瘤的选择性、降低了对正常组织的毒性。分子靶抗癌药靶向治疗特异性抑制肿瘤生长关键途径5分子靶抗癌药主要特点特异性地作用于癌细胞生长、增殖、扩散、转移中起关键作用的分子（选择性较高）；分子靶点广：细胞膜抗原、EGFR、VEGFR、酪氨酸激酶、法尼基转移酶……结构多种多样：小分子化合物、单克隆抗体（鼠抗、嵌合、人化）、反义寡核苷酸、天然产物；杀灭化疗不敏感或耐药的细胞可与化疗、放疗等合用。毒性小6靶点药物涉及的主要信号通路7分子靶向药物的分类抗体类靶向抗肿瘤药物小分子化合物类靶向抗肿瘤药物鼠源性抗体人源化抗体嵌合抗体全人源化抗体8近年FDA批准治疗肿瘤的单克隆抗体药物抗体名称商品名靶点抗体类型适应证RituximabMabtheraCD20嵌合型，IgG1CD20阳性非霍奇金淋巴瘤TrastuzumabHerceptinHer-2人源化，IgG1Her-2阳性乳腺癌GemtuzumabMylotaryCD33人源化，IgG4，卡奇霉素偶联急性髓性白血病AlemtuzumabCampathCD52人源化，IgG1B细胞慢性淋巴细胞白血病IbritumomabZevalinCD20鼠源，IgG1，Y90

标记鼠源B细胞非霍奇金淋巴瘤TositumomabBexxarCD20IgG2aλ，I131

标记B细胞非霍奇金淋巴瘤CetuximabErbituxEGFR嵌合型，IgG1结直肠癌/头颈肿瘤BevacizumabAvastinVEGF人源化，IgG1结直肠癌/乳癌/肺癌PanitumumabVectibixEGFR全人，IgG2结直肠癌（三线治疗）IpilimumabCTLA4人源化，IgG1黑色素瘤pembrolizumabPD-1人源化，IgG4黑色素瘤NivolumabOPDIVOPD-1人源化，IgG4黑色素瘤/肺癌/肾癌9免疫治疗：机理通式10抗体类靶向抗癌药物的特点阳性表达者常有效单药有效联合传统化疗药物常有协同作用出现耐药后，停药，再用仍部分有效。111258%

45%

012345年59%

47%

62%70%51%57%83%68%020406080100(%)Coiffieretal.NEnglJMed.2002;346:235Feugieretal.JCO2005Vol.23;1-10R-CHOPCHOPSurvivalbenefit(OS)13HER-2单抗

Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀)

14Her家族、结构及生物学性质15EvolutionofEGFR–HERmodule

16Twofactorsdeterminethefateofinternalisedreceptorcomplexes

17SurvivalProliferationCell-cycleprogressionPPPPPPPPPPPPLigandDegradationor

reexpressionReceptorActivationProcess18约20%~30%的晚期乳腺癌的癌组织中有HER2受体基因的过度表达作用机制：与HER2受体结合后干扰后者的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成，抑制信号传导系统的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖；在人体内诱导针对肿瘤细胞的抗体介导的细胞毒效应。适应症：适用于治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉类药物合用治疗未接受过化疗的转移性乳腺癌。赫赛汀单用有效率为11.6%~21%，与PDD、CTX及泰索帝等联合化疗，有协同作用，与紫杉醇、阿霉素有相加作用。19EGFR单克隆抗体

Cetuximab(IMC-C225，Erbitux爱必妥)

20作用机制IMC-C225对EGFR亲和力较EGF、TGF-α强，能竞争性地与EGFR结合，（Kd=0.39），它可阻断EGF诱导的EGFR的磷酸化。IMC-C225可促发EGFR受体的内吞降解从而减少其细表面密度，进而减弱细胞生长信号的传递，这有助于它对肿瘤生长的抑制作用。降低VEGF、碱性成纤维细胞生长因子(b-FGF)、白介素-8(IL-8)表达，抑制血管生成。抑制bcl-2表达，增加bax表达，促进细胞凋亡。间接作用：包括补体介导的细胞杀伤(CDC)和抗体依赖的细胞杀伤(ADCC)效应。21EGFRexpressionindifferenttumourtypesTumourtypeProportionoftumoursexpressingEGFR(%)Colon25–77Irinotecan-refractorycolon72–82Headandneck43–100Pancreatic30–95NSCLC32–84Renal50–93Breast14–91Ovarian35–70Glioma40–63Bladder7222头颈部肿瘤放化疗增敏对irinotecan耐药的结直肠癌肺癌和乳腺癌等肿瘤的治疗临床应用23复发性、转移结肠直肠癌的临床试验24BONDstudy

ERBITUX+irinotecanprolongs

timetoprogressionPatientsfreeofprogression(%)Timetoprogression(months)Cunninghametal.NEnglJMed2004;351:337-345.p<0.001ERBITUX+irinotecan(n=218)ERBITUX

(n=111)25CellgrowthinhibitiondidnotalwayscorrelatewithEGFRexpressionlevelGrowthinhibitoryeffectsofasingleadministrationof100nmol/LcetuximabonapanelofNSCLCcelllineswithhigh,moderate,low,andnoEGFRexpressionusingMTTassays26英国Ⅲ期临床研究（MRCCOIN）显示，对1316例无法手术的晚期结直肠癌患者，在奥沙利铂+5-氟尿嘧啶（5-FU）或卡培他滨一线化疗的基础上，加入西妥昔单抗不能改善KRAS野生型患者的OS或PFS但基线时有0-1处转移或5-FU治疗者有可能从西妥昔单抗治疗中获益。（2011ASCO摘要号3502）。K-ras、PTEN与疗效2728VEGF单抗

Bevacizumab(Avastin)

29阿瓦斯丁（AvastinTM

）

通用名Bevacizumab

由Genentech公司生产重组的人类单克隆抗体，拮抗血管内皮生长因子VEGF

有效抑制肿瘤新生血管生成

Genentech公司的抗癌新药Avastin于2004年2月26日获得美国食品和药品管理局（FDA)的批准上市用于一线治疗晚期结直肠癌，这是世界上首个批准上市的血管内皮生长因子（VEGF)抑制剂。30VEGF:KeyfactorinTumorangiogenesis31肠癌治疗无效加快转移？32BSC2–5monthsSingle-agentplatinum

6–8monthsPlatinum-baseddoublets

8–10monthsMediansurvival(months)Schiller,etal.NEJM2002Sandler,etal.NEJM20060 2 4 6 8 10 12 142000s1990s1980s1970s

Platinum-baseddoublet+Avastin

12.3monthsAvastin使非小细胞肺癌（非鳞癌）生存期延长

BSC=bestsupportivecare33延长肺癌无进展生存时间Time(months) 0 6 12 18 24 304.56.21.00.80.60.40.20ProbabilityofPFSAvastin15mg/kg+CP

HR=0.66(0.57–0.77);

p<0.001CP1.00.80.60.40.20Time(months) 0 3 6 9 12 15 18Avastin15mg/kg+CG

HR=0.82(0.68–0.98);

p=0.0301Avastin7.5mg/kg+CG

HR=0.75(0.62–0.91);

p=0.0026Placebo+CGE45991AVAiL2ProbabilityofPFS1.Sandler,etal.NEJM20062.Manegold,etal.JCO2007CP=carboplatin/paclitaxel

CG=cisplatin/gemcitabine;HR=hazardratio6.16.76.534CTLA4、PD-1、PD-L1抗体药物3536TherapeuticagentTargetDiseasetypeNivolumab(BMS-936558;MDX-1106;Bristol-MyersSquibb)PD-1Solidtumors,melanoma,NSCLC,RCC,ovarianPembrolizumabb(MK3475;formerlylambrolizumab;Merck,Keytruda®)PD-1Melanomab,NSCLC,headandneckPidilizumab(CT-011)PD-1HematologicmalignanciesAMP-224(Amplimmune/GSK)PD-1SolidtumorsMDX-1105(BMS936559)PD-L1SolidtumorsMPDL3280A(Genentech)PD-L1Solidtumors,melanoma,NSCLC,bladderMEDI4736(MedImmune)PD-L1Solidtumors,melanoma,headandneck,gastricMSB0010718C(EMDSerono)PD-L1SolidtumorsPD-1andPD-L1therapeuticagentsinclinicaldevelopment3738JOncol.2015;2015:847383.39T细胞在静息状态下低表达PD-1，而T细胞的激活引起PD-1的表达上调。PD-1作为一种抑制受体，与PD-L1相互作用后能够抑制T细胞的活性，使细胞阻滞在G0/G1期，从而抑制T细胞的增殖，并诱导T细胞的凋亡。机理？40CTLA-4andPD-1targetdistinctsignalingmoleculesImmunolRev.2009May;229(1):114–125小分子靶向抗肿瘤药物42Her家族及其信号通路43主要信号通路及分子靶点4445摘自BCR-Abl抑制剂46InhibitorNameBcr-AblAblOtherTargetsClinicalDataStructureImatinibMesylate(STI571)+c-Kit,PDGFRApproved,CML，GIST，DFSPDasatinib++++++++Src,c-Kit(D816V),c-Kit(wt)Approved,CMLNilotinib

/products/Nilotinib.html++Approved,CMLPonatinib(AP24534)++++++++PDGFRα,VEGFR2,FGFR1Approved,CML(T315I,孤儿药）Bafetinib

/products/Bafetinib.html++++LynPhaseII,CML(T315I无效）DCC-2036(Rebastinib)+++FLT3,KDR,Tie-2PhaseI,CML(T315I)BCR-Abl抑制剂47抗癌药物里程碑—Gleevec《时代》杂志

原名STI571（imatinib)

口服用药专一性强，直接攻击肿瘤细胞毒副作用小，对正常细胞影响很小

2001年5月美国食品与药物管理局（FDA）批准Gleevec上市，用于治疗慢性粒细胞白血病！48STI-571化学结构式

靶点：BCR-ablC-kitPDGFR491988年合成并开始研究。1998年6月首次在人体试验。2001年5月被FDA迅速批准。临床应用：慢性粒细胞性白血病（CML）也用于胃肠间质瘤(GIST)，隆凸性皮肤纤维瘤(DP)等。慢性粒细胞性白血病(CML)与BCR-ABL∮第9号染色体上的Abl原癌基因与第22号染色体上的Bcr基因相互易位形成融合基因，引起蛋白激酶持续性激活∮90%以上慢性粒细胞性白血病患者骨髓细胞中存在特征性的费城染色体51STI571作用机制

竞争性抑制酶与ATP的结合来抑制激酶活性，阻断酪氨酸激酶的自身磷酸化及底物的磷酸化，彻底切断了异常的酪氨酸激酶的信号传导，从而达到抗肿瘤的目的。52Imatinib治疗CML：Ⅲ期结果疗效评价Imatinib400mgIFN+Ara-C血液学完全缓解（CHR）97%69%细胞遗传学显效（MCR）87%35%细胞遗传学完全缓（CCR）76%14%不能耐受(Intolerance)3%31%病变恶化（PD）3%8.5%注：初治慢性期CML1106例53ResistanceofSTI-571toCML54BMS-354825(Dasatinib)

DualInhibitorofSrcfamilykinaseandAblInhibitmostofBcr-AblmutantseffectivelyShahetalScience200455Imatinib治疗CML：小结FDA批准治疗各期CML对慢性期的血液学和遗传学疗效显著优于IFN-a+Ara-C；对IFN失效者CR48%，91%维持>2年加速期疗效比慢性期差，疗效和生存600mg/日>400mg/日急变期疗效比化疗好，先用作为桥梁过渡到干细胞移植提高单药剂量或与IFN、Ara-C合用安全性好与异基因干细胞移植如何结合需探索56InVitroSensitivityofNon-mutantandMutantBCR-ABLAgainstTKIsImatinib(nmol/L)Nilotinib(nmol/L)Dasatinib(nmol/L)NativeBCR-ABL260130.8M244V2,000381.3G250E1,350481.8Q252H1,325703.4Y253F3,4751251.4Y253H＞6,4004501.3E255K52002005.6E255V＞6,40043011V299L540N/A18F311L480231.3T315A97161125T315I＞6,400＞2,000＞200F317L1,050507.4F317V350N/A53M351T880151.1E355G2,300N/A1.8F359V1,8251752.2V379I1,630510.8L387M1,000492H396P350410.6H396R1,750411.3Ponatinib适用于治疗对既往治疗抗药或不能耐受的慢性，加速型，或母细胞相成年Ph+慢性粒细胞性白血病(CML)患者。57Imatinib治疗GIST疗效及生存远超过联合化疗提高剂量未能改善疗效和生存疗效与c-KIT突变有关(外显子11突变>外显子9>无突变)进一步探索：巩固、维持疗效；新辅助化疗的价值。58Heinrichetal.HumPathol.2002;33:484.Corlessetal.ProcAmAssocCancerRes.2003;44.AbstractR4447.GIST中KIT和PDGFRα

突变细胞膜细胞质外显子11(67.5%)外显子9(11%)外显子13(0.9%)外显子17(0.5%)外显子12(0.9%)外显子18(6.3%)KITPDGFRA79.9%Kit突变,7.5%PDGFRA突变。总突变率:87.4%外显子14(0.3%)59毒副作用

病人多能良好耐受。最常见的副作用有恶心、呕吐、腹泻、水肿、肌痛，反应多为轻微。少数病人可见肝酶升高，血小板减少症，中性粒细胞减少症，剥脱性皮炎等较为严重的副作用。60Her家族及其TKI抑制剂InhibitorNameEGFRHER2ErbB3ErbB4OtherTargetsClinicalDataStructureErlotinibHCl(OSI-744)++++Approved,NSCLC,pancreaticcancerIcotinib++++Approved,NSCLC,Gefitinib(ZD1839)++Approved,NSCLCLapatinib(GW-572016)Ditosylate++++++c-SrcApproved,BreastCancerNeratinib+++++c-SrcApproved,BreastCancerAfatinib(BIBW2992)++++++Approved,NSCLC(T790M)Her-2阳性乳癌Canertinib

/products/CI-1033(Canertinib).html+++++++PhaseIII,BreastCancerDacomitinib(PF299804,PF299)+++++PhaseII,NSCLC(T790M)AZD9291++PhaseIII,NSCLC(T790M)Rociletinib(CO-1686,AVL-301)++PhaseII,NSCLC(T790M)61治疗非小细胞肺癌的新药——Iressa(Gefetinib)选择性抑制EGFR酪氨酸激酶：EGFR(ErbB-1)：IC50=0.033µMOthercellularkinases：IC50>3

µM2002年7月，Iressa在日本被批准用于治疗不可手术的或者是复发的非小细胞性肺癌。2003年5月，Iressa又被美国FDA批准用于治疗经过标准含铂类方案和紫杉醇化疗后仍继续恶化的晚期非小细胞肺癌患者。

62TheresultsofIressaNon-small-celllungcancerTrialsAssessingCombinationTreatment(INTACT)1and2

INTACT-1

INTACT-2

Gefitinib500

mg/dGefitinib250

mg/dPlacebo

Gefitinib500

mg/dGefitinib250

mg/dPlacebo

Completeresponse(%)2.13.00.90.62.31.0Partialresponse(%)47.647.243.231.532.732.5Overallresponserate(%)49.750.244.132.135.033.5Mediansurvivaltime(months)9.929.8611.078.749.829.921-yearsurvival(%)434145374142Timetoprogression(months)5.555.855.984.675.325.0663NCIC-CTGStudyPA.364Iressa在日本与中国的临床试验结果(27%)Iressa循证医学原则(亚洲、年青、女性、非吸烟、肺腺癌）几个重要性指标:19外显子:746-759缺失(敏感性指标)21外显子：L858R(CTG→CGG)亮氨酸→精氨酸,G719S苷氨酸→丝氨酸

20外显子:

T790M苏氨酸→蛋氨酸(耐药)冗余激酶激活：Met基因扩增，Her家族成员等65EGFR突变与TKI66TarcevaandIressaintreatmentofNSCLCOralATP-competitiveEGFRspecificinhibitordevelopedbyOSI,Roche,Genentech.OralEGFRtyrosinekinaseinhibitordevelopedbyAstraZeneca67OverallSurvival胰腺癌联合化疗：Erotinib+Gemcitabine68697071Lapatinib2001年英国Glaxosmithkline公司研发Her-1、Her-2双受体阻断剂2007年5月通过了FDA的审批用于治疗侵袭、复发、炎性、脑转移乳癌与传统化疗药物合用的临床试验能强效逆转ABCB1、ABCG2介导的MDR，但对ABCC1、ABCC4、LRP介导MDR无逆转作用72Lapatinib+Capecitabine优于单用Capecitabine7374Afatinib治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)HER2阳性的晚期乳腺癌患者第二代非可逆性Her-1/Her-2抑制剂75AfatinibinpatientswithuncommonEGFRmutationsNR,notreported;PFS,progressionfreesurvival;OS,overallsurvival;RR,responserate.From:Biologics.2014;8:183–192.76From:Biologics.2014;8:183–192.77EGFRTKIinstageIVJCancer.2015;6(6):568–574.78InhibitorNamep110αp110βp110δp110γC2βVps34OtherTargetsClinicaldataStructureCAL-101(Idelalisib,GS-1101)+++++++++DNA-PKApproved,CLL,FL,SLLBEZ235(NVP-BEZ235,Dactolisib)+++++++++++++mTOR(p70S6K),ATRPhaseIIPictilisib(GDC-0941)++++++++++++++mTOR,DNA-PKPhaseIIBKM120(NVP-BKM120,Buparlisib)+++++++++mTORPhaseIIPI3K抑制剂79Idelalisib(Zydelig)适应证⑴复发慢性淋巴细胞性白血病(CLL)⑵复发滤泡B-细胞非霍奇金淋巴瘤(FL)⑶复发性小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)作用机理：

idelalisib是PI3Kδ抑制剂，抑制BCR信号通路以及CXCR4、CXCR5信号，诱导B细胞凋亡，抑制B细胞增殖。80复发慢性淋巴细胞性白血病(CLL）R：利妥昔单抗（CD20+抗体）81复发滤泡B-细胞非霍奇金淋巴瘤（FL）

复发性小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)82毒副作用83AKT抑制剂InhibitorNameAktAkt1Akt2Akt3OtherTargetsClinicalDataStructurePerifosine(KRX-0401)+PhaseIIIMK-22062HCl++++++PhaseIIIpatasertib(GDC-0068)+++++++++PhaseIIAZD5363++++++++++ROCK2PhaseIIGSK690693+++++++++PKCθ,PKCη,PrkXPhaseI84mTOR抑制剂InhibitorNamemTORmTORC1mTORC2OtherTargetsClinicalDataStructureRapamycin(Sirolimus)++++Approved,免疫抑制Everolimus(RAD001)+++Approved,用于治疗舒尼替尼（索坦）或索拉菲尼(多吉美)治疗失败的晚期肾癌患者Temsirolimus(TORISEL,CCI-779,NSC683864)+Approved,晚期肾细胞癌BEZ235(NVP-BEZ235,Dactolisib)+++p110α,p110γ,p110δPhaseIIRidaforolimus(Deforolimus,MK-8669)++++PhaseIIIINK128(MLN0128)++++PI3Kα,PI3Kγ,PI3KδPhaseIAZD8055++++DNA-PK,PI3Kδ,PI3KαPhaseITemsirolimus疗效

85B-Raf抑制剂InhibitorNameC-Raf/Raf-1B-RafOtherTargetsClinicalDataStructureVemurafenib/Zelboraf

/products/PLX-4032.html+++SRMS,ACK1,MAP4K5(KHS1)Approved,黑色素瘤SorafenibTosylate+++++VEGFR2/Flk1,mPDGFRβ,PDGFRβApproved,肝癌、肾癌Dabrafenib(GSK2118436)++++++++Approved,黑色素瘤Encorafenib

/products/lgx818.html++++PhaseIIIRAF265

/products/RAF265(CHIR-265).html++VEGFR2PhaseII丝-苏氨酸激酶,

是RAS通路下游MEK的主要激活因子60％的恶性黑色素瘤中存在B-RAF突变90%B-RAF突变为持续活化的V600E突变恶性黑色素瘤与B-RAFNatureReviewsMolecularCellBiology,2004缬氨酸谷氨酸87FDA于2011年8月17日批准Vemurafenib（商品名：Zelboraf，威罗菲尼）片用于治疗晚期(转移性)或不可切除（无法通过手术摘除）黑色素瘤。同时获批的还有一种首个用于检测患者的黑色素瘤细胞是否存在BRAFV600E基因突变的诊断试剂盒，即cobas4800BRAFV600E突变检测。Vemurafenib（商品名：Zelboraf）达卡巴嗪：嘌呤类生物合成的前体，能干扰嘌呤的生物合成88FDA批准曲美替尼（Trametinib，MEK抑制剂）与Tafinlar联用为晚期黑色素瘤。结果显示用曲美替尼与Tafinlar联用治疗的参加者76%有其癌皱缩和消失(客观反应)平均持续10.5个月。相反，54%参加者用Tafinlar作为单药治疗经历客观反应平均持续5.6个月。达拉菲尼胶囊Tafinlar(dabrafenib)8990索拉非尼(sorafenib)

Bayer和Onyx公司共同研制多靶点药物:Raf-1和B-Raf丝氨酸和苏氨酸激酶

(抑制RAS/RAF/MEK/ERK通路)VEGFR和PDGFR酪氨酸激酶等2005年12月经(FDA)批准

用于肾癌、肝癌的治疗

91*Independentlyassessed06054484236302418126随机入组时间(周)

无疾病进展患者百分数00.250.500.751.00中位无进展生存期索拉非尼=24

weeks安慰剂=12

weeks危险比(S/P)=0.44p-value<0.000001索拉非尼治疗晚期肾细胞癌的随机双盲III期临床：(TARGETstrial)安慰剂(n=452)索拉非尼(n=451)CensoredobservationPFS显著延长两倍92治疗肝癌93MEK抑制剂InhibitorNameMEKMEK1MEK1/2MEK2MEK5OtherTargetsClinicalDataStructureTrametinib(GSK1120212)++++++++Approved,黑色素瘤Refametinib(RDEA119,Bay86-9766)++++PhaseIIISelumetinib(AZD6244)+++PhaseIIIPD0325901++++PhaseIIPD184352(CI-1040)++++++PhaseIITAK-733++++PhaseIU0126-EtOH++++MKK6/p38MAPK,MKK3/p38MAPK942014年1月10日美国食品药品监督管理局(FDA)批准Mekinist(trametinib)与Tafinlar(dabrafenib)联用治疗有不可切除的(不能用外科去除)和转移(晚期)晚期黑色素瘤患者。Mekinist(trametinib)95化疗：达卡巴嗪/Paclitaxel等9697VEGFR通路及其抑制剂From:98InhibitorNameVEGFR1VEGFR2VEGFR3OtherTargetsClinicalDataStructureSorafenibTosylate++Raf-1,B-Raf,B-Raf(V599E)Approved,肝癌，肾癌SunitinibMalate+Kit,FLT3,PDGFRβApproved,肾癌、GISTCabozantinib(XL184,BMS-907351)++++++++++c-Met,Kit,AxlApproved,甲状腺髓样癌(MTC)Ponatinib(AP24534)++++Abl,PDGFRα,FGFR1Approved,CMLAxitinib++++++++++++PDGFRβ,Kit,PDGFRαApproved,晚期肾癌Regorafenib(BAY73-4506)++++++++RET,Raf-1,KitApproved,晚期直肠癌Vandetanib(ZD6474)++Approved,甲状腺髓样癌(MTC)PazopanibHCl(GW786034HCl)++++++FGFR,PDGFR,c-KitApproved,肾癌、软组织肉瘤Apatinib++++RET,c-Kit,c-SrcApproved胃癌（恒瑞）VEGFR抑制剂199InhibitorNameVEGFR1VEGFR2VEGFR3OtherTargetsClinicalDataStructureNintedanib(BIBF1120)++++++++LCK,FLT3,FGFR2PhaseIIILinifanib(ABT-869)+++++++++CSF-1R,FLT3,KitPhaseIII（肝癌）Vatalanib(PTK787)2HCl++++PDGFRβ,c-Kit,c-FmsPhaseIIITivozanib(AV-951)+++++++EphB2,PDGFRα,PDGFRβPhaseIIIMotesanibDiphosphate(AMG-706)+++++++++++Kit,RET,PDGFRPhaseIIILenvatinib(E7080)+++++++++PDGFRβ,FGFR1,PDGFRαPhaseIIITSU-68(SU6668,Orantinib)+PDGFRβ,FGFR1PhaseIII（肝癌）Brivanib(BMS-540215)+++FGFR1PhaseIII（肝癌）Semaxanib(SU5416)+PhaseIIIVEGFR抑制剂2100InhibitorNameVEGFR1VEGFR2VEGFR3OtherTargetsClinicalDataStructureForetinib(GSK1363089)+++++++++++Met,Tie-2,RONPhaseIICediranib(AZD2171)+++++++++++c-Kit,PDGFRβ,FGFR1PhaseIIDovitinib(TKI-258,CHIR-258)+++++++++FLT3,c-Kit,FGFR1PhaseIIRAF265(CHIR-265)++B-RafPhaseIIAEE788(NVP-AEE788)+++EGFR,HER2/ErbB2,c-AblPhaseIENMD-2076+++FLT3,RET,AuroraAPhaseICYC116+AuroraA,AuroraB,FLT3PhaseITelatinib+++++++c-Kit,PDGFRαPhaseI（胃癌）BMS-794833++MetPhaseIGolvatinib(E7050)++c-MetPhaseIVEGFR抑制剂3101SU5416、SU6668、SU11248(Sutent)DrugTargetClinicaldevelopmentSU5416KDRPhaseⅢ(STOP)SU6668KDR、PDGFRβPhaseⅡ(STOP)SU11248KDR、PDGFRβ、c-Kit、FLT3Onsale

Recentstudiessuggestedthatbroad-spectrumtyrosinekinaseinhibitorsoftenhavegreaterpotentialsinpreclinicalandclinicalanti-tumoractivitiesthanspecificinhibitorsfortheymightovercomeredundanciesandcrosstalkingrowthsignalingpathwaysoftumorcells.

?102SU11248(Sutent)Oxindole,ATPcompetitiveOrallybioavailableTargetstumorproliferation,angiogensis,andthestromalcompartmentInhibitsVEGFR,PDGFRatlownMAlsoinhibitsc-KitandFlt3,whicharemutatedinGISTandAMLrespectivelyMendeletal,ClinCancerRes,2003KinaseIC50(mM)KinaseIC50(mM)KDR0.009±0.002Abl0.8PDGFRß0.008±0.003IGFR-12.4Kit0.001-0.01Met4Flt30.08-0.25EGFR>10Src0.6cdk2>10肾癌103舒尼替尼双重抗肿瘤作用：抑制肿瘤细胞的增生和抗血管生成104ClinicalstudiesonSU11248(Sunitinib)

PhaseIIactivityagainstrenalcellcancer(RCC)-24%PR(n=63)-46%SD-Motzeretal,ASCO(2004)actingasanangiogensisinhibitor?PhaseI/IIactivityagainstGleevec-refractoryGIST-54%showednoprogression(>6mon)-13%PR-Demetrietal,ASCO(2004)-TrialrecentlystoppedefficacyendpointsuccessfullymetModifiedfromLeopold105舒尼替尼组中位PFS显著长于

干扰素组

（独立中心分析）MotzerRJ,etal.ASCO2007

051015201.00.80.60.40.20.0时间(月)PFS率Hazardratio=0.53895%CI(0.439–0.658)P<0.000001舒尼替尼中位PFS:11.0个月(95%CI:10.7–13.4)

IFN-α

中位PFS:5.1个月(95%CI:3.9–5.6)索坦目前是NCCN指南推荐进展期RCC一线治疗（I类证据）TTPSU11248forimatinib-resistantGIST舒尼替尼对格列卫耐药GIST的治疗107COMETRIQ是激酶抑制剂适用为进展性，转移甲状腺髓样癌(MTC)患者的治疗COMETRIQ和安慰剂组中位PFS时间分别为11.2个月和4.0个月COMETRIQ™(cabozantinib)胶囊108Axitinib(INLYTA)是一种激酶抑制剂适用于一种既往全身治疗失败后晚期肾细胞癌的治疗。Axitinib(INLYTA)109与Sorafenib的比较研究110Stivarga(regorafenib）2012年9月27日美国食品药品监督管理局批准Stivarga(regorafenib)治疗经治疗后进展和播散至机体其他部位(转移)结肠直肠癌患者。BSC：最佳支持治疗111Votrient(帕唑帕尼，pazopanib)1、2009年10月19日美国FDA批准治疗晚期肾细胞癌1122、2012年4月26日美国食品药品监督管理局批准Votrient(帕唑帕尼[pazopanib])治疗既往曾接受化疗晚期软组织肉瘤患者。接受帕唑帕尼患者疾病无进展中位时间4.6个月与之比较接受安慰剂患者为1.6个月。113C-Met的抑制剂114

InhibitorNamec-MetOtherTargetsClinicalDataStructureCrizotinib(PF-02341066)+ALKApproved,NSCLCCabozantinib(XL184,BMS-907351)+++VEGFR2/KDR,Kit,VEGFR3/FLT4Approved,甲状腺髓样癌(MTC)Foretinib(GSK1363089)++++KDR,Tie-2,VEGFR3/FLT4PhaseIIMK-2461++++c-Met(Y1235D),c-Met(Y1230C),c-Met(N1100)PhaseIIBMS-777607+++Axl,RON,Tyro3PhaseIISGX-523+++PhaseIJNJ-38877605+++PhaseICapmatinib(INCB28060)++++PhaseIGolvatinib(E7050)+VEGFR2PhaseIc-Met抑制剂Crizotinib1152011年8月26日美国FDA批准Xalkori(crizotinib)与伴ALK诊断药盒,用于ALK阳性局部晚期或转移非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗BTK通路116From:SBTK抑制剂117InhibitorNameBTKOtherTargetsClinicalDataStructureIbrutinib(PCI-32765)++++BLK,Bmx,FGRApproved;MCL，CLL等CC-292

/products/avl-292.html++++YES,c-Src,BRKPhaseICNX-774+++LFM-A13+RN486++CGI1746++1、套细胞淋巴瘤(MCL)2、曾接受至少一次既往治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)3、Waldenström氏巨球蛋白血症Ibrutinib:118蛋白酶体通路From:S119InhibitorNameProteasome20SproteasomeClinicalDataStructureBortezomib

/products/Bortezomib.html++++Approved;MMCarfilzomib

/products/carfilzomib-pr-171.html+++Approv