医学杀菌剂和抑菌剂合用的若干问题ICU专题课件

杀菌剂和抑菌剂合用的若干问题ICU主要内容细菌的生长与繁殖抗菌药物按杀菌效果的分类传统合用理论及机制现在合用状况及理论依据细菌个体的生长发育1.DNA的复制：细菌的个体生长过程中，DNA以双向的方式进行复制。细菌生长过程中，DNA为蛋白复制等提供模版。生长迅速的细菌中，新产生的子细胞中已经有复制着的染色体DNA，即DNA复制与细胞分裂并非同步。细菌个体的生长发育2.细胞壁的扩增球菌的细胞壁扩增方式：在赤道板附近插入杆菌的细胞壁扩增方式：新老细胞壁间隔分布。细菌的分裂繁殖菌群的生长曲线细菌营养物质的组成组分所占比重存在形式主要功能水细菌重量70-90%结合水参与有机物组成游离水溶媒，参与各种生理活动蛋白质固形成分40-80%简单蛋白细胞结构的基本物质、酶组分，参与各种生命活动复合蛋白核酸干重3%DNA遗传的物质基础RNA参与控制蛋白质的生物合成糖类固形成分10-30%复杂组分细菌细胞壁、荚膜等结构游离形式贮藏性能源脂类固形成分1-7%脂肪酸、磷脂等各种膜成分，细胞壁成分，能源性物质维生素维生素B族辅酶前体2.抗菌药物作用机制分类方法两者的区别在于杀菌剂处理后，细菌失去了继续繁殖和生存的能力，而抑菌剂仅仅是细菌生长繁殖被抑制（有利于体内免疫机制发挥作用）。分类分类药物作用机制第一类繁殖期杀菌剂β-内酰胺类抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（PBPs），药物与PBPs结合是不可逆的万古霉素抑制细菌细胞壁的合成，具有杀菌作用，另外还可以改变细菌细胞膜的通透性，阻碍细菌RNA的合成第二类静止期杀菌剂氨基糖苷类氨基糖苷类抗生素连接到核糖体上并抑制蛋白质的合成，这一过程是不可逆的多粘菌素类影响细胞膜通透性喹诺酮类影响DNA合成，喹诺酮类药物会造成细胞双链DNA的破裂，产生DNA末端，为不可逆第三类快速效抑菌剂四环素类天然四环素抑制蛋白质合成为可逆性的；而半合成四环素会导致细胞质中β-半乳糖苷酶的流失，是不可逆的。氯霉素类克林霉素大环内酯类抑制30s、50s亚基，从而蛋白质的合成。药物作用是可逆的，进入核糖体大亚基的通道可以重新打开，肽链得以延长第四类慢效抑菌剂磺胺类抑制细菌叶酸代谢关于分类的探讨作用机制上讲，杀菌剂的杀菌作用多为不可逆的，而抑菌剂多为可逆的。现在认为MBC/MIC<4是杀菌剂；MBC/MIC>4是抑菌剂，但高于MBC浓度时就可以明确的杀菌作用，由于药物在体内组织浓度受复杂因素影响，且与血药浓度存在差异，所以目前对杀菌剂和抑菌剂的概念提及较少。2007年Kohanski等研究发现了杀菌性抗菌药(实验室定义下的)杀菌效应的新机制，即其能刺激革兰阳性菌和阴性菌生成高度有害的羟基自由基，导致细胞死亡。抗菌药物联合应用的指征①病原菌未明的严重感染；②单一抗菌药物不能控制的严重混合感染，如肠穿孔后腹膜炎的致病菌常有多种需氧菌和厌氧菌等；③单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症；④长期用药细菌有可能产生耐药者，如结核、慢性尿路感染、慢性骨髓炎等；⑤用以减少药物毒性反应，如两性霉素B和氟胞嘧啶合用治疗深部真菌，前者用量可减少，从而减少毒性反应；⑥临床感染一般用二药联用即可，常不必要三药联用或四药联用。传统观念中的联合用药

一类＋三类

产生拮抗作用传统观念认为：快效抑菌抗生素能迅速阻断细菌蛋白质的合成，致使细菌合成细胞壁的过程停止、生长代谢处于静止状态；而繁殖期杀菌剂直接影响细胞壁的合成而起杀菌作用。二者联合应用后，前者抑制了敏感细菌的生长繁殖，使后者难以充分发挥杀菌效能，疗效降低，故一直被列为联合用药的禁忌。联合用药：①+②协同；①＋④无关或相加；③＋④相加机制：作用于相同机制的不同环节；改变细菌细胞壁或者细胞膜的活性；抑制抗菌药物灭活酶；抑制不同的耐药菌现在常有繁殖期杀菌剂与快速抑菌剂合用的情况CAP：大环内酯类+β-内酰胺类（存在不典型病原体感染可能时，门诊及需住院患者有基础疾病或者老年人、入住ICU）主要是覆盖可能致病菌：不典型病原体二者合用可以协同抗铜绿假单胞菌（PA）黏附、运动作用的抑制：影响鞭毛合成（阿奇最强）生物膜形成的抑制：增强多形中性粒细胞对PABF的吞噬；抑制藻酸盐生物合成途径中的二磷酸甘露糖脱氢酶活性毒素及其他代谢产物生成的抑制群体反应(quorum-sensing，QS)的调节：自诱导物合成的抑制小剂量红霉素的免疫调节作用大环内酯类药物可下调持续性的肺部炎症反应;降低气道黏液分泌;抑制细菌黏附生物膜;减少产生活性氧;抑制嗜中性粒细胞的活化和加速动员中性粒细胞的凋亡;并且还可阻止核转录因子的活化。此外，大环内酯类药物通过细胞因子的分泌在支气管上皮细胞上发挥了持续性的抑制作用，抑制或活化激酶调节的胞外信号还包括提高主要的免疫应答，抑制上皮细胞的细菌相互作用。治疗幽门螺杆菌：阿莫西林+克拉霉素阿莫西林/AM、克拉霉素/CH、甲硝唑/MZ、左氧氟沙星/LE、四环素/TC、呋喃唑酮/FR协同作用：AM+MZ/LE

相加作用：AM+CH/FR、CH+MZ/FR/TC、MZ+LE/FR/TC、LE+TC、FR+TC无关：AM+TC。拮抗：AM+TC、CH+LE和LE+FR脑膜炎青霉素与氯霉素联合使用，氯霉素可使青霉素的疗效降低，但治疗流行性脑膜炎单用青霉素疗效不好时，加用氯霉素可起到理想的效果。流感杆菌氨苄青霉素与氯霉素联合使用后，在体外对流感杆菌抗菌作用影响不一，氯霉索在高浓度(5～10mg)时对氨苄青霉素无拮抗作用，在低浓度(1～2mg)时可使氨苄青霉素杀菌作用减弱。所以在不同浓度下产生不同的效果。现在理论关于抗菌药是杀菌还是抑菌仅在实验室条件下有明确的定义，但是由于生长条件、细菌浓度、实验时间以及细菌浓度的不同，所得到的数据仅在某个时间、某个实验室、某种菌株是成立的。如果感染菌对两种抗生素均敏感，则快效抑菌剂确实会降低繁殖期杀菌剂的疗效。但这并不意味着会降低治疗整体疗效。同一种抗菌药物对于不同细菌来说，杀菌剂和抑菌剂的概念不同：利奈唑胺为肠球菌、葡萄球菌的抑菌剂