浅论左旋盐酸西替利嗪的制备研究进展

浅论左旋盐酸西替利嗪的制备研究进展

【关键词】左旋盐酸西替利嗪;H1受体拮抗剂;制备;综述[文献类型]

左旋盐酸西替利嗪(levocetirizinedihydrochloride，见图1)，化学名为2[(R)4[(4氯苯基)苯甲基]1哌嗪基]乙氧基乙酸二盐酸盐，由比利时UCB公司开发，2001年2月首次在德国上市，商品名Xyzal[1]。左旋盐酸西替利嗪属新一代高效无镇静副作用的H1受体拮抗剂，为现临床广泛使用的第二代抗组胺药西替利嗪的R型单一光学异构体，用于治疗过敏性鼻炎和慢性自发性荨麻疹等过敏性疾病。与西替利嗪及其他抗组胺药相比，左旋盐酸西替利嗪具有抗组胺活性强、无镇静副作用、安全性好、临床疗效好、适用人群广泛等优点。目前世界抗过敏药市场主要份额由UCB的西替利嗪和ScheringPlough的氯雷他定占据。西替利嗪是欧洲主要抗组胺药，在我国亦占有压倒性优势。因此开发比西替利嗪作用更强、安全性更好的左旋盐酸西替利嗪，无论从市场前景方面，还是从提高患者临床用药的安全性及有效性方面，均具有深远的意义。

1不对称合成

Corey等以苯三羰基铬为原料，利用含硼催化剂不对称合成制得左旋盐酸西替利嗪(图2)。苯三羰基铬与等量的叔丁基锂和四甲基乙二胺混合溶液中依次加入CuBrMe2S和重蒸过的4氯苯甲酰氯，得到黄色固体酮，将固体酮加入到含硼催化剂和邻苯二酚甲硼烷的甲苯液中，通过催化还原得到具有立体构型的黄色油状醇，产率达99%，对映体过量值为98%。将得到的油状醇与哌嗪乙氧基乙酸叔丁酯反应得到98%ee的中间体酯，中间体酯在吡啶中脱去起到稳定构型作用的Cr(CO)3，并通过硅胶色谱得到左旋盐酸西替利嗪酯(92%)，然后在酸性条件下水解，碱性条件下中和，再经离子交换色谱纯化得到左旋盐酸西替利嗪。该路线5步反应，总收率53%，为二苯甲胺类似物的立体选择性合成提供了很好的思路。

Aggarwal等采用硫叶立德和有机硼烷反应合成了一系列化合物，其中手性硫盐和三苯基硼反应得到左旋西替利嗪的关键中间体(S)4氯二苯胺，(S)4氯二苯胺再经过一系列反应制得左旋盐酸西替利嗪(图3)，产率63%，对映体过量值96%。这为制备具有手性二芳基胺结构的药用化合物提供了新的方法。图2左旋盐酸西替利嗪Coreys合成法

图3左旋盐酸西替利嗪Aggarwals合成法

Han等利用各类亚硫酰胺和4氯苯甲醛缩合，摸索出了非对应立体选择性高的大位阻基团和格林试剂PhMgBr不对称合成制备(S)4氯二苯胺的方法。为了研究有机金属加成过程的非对应立体选择性，选用了大量的芳基和烷基亚硫酰胺(图4)，最终发现并获得了从N亚硫酰基1,2,3乙二酸噻唑2氧化物制备芳基和烷基亚硫酰胺的新方法(图5)。不同R基团的亚硫酰胺经过缩合得到亚酰胺，亚酰胺再与PhMgBr通过加成反应制得(S)4氯二苯胺，其立体选择性以甲苯基亚硫酰胺pTSA最低，仅10%ee，以2,4,6位三异丙基取代的苯基亚硫酰胺TIPPSA最高，达94%ee。图4芳基和烷基亚硫酰胺结构式

图5芳基和烷基亚硫酰胺的制备

Pflum等利用(S)4氯二苯胺又进一步提出了合成左旋盐酸西替利嗪的新思路(图6)。(S)4氯二苯胺由4氯苯甲醛或苯甲醛按图5方法制备，然后(S)4氯二苯胺进行二烷基化成环反应，再经脱保护得到左旋1[(4氯苯基)苯甲基]哌嗪。通过重氮乙酸乙酯和2溴乙醇在%的辛酸铑盐与二氯甲烷的混合试剂中反应制得溴乙氧基乙酸乙酯(收率80%)，溴乙氧基乙酸乙酯与左旋1[(4氯苯基)苯甲基]哌嗪通过烷基化反应，再在酸性条件下水解、成盐得到产率较高、构型正确的左旋盐酸西替利嗪。该路线为我们展示了一性价比较高的制取左旋盐酸西替利嗪的不对称合成方法，也使得制备此类二芳基胺的局限性变得越来越小，但溴乙氧基乙酸乙酯的制备或获取是此路线的一大制约因素。图6左旋盐酸西替利嗪Pflums合成法

2化学拆分法

目前，大多数不对称合成还存在成本太高，或收率太低，或光学纯度不够等诸多的问题。因此，对外消旋体及关键中间体进行拆分仍然是获得手性化合物的一条重要途径。特别是在手性药物开发的初期阶段，需要将消旋体和左、右两个单一对映体分别进行药效学、药动学和毒理学比较，化学拆分法是两对映体的重要来源。

Cossement等[78]首先报道了化学拆分关键中间体合成制备左旋盐酸西替利嗪的方法。以L(+)酒石酸拆分1[(4氯苯基)苯甲基]哌嗪得到左旋1[(4氯苯基)苯甲基]哌嗪，收率为%。左旋1[(4氯苯基)苯甲基]哌嗪与2氯乙氧基乙腈缩合得到左旋1[(4氯苯基)苯甲基]哌嗪基乙氧基乙腈，然后经水解、成盐等得到目标化合物左旋盐酸西替利嗪(图7)。总收率%(以左旋1[(4氯苯基)苯甲基]哌嗪为原料计)，光学纯度95%。该方法拆分收率较低，且制备2氯乙氧基乙腈时要用氰化亚铜，过量的氰化亚铜较难处理，缩合产物要用硅胶柱提纯。图7左旋盐酸西替利嗪Cossements合成法

Péter等[910]对Cossement的方法进行改进，将左旋1[(4氯苯基)苯甲基]哌嗪与(2氯乙氧基)N,N二甲基乙酰胺在KI催化下进行烷基化反应得到左旋1[(4氯苯基)苯甲基]哌嗪基乙氧基乙酸N,N二甲胺，然后通过水解获得终产物左旋盐酸西替利嗪(图8)。该哌嗪侧链合成方法烷基化效率比较高，且条件温和，操作简便,适宜工业化生产。手性物质左旋1[(4氯苯基)苯甲基]哌嗪基乙氧基乙酸N,N二甲胺在后续的碱性水解等过程中不发生消旋，产物收率及纯度均较高。

王玉玲等[11]应用Clemo等报道[12]的4氯二苯胺的拆分方法，制备了手性中间体化合物(S)4氯二苯胺，光学纯度达到%，拆分收率为%。以化合物(S)4氯二苯胺为手性合成中间体经环合、缩合、酸性水解等反应得到目标化合物左旋盐酸西替利嗪(图9)。该方法产物光学纯度高，但生产周期较长，总收率偏低，仅为%。图8左旋盐酸西替利嗪Péters合成法

图9左旋盐酸西替利嗪王玉玲的合成法

王其远等[13]依据文献[1415]对王玉玲等的方法进行了改进，采用易得的原料双(2氯乙基)胺盐酸盐与(S)4氯二苯胺环合得到左旋1[(4氯苯基)苯甲基]哌嗪，然后将左旋1[(4氯苯基)苯甲基]哌嗪与2氯乙醇和氯乙酸钠进行两步缩合反应得到左旋盐酸西替利嗪(图10)，较上述路线的脱保护和酸性水解反应更加缩短了生产周期，总收率%。改进后的工艺操作简便，原料易得，价格低廉，适用于工业化生产。图10左旋盐酸西替利嗪王其远的合成法

Magali等[16]发明了一种(R)和(S)2[4(4氯苯基苯甲基)哌嗪1基]乙氧基乙酰胺的外消旋混合物的化学拆分方法(图11)。以(S)吡咯烷酮5羧酸(焦谷氨酸)为拆分剂，在乙酸乙酯和甲醇的混合溶剂(4∶1)中，与2[4(4氯苯基苯甲基)哌嗪1基]乙氧基乙酰胺(参照文献[17]方法制备)加热回流成盐，冷却时从溶液中分离出来的固体即为(R)2[4(4氯苯基苯甲基)哌嗪1基]乙氧基乙酰胺(S)吡咯烷酮5羧酸盐，经重结晶，拆分收率达27%(相对于最大收率50%而言)，对映体过量值96%。将所得羧酸盐在碱性条件下水解即获得左旋盐酸西替利嗪。该方法工艺简单、成本低，有较好的工业化前景。

Kim等[18]把消旋的西替利嗪或其衍生物转换为谷氨酸盐，然后在碱性条件下水解得到高光学纯度、高产率的目标产物(图12)。其中4氯双苯哌嗪乙氧基乙酸酯由盐酸西替利嗪酯化后得到[19]，谷氨酸衍生物采用市售或用谷氨酸接上一常用的氨基保护基获得。终产物左旋盐酸西替利嗪通过苯磺酰基谷氨酸(D型)拆分得到，产率%，对映体过量值%ee，收率及纯度均较高。图11左旋盐酸西替利嗪Magals合成法

图12左旋盐酸西替利嗪Kims合成法

3结语

综上所述,随着市场手性药物的需求增加，左旋盐酸西替利嗪及中间体的制备方法有了很大发展。以上制备方法各有所长，不对称合成法产物光学纯度高，但手性催化剂通常不易得，且昂贵，加之底物合成较困难，离工业化生产还有距离;化学拆分法一直是制备手性化合物最重要和最普遍的方法之一。通过非对映异构体盐的形成和结晶来拆分手性中间体和手性药物是一种具有前景的,工业上更易实现的方法。左旋盐酸西替利嗪作为新一代高效非镇静抗组胺手性药物，市场份额逐年扩大，颇具潜力。综合利用现有的制备方法实现优势互补，积极探索更先进的工艺,降低左旋盐酸西替利嗪的生产成本，有助于提升我国抗组胺药物的生产能力和水平。

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