第二十四章病例对照研究

第二十四章病例对照研究Case-control

study乔永霞公卫学院流行病学教研室流行病学的研究方法描述性研究观察性研究现况研究个案调查、病例报告生态学研究分析性研究 病例对照研究队列研究病实例验对性照研研究究临任床务试：验现场试验恶心肿瘤、社心区脑干血预管试疾验病、糖尿病等理慢论性性病研及究罕理见论病模的型病和因计研算究机模拟流行病学理论和方法学研究第一节病例对照研究的基本原理1.定义：选定患某病病例和未患该病的对照，分别调查其既往暴露于某个（或某些）危险因子的情况及程度，以判断暴露危险因子与某病有无关联及其关联程度大小的一种观察研究方法。2.基本原理病例对照未暴露暴露未暴露acbda/a+c=b/b+da/a+c>b/b+da/a+c<b/b+d暴露因素与疾病无关暴露因素为疾病危险因素暴露因素为疾病保护因素回顾性暴露时间病例组暴露率a/a+c对照组暴露率b/b+d病例对照研究的特点：属于观察性研究方法属于回顾性研究，观察方向由“果”及“因”需设置对照：按研究时是否患病分为病例组 和对照组以暴露率为分析指标难以验证因果关系（只是关联）用途：1.广泛探索疾病可疑的危险因素；深入检验病因假说；提供进一步研究的线索。实例1（年轻女性阴道腺癌与母亲妊娠期服用乙烯雌酚的关系）研究背景研究步骤研究结果研究背景美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医生

Herbst发现，1966～1969年收治7例阴道腺癌患者，均为15岁～22岁女青年。通常阴道癌仅占女性生殖系统癌的2%，阴道腺癌仅占阴道癌的5%～10%，非常罕见，而这7例全是腺癌；过去年龄均大于25岁，而这7例全在15岁～22岁之间①病种罕见：阴道癌只占女性生殖系统癌症的2%，腺癌又只占阴道癌的5%～10%②时间和地点分布异常集中：1930～1965年Massachusetts总医院和一个州立医院仅有2例阴道腺癌③年龄分布异常：阴道腺癌多发生在50岁以上妇女中，过去的2例都大于25岁。④病因假设：该地区可能有某种（些）因素与阴道腺癌的异常发病有关。分布特点：怀疑因素：使用阴道局部刺激物、阴道冲洗、阴道塞史；性交史；避孕药应用史，均无意义。Herbst对阴道腺癌危险因素重新进行探索7例病人加上另一个医院的１例阴道腺癌患者作为病例组每个病人配4个对照，共32个对照用标准调查表对病例、对照与她们的母亲进行了调查研究，经统计学处理后的主要结果见表研究步骤母亲年龄母亲吸烟此次怀孕出血以往流产史母亲哺乳病例号病例四个对照平均病例对照此次怀孕时使用过雌激素病例

对照

病例

对照

病例

对照此次怀孕时照射过x线病例

对照

病例

对照12532有2/4否0/4有1/4有0/4否0/4否1/423030有3/4否0/4有1/4有0/4否1/4否0/432231有1/4有0/4否1/4有0/4有0/4否0/443330有3/4有0/4有0/4有0/4有2/4否0/452227有3/4否1/4否1/4否0/4否0/4否0/462129有3/4有0/4有0/4有0/4否0/4否1/473027否3/4有0/4有1/4有0/4有0/4否1/482628有3/4有0/4有0/4有0/4否0/4有1/4合计7/821/323/81/326/85/327/80/323/83/321/84/32平均26.129.3Χ2

自由度为1①0.534.527.1623.222.350P(不显著②)0.50(不显著)<0.05<0.01<0.000010.20(不显著)(不显著)OR5.78.010.528.010.03.0注①用Pike与Morrow的配对对照Χ2

检验公式。②

配对t

检验，

sx

=1.7

岁表 阴道腺癌病例与对照的母亲主要暴露因素的比较研究结果研究结果在比较的因素中，只有三个因素有显著差别母亲怀孕期间使用过己烯雌酚激素治疗(P<0.00001)母亲以前流产史(P<0.01)此次怀孕阴道出血史(P<0.05)因有后两个因素存在才使用己烯雌酚治疗做出结论：母亲在妊娠早期服用己烯雌酚使她们在子宫中的女儿以后发生阴道腺癌的危险性增加第二节病例对照研究的设计与实施步骤：1、提出研究假设，明确研究目的和研究方法2、病例的选择3、对照的选择4、样本含量的估计5、研究因素的选定和调查表的编制6、资料的收集7、质量控制一、明确研究目的病例对照研究的主要作用：检验病因假设、筛选病因根据是否存在假设分为：检验性病例对照研究探索性病例对照研究二、选择研究对象基本原则代表性病例能代表总体的病例对照能代表产生病例的总体人群或源人群可比性两组主要特征方面无明显差异1.病例的选择（1）.对疾病的规定：疾病的诊断需要有统一、明确的标准，以减少错误分类偏倚。该标准应尽可能采用国内或国际统一标准，以便使研究结

果可以与他人的结果进行比较（2）.对病例其他特征的规定：如性别、年龄、民族等。其目的是控制外部因素，增加可比性。（3）.病例的来源（1）社区病例（2）医院病例（4）.病例的类型（1）新发病例（2）现患病例（3）死亡病例2.对照的选择：对照是指未患所研究疾病者，可以是健康人，也可以是患与所研究疾病病因无关的其他疾病的病人。对照应代表病例的源人群。对照的来源：同一或多个医疗机构中诊断的其他病例；病例的邻居或所在同一居委会、住宅区内的健康人或非该病病例；社区团体人群中的非该病病例或健康人；病例的配偶、同胞、亲戚、同学或同事。（2）选择对照应注意：对照必须不患所调查的疾病，不是隐性病例，也不是处于潜伏期的病例。与病例的病因因素无关或无联系；如肺癌，慢性支气管炎，肺结核均可能与吸烟有关，不能互为对照。必须与病例选自同一人群，即在研究时他如患病，他将是被研究的病例。选择的方法应事先规定，规定后要严格遵守，不可随意更改。对照与病例组除要比较的因素外，其他各方面的特性应尽量一致，即所谓均衡。（二）对照选择的方法匹配（配比matching）：即要求对照组在某些因素或特性上与病例组保持相同。匹配的目的：排除匹配因素对研究结果的干扰。一般与疾病及所怀疑的病因因素都有联系的因素，可能是混杂因素，可选为匹配因素。注意：所选的匹配变量的作用不能评价（非研究因素），因此欲分析其作用

的变量不能匹配，否则会导致匹配过头。匹配过头：就是把非混杂因素而可能是危险因素的因素进行了匹配，导致该因素不能分析。匹配的优点（1）增加流行病学效率。（2）排除非研究因素的影响。匹配的缺点：选择对象复杂。需匹配因素多时，难以决定合适的匹配因素。有时可导致匹配过头。匹配的种类

1.成组匹配：就是要求对照组匹配因素所占比例与病例组一致。2.个体匹配：以每一病例为单位，选择在某些特征或变量方面与病例一致的一个或几个对照（1:R),组成计数和分析的单位。1:R的个体匹配1:1的匹配又称为配对（paired）R值与统计学功效成正相关Pitman效率递增公式：2R/(R+1)1:1时效率为1，1:2时效率为1.3，1:3时效率为1.5，1:4时效率为1.6当R大于4后所增加的统计学功效递增不明显，样本含量却很大，因此通常R取≤4三、估计样本含量1.影响样本大小的因素研究因素在对照组中的暴露率P1；研究因素在病例组中的暴露率P2或估计该因素的估计联系强度OR或RR。希望达到的检验显著性水平，即假设检验第Ⅰ类错误的概率α；希望达到的检验把握度（1-β），β为统计学假设检验第Ⅱ类错误的概率.2.

样本含量估计计算公式1

1

2

2(P

-

P

)22

1(u

2PQ

+

u

PQ

+

P

Q

)2n

=ba标准正太分布下双侧尾部面积为α或β时所对应的界值，一般取α=0.05或β

=0.2，则U

α=1.96，U

β=1.282uaP2为病例组的估计暴露率

P1为对照组的估计暴露率p2

=

(OR

·

p1

)/(1-

p1

+

OR

·

p1

)P2也可以通过P1和OR计算得来：例如一次吸烟与肺癌关系的研究，已知对照人群吸烟比例为20％（p1），OR＝2，设α＝0.05（双侧），β＝0.1，求n。q

=1-

0.267

=

0.733ua

=1.96,

ub

=1.282p2

=

(2

·0.2)/(1-

0.2

+

2

·0.2)

=

0.333q1

=1-

0.2

=

0.8,q2

=1-

0.333

=

0.667p

=

(0.2

+

0.333)

/

2

=

0.267n=2293.注意事项（1）同时探索几个因素，而每个因素都有各自的

OR及P1，这时估计样本大小常以最小的OR和最适合的P1为准进行估计，以使所有的因素都能获得较高的检验效率。（2）样本含量估计中几个参数的相互关系对一定的α，β和P1来说，当OR增大时，所需样本含量减少对一定的α、β和OR来说，P1接近50％时，所需样本含量最小。对一定的β、OR、P1来说，α增大时，样本含量减少对一定的α、OR和P1来说，β增大时，所需样本含量减少四、研究因素的资料选择与收集（一）研究因素的选择：变量的选择变量的规定（统一标准）（二）资料的收集询问、查阅档案，采样化验，实地查看等实例2（吸烟与肺癌的关系）研究背景研究步骤研究结果研究背景世界上有不少国家肺癌的发病率和死亡率均有增长，有些工业发达的国家肺癌的死亡率增长更高。许多学者针对肺癌死亡率升高的原因进行了多方面的研究，认为与吸烟、吸入污染的空气以及职业性因子有关。研究步骤(1)选定病人：Doll和Hill于1948年至1952年间在伦敦的20家医院选了确诊肺癌的病人，在其他城市也选了一部分肺癌病人。(2)选择对照：Doll和Hill选择了胃癌、肠癌等病

人作为对照。此外，还选择了普通医院内的非癌

症病人作为对照。对照者的年龄应与病人在相同

的年龄组内。性别、民族，职业、经济生活条件，社会阶层等都应该同病人一致或相似。一个病人

配一个对照，即1∶1配对。对照可以在与肺癌病

人同—个医院内选择，注意不将病因可能相同的

疾病作为对照。(3)确定研究的病因，拟定调查用表：Doll和Hill研究吸烟是否是肺癌的病因，针对研究的病因拟定了简明的调查用表。调查表应包括询问调查对象一生中是否吸过烟，开始吸烟的年龄，每日平均吸烟量，最大吸烟量，吸纸烟还是吸烟斗或吸雪茄或两者均吸，是否戒烟，戒烟的年龄等。(4)调查询问，资料收集在资料分析之前或分组以后要测定对比病例组和对照组的均衡性，可分层测定，包括年龄、性别、职业、社会阶层、居住地区等，两组不应有显著差异。

(5)分析结果：比较病例组与对照组发病比例或死亡比例，找出疾病与假设病因之间的关系经分析数据，得到的主要结果有：①肺癌病人中吸烟者的比例远高于对照组：男性占99.7％，女性占68.3％；而对照组中男性吸烟者占95.8％，女性占46.7％，差别均很显著；②肺癌病人在病前10年内大量吸烟者（≥25支/日）显著多于对照组；③肺癌病人与对照组比较，开始吸烟的年龄较早，持续的年数较多。提示吸烟这种暴露与肺癌的发生存在强烈的联系。结论：肺癌患者比对照者吸烟多、吸烟量大，开始吸烟年龄早，吸烟时间长第三节病例对照研究数据分析资料的整理描述性分析推断性统计分析推论因素与疾病关联（一）资料的整理

1.原始资料的再核查，目的是纠正错误或补救不足，保证资料完整性。2.资料的分组、归纳、编码、输入计算机。（二）资料的分析

1.描述性统计：描述研究对象的一般特征（年龄、性别、疾病类型等）均衡性检验：比较病例组和对照组在研究因素以外其它主要特征有否可比性。两组间非研究因素均衡可比，才能认为两组暴露率差异与发病有关。2.推断性统计（1）病例组与对照组的暴露率有无统计学差异。（2）暴露与疾病的关联强度。统计推断和分析成组设计资料的分析1:1配比资料的分析暴露史或特征病例对照合计有aba+b=n1无cdc+d=n2合计a+c=m1b+d=m2a+b+c+d=N成组设计资料的分析1.假设检验暴露史或特征病例对照合计有aba+b=n1无cdc+d=n2合计a+c=m1b+d=m2a+b+c+d=N成组设计资料的分析2.

关联强度（OR）OR的可信限OR值的意义：

OR=1，表示暴露与疾病无关联

OR>1，说明病例组的暴露概率大于对照组，即暴露有较高的发病危险性；OR<1，说明病例组的暴露概率低于对照组，即暴露有保护作用。3、分层分析定义：分层就是把研究样本按照一个或多个混杂因素的暴露情况分成若干层，在每一个层里分析暴露于疾病的关联，并计算每层内的

OR值。资料整理表5-6

病例对照研究分层资料整理表暴露特征合计

第i

层的发病情况

病例

对照+aibin1i-cidin0i合计m1im0iti成组设计资料的分析分层分析的步骤：按归纳表整理资料，先不分层，计算X2和OR；按估计的混杂因素分层，并计算各层Xi2和ORi（3）判断分层因素与研究因素和疾病的关系；（4）计算X2MN,ORMN和95%CI；（5）判断分层因素是否为混杂因素：OR（分层前）≈ORMHOR（分层前）>ORMHOR（分层前）<ORMH无混杂存在。正相关。负相关。例题Shapiro等（1979）以病例对照研究方法探讨近期口服避孕药与心肌梗死的关系。病例组为在某地医院就诊的25～49岁妇女234名，对照组为该地年龄为25～49岁妇女的一个随机样本1742名。病例组与对照组均按统一标准、统一方法收集三个月前避孕药的暴露情况。不考虑潜在的混杂因素对口服避孕药与心肌梗死关系影响的资料列于表1。口服避孕药（OC）与心肌梗死关系的病例对照研究1.假设检验2.

关联强度可信限X2=5.84

p<0.01OR=1.6895%

C.I.:1.26-3.84表1

口服避孕药与心肌梗死的关系口服避孕药

心肌梗死

对

照

合

计＋29135164—20516071812合计23417421976表2

心肌梗死组和对照组口服避孕药年龄别暴露率％年龄组 病例组 暴露率 对照组 暴露率＋—合计＋—合计25～42667622242862230～912214333390423835～433371126330356740～6657189362371245～69399653013062合计2920523412.47.7根据表2，用Mantel-Haenszel法计算按年龄调整的口服避孕药与心肌梗死的aORmh：IImhai

diTi

bici

Tii

=1i

=1aOR

＝5.07=

23

.71

=

3.97(62

·

2

/

292

)+

(33

·12

/

444

)(6

·

301

/

405

)(5

·

93

/

405

)=

(4

·

224

/

292

)+

(9

·

390

/

444

)mhaOR结论：按照分层分析，校正了年龄因子后，服用口服避孕药者患心肌梗塞的危险性是未服药者的3.97倍分级暴露资料的分析（剂量反应关系分析）将未暴露或暴露程度最低的作为参照组合

计对照组

病例组

暴露 无暴露a

ba+b暴露无暴露cdc+d合

计a+cb+dN1:1配对资料分析表5配对资料病例对照研究资料整理表b

+

cb

+

c22(b

-

c)2（|

b

-

c

|

-1)2当b

+c

<40时校正c

=c

=2=

OR

(1–1.96/

c

)ORL

,

ORU①显著性检验:可用McNemar法②危险度估计

OR=c/b③OR的95%可信区间第四节 病例对照研究中的偏倚及其控制一、偏倚(一)选择偏倚：是由于研究对象与非研究对象间的特征有系统区别而产生的系统误差。常见的选择偏倚：入院率偏倚、存活病例偏倚等(二)信息偏倚：由于对疾病的诊断不明确或不统一，导致分组错误；由于对暴露因素的定义不明确，或在各比较组间的标准不一致而导致暴露的错误分类和暴露水平的错误分级等原因引起。研究对象对暴露史的回忆错误可引起回忆偏倚。第四节 病例对照研究中的偏倚及其控制一、偏倚

(三)混杂偏倚当研究暴露于某因素与某疾病关系时，由于一个或多个既与疾病有关系又与暴露因素密切相关的外部因素的干扰，导致掩盖或夸大了所研究的暴露因素与该疾病的联系。如吸烟肺癌研究：年龄有可能是混杂第四节 病例对