帕金森病的临床亚型研究进展

2022帕金森病的临床亚型研究进展(全文)摘要帕金森病是一种高度异质性疾病，具有广泛的运动症状和非运动症状。帕金森病患者的临床特征、主要症状和进展速度因人而异，表明存在不同的临床亚型。帕金森病临床亚型的研究旨在了解这种异质性。文中总结了常用的帕金森病临床分型方案，探讨分型面临的挑战和未来的方向。在今后的研究中，通过设计标准化的研究方案、比较不同亚型之间潜在的生物标志物的差异，将有助于更好地理解潜在的疾病机制、预测预后以及制定个体化的治疗策略。帕金森病(Parkinson'sdisease)是一种复杂的神经退行性疾病，在65岁以上的人群中占2%~3%［1,2］，其临床表现存在高度异质性［3］，典型的运动症状为运动迟缓、静止性震颤和肌强直；同时会伴随不同程度的非运动症状，如认知障碍、精神障碍、自主神经障碍、睡眠障碍、嗅觉减退等。这些非运动症状可能出现在患者的整个病程中，甚至出现在运动症状之前，并且不同帕金森病患者之间非运动症状的表现是不同的。此外，帕金森病除了临床表现的复杂性，疾病进展的速度也存在广泛的异质性［4］。有研究结果显示，50%的患者在确诊帕金森病后4年内进展到姿势不稳或痴呆，而25%则在10年内预后良好，表明帕金森病的病理除了累及中脑黑质多巴胺能神经元以外，还涉及黑质以外广泛的神经解剖部位，以及多巴胺能以外的神经递质系统（包括胆碱能和去甲肾上腺素能等）［5］。目前帕金森病的诊断主要基于病史和体格检查，不同帕金森病患者的临床特征、进展速度、治疗反应、遗传基础、生物标志物和病理改变均有所不同，表明存在不同的临床亚型［6］。帕金森病的分型很重要，因为同质的患者更可能具有共同的病理特征和进展速度［7］,而不同亚型的患者其潜在的病因、预后以及治疗效果可能不同［8］。识别帕金森病的临床亚型有助于更好地了解病因、预测进展并最终指导治疗。然而，尽管有许多研究以不同方式研究帕金森病的亚型，但目前无论是研究还是临床应用，帕金森病的分型都没有达成共识［9］。文中系统总结了常用的帕金森病临床分型方案，通过分析不同的分型方案，以及各种亚型的进展情况，探讨帕金森病分型面临的挑战和未来的方向。我们共检索了1个外文数据库（PubMed）和2个中文数据库（万方数据库、中国知网），通过检索关键词Parkinsonzsdisease”sUbtype”motorsymptoms”nOhmotorsymptoms"heterogeneity”“帕金森病”“临床亚型”等词从中筛选出近20年发表的帕金森病分型相关的文章进行整理、分析。一、传统的分型方案在帕金森病分型的研究中，大多数早期的分型方案是基于单一分类变量（如年龄、震颤等）的先验假设，进行经验性地分型，然后在亚组之间比较其他临床变量，研究亚组间的生物标志物以及疾病进展。基于发病年龄的分型：年龄是帕金森病发病最重要的危险因素，基于发病年龄分型是将帕金森病患者分为不同亚型的最简单、直接的方法。临床研究通常以40岁(也有研究使用了50岁甚至55岁)为界将帕金森病患者分为早发型帕金森综合征(early-onsetparkinsonism)和晚发型帕金森病(late-onsetParkinson'sdisease，LOPD)［10］。根据是否在21岁之前发病，早发型帕金森综合征被进一步分为青少年帕金森综合征(juvenileparkinsonism)和早发型帕金森病(young-onsetParkinson'sdisease,YOPD)。临床表现方面，YOPD患者起病时肌张力障碍较常见，一般进展较慢，认知功能也更好，但更早出现运动波动和异动症；而LOPD患者轴向受累更大，运动和认知进展更快。有研究者发现，经过5年的随访，高达95%的YOPD患者在发病5年后会出现左旋多巴诱导的异动症，而LOPD患者更有可能出现痴呆和平衡障碍［6］。此外，YOPD患者由于日常生活早期就受到影响，所以更有可能经历严重的情绪障碍(如抑郁、焦虑)以及拥有更差的生活质量。也有研究结果显示，无论发病年龄如何，帕金森病患者的晚期表现(更快的运动功能和认知功能下降)在帕金森病亚型中可能是相似的，发病年龄主要影响帕金森病早中期而不是晚期的疾病进展速度［11］。治疗方面，YOPD患者对左旋多巴治疗反应较好，但运动并发症发生率高，因此需要更多应用左旋多巴以外的药物来延迟运动并发症的发生；而LOPD患者对多巴胺受体激动剂和抗胆碱能药物的耐受性较差，因此首选左旋多巴治疗［12］。遗传因素在YOPD发病中的作用较LOPD大。研究结果提示，有家族史的YOPD患者占20%，而LOPD患者占6.9%［13］OGBA基因突变和Parkin基因突变常见于YOPD患者，而LRRK2突变患者多见于LOPD［10］。影像学方面，Yang等［14］利用正电子发射体层摄影(positronemissiontomography，PET)技术研究脑多巴胺能11C-CFT［11C-N-2-carbomethoxy-3-(4-fluorophenyl)-tropane］和18氟-氟代脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)代谢发现，与相同病程的LOPD患者相比，YOPD患者的认知功能表现更好，同时YOPD患者的尾状核在18F-FDG-PET中代谢增高以及在11C-CFT-PET中多巴胺转运体结合相对保留，表明尾状核和壳核的不均匀受损可能与YOPD和LOPD患者之间认知和运动功能的不均匀损害有关。青少年帕金森综合征较少见，通常与遗传(PARK2基因突变等)相关，其临床特征和病理结果都是非特异性的［15］。而大多数LOPD是特发性的。最近的一项研究使用帕金森病进展标志物主动监测研究(Parkinson，sProgressionMarkersInitiativePPMI)数据，将422例新发的帕金森病患者根据发病年龄分为4种类型：小于50岁、50~59岁、60~69岁和70岁及以上［16］，结果显示：年龄越大，其姿势不稳、运动迟缓、自主神经功能障碍、整体认知障碍和嗅觉减退越严重，纹状体多巴胺转运体单光子发射计算机体层摄影(dopaminetransporter-singlephotonemissioncomputedtomography，DAT-SPECT)上的多巴胺能缺失越多，脑脊液a突触核蛋白和总tau蛋白越少。综上所述，尽管已有多项研究证明青少年帕金森综合征、YOPD和LOPD之间存在一些差异，但发病年龄在50岁以下的患者仅占帕金森病人群的5%~10%，而且LOPD患者在临床表现和进展速度、治疗反应等方面仍然具有高度异质性。此外，在许多研究中，用于分类YOPD和LOPD的年龄界值是任意定义的，没有统一的标准。因此这种分型方法不适用于大多数帕金森病患者在临床表现、治疗反应和预后等方面的区分。基于运动的分型：临床医生最容易识别的亚型是基于运动的分型：震颤为主(tremordominant)型、姿势不稳和步态障碍为主(posturalinstabilityandgaitdisorderdominantPIGD)型或运动不能/强直为主(akinetic-rigiddominant)型和不确定型(indeterminate)，它们是根据统一帕金森病评定量表(UnifiedParkinsonzsDiseaseRatingScale，UPDRS)或世界运动障碍病学会新版帕金森病综合评价量表(MovementDisorderSociety-UnifiedParkinson'sDiseaseRatingScale，MDS-UPDRS)第二和第三部分中平均震颤评分/平均PIGD评分的比值来定义的［17］。这些亚型有不同的临床表现、进展速度、治疗反应、遗传因素和影像学表现。临床表现方面，震颤为主型患者倾向于表现为良性的病程以及较慢的进展，PIGD型则以轴性症状为主，与更快的认知衰退、更高的抑郁和淡漠风险、更多的嗅觉减退、更高的非运动症状的患病率以及更快的进展相关。治疗方面，部分震颤为主型的患者可能对多巴胺能治疗反应不佳，而PIGD型早期对药物反应较好，但随着病情进展疗效减退［12］。遗传学方面，研究提示与LRRK2基因突变相关的帕金森病患者更可能表现为PIGD型［18］;微管相关蛋白tau基因的H1纯合子的帕金森病患者更有可能表现出非震颤为主的表型［19］。影像学方面，运动亚型之间也有一些差异。在一项静息态功能磁共振成像(resting-statefunctionalmagneticresonanceimaging,rs-fMRI)研究中，PIGD评分与丘脑底核-壳核的功能连接呈负相关，而震颤评分与丘脑底核-小脑的功能连接相关，表明不同亚型之间存在潜在的神经环路差异［20］。另一项基于体素的形态学测量(voxel-basedmorphometry)磁共振成像研究结果显示，非震颤型帕金森病患者前额叶皮质和苍白球灰质萎缩程度更高［21］。Chen等［22］应用定量磁化率(quantitativesusceptibilitynapping)研究不同亚型帕金森病患者深部灰质中铁沉积情况，发现震颤为主型在齿状核中铁含量较高，而PIGD型则在黑质致密部和黑质网状部有较多的铁沉积。虽然基于运动的帕金森病分型被广泛接受，不同运动亚型的帕金森病患者在临床特征、遗传因素和神经影像方面均有差异，但也有研究者认为，运动亚型可能并不是不同的生物实体，而是疾病进展的不同阶段［17］，即使发病时以震颤为主的患者，在病程中也有可能变成PIGD为主，并且在疾病晚期出现帕金森病所有的并发症。最关键的是，基于运动的单一分型方案忽略了所有的非运动症状，而其中一些非运动症状比运动症状更影响患者的生活质量和预后。基于非运动症状的分类：随着对帕金森病认识的深入，研究者们开始关注非运动症状在分型中的重要性。有研究发现，帕金森病伴快速眼球运动期睡眠行为障碍(rapideyemovementsleepbehaviordisorder，RBD)的患者认知障碍/痴呆患病率更高，自主神经功能障碍更多［23］;帕金森病伴直立性低血压(orthostatichypotension)的患者发生痴呆的风险更高；帕金森病伴认知障碍的患者生活质量和预后更差，运动进展更快［24,25］。脑影像学研究也支持非运动症状对帕金森病的关键作用，表明非多巴胺能神经递质的丢失在帕金森病各种非运动症状的病理生理学中起重要作用［23,26］。但大多数基于非运动症状的研究并没有被作为分型研究，而是作为单一的分类变量和进展的预测因子。研究者们逐渐认识到，单一因素不足以作为具有复杂临床表现的帕金森病的分型方案［27］。二、数据驱动的分型近年来，在认识到帕金森病临床表现的复杂性和单一因素分型的局限性后，研究人员开始使用数据驱动的方法来识别亚型，如聚类分析。这是一种利用患者的数据信息，通过计算他们之间的相似程度，对其进行合理分类的统计学方法。在没有任何预先假设的情况下，根据每个帕金森病患者的一组变量（运动及非运动症状等）将其分组，每个组对应一个特定的亚型，即同一亚型的患者表现出相似的帕金森病特征，而不同亚型的患者表现出不同的帕金森病特征［28］。1.基于广泛运动和非运动症状的聚类分析：1999年，Graham和Sagar［29］第1次通过聚类分析确定了3种不同的帕金森病亚型，分别为：以运动障碍为特征的“仅运动”亚型（可能反映了黑质多巴胺能缺乏）、以进行性运动和认知损害为特征的“运动和认知”亚型（可能反映了多巴胺能和非多巴胺能的病理改变）和以快速进展性运动和认知障碍为特征的“快速进展”亚型可能反映了多个神经递质系统的损害和皮质的病理改变）。随后，vanRooden等［30］对一项荷兰帕金森病分析队列（PROfilingPARKinsonzsdiseasecohortPROPARK）研究中344例帕金森病患者的运动症状和非运动症状数据进行了聚类分析，同时在独立的西班牙纵向帕金森队^寸（EstudioLongitudinaldepacientesconEnfermedaddeParkinsoncohort）的357例患者中得到验证。他们在这2个不同的帕金森病队列中发现了4种相似的亚型：亚型1表现为运动和非运动领域都有轻微的影响；亚型2主要表现为严重的运动并发症；亚型3主要在非多巴胺能领域受到影响、没有明显的运动并发症；而亚型4则所有领域都受到严重的影响。之后他们对PROPARK队列的帕金森病患者进行了5年的随访，分析亚型间的生存率，发现亚型3和4的生存率最差，结果表明不同亚型有着不同的临床特征、病程和生存率［31］。Fereshtehnejad等［8，32］先后对加拿大蒙特利尔队列中113例帕金森病患者和PPMI队列里421例帕金森病患者的临床数据进行了一系列的运动和非运动症状评估，通过聚类分析，发现整体运动严重程度、认知障碍、RBD和自主神经根障碍是分类的关键变量，并在基线时把帕金森病患者分为3种“亚型”轻度运动为主型（发病年龄较小、UPDRS运动评分较低且非运动症状少，与主要的多巴胺能病理一致）、弥漫恶性型（发病年龄大、运动和非运动评分较高、进展更快，与广泛的皮质和皮质下的病理一致）以及中间型。有趣的是，尽管Fereshtehnejad等［8，32］的这两项队列研究的基线病程不同，但其聚类分型的结果基本一致，这进一步强调了关键变量在帕金森病分型中的重要性。之后，DePablo-Fernandez等［11］使用英国皇后广场脑库（QueenSquareBrainBank）中一大组经病理证实的帕金森病患者的临床运动和非运动症状的数据，基于关键分类变量（诊断时的运动障碍、自主神经障碍、认知功能障碍和RBD），将患者分为轻度运动为主型、中间型和弥漫恶性型，结果显示不同亚型的病程和存活率是不同的。这意味着数据驱动的帕金森病临床分型是可行的，并能准确估计疾病的进展和生存；表明不同的神经病理严重程度和进展速度是帕金森亚型的重要决定因素，导致了临床的异质性，并建议将发病年龄包括在未来的帕金森病分型中。值得注意的是，使用相同PPMI数据库的帕金森病患者，Erro等［33］则根据患者的运动和某些非运动症状（如淡漠和幻觉）定义了3种不同的亚型：第1型表现为最少的运动和非运动症状（可能表示帕金森病的良性亚型），第2型和第3型表现出相似的运动障碍，但非运动症状参与程度不同，特别是诊断时的淡漠和幻觉oFereshtehnejad等［32］和Erro等［33］的2个聚类分型研究结果一致率仅为56%，提示数据驱动的方法对选择用于聚类的变量是高度敏感的［6］o2.基于聚类分析的帕金森病亚型的遗传因素和生物标志物研究：在应用聚类分析确定了不同的亚型后，下一步即是分析亚型之间的病因学差异，并寻找生物学标志物来验证它们。Fereshtehnejad等［32］从影像生物学标志物（帕金森病特异性脑网络的萎缩在“弥漫恶性型”中最严重，“轻度运动为主型”中最轻）和脑脊液生物学标志物［-淀粉样蛋白（P-amyloid，AP）水平和AP/tau蛋白比在“弥漫恶性型”中最低］两个方面证明了种临床亚型的有效性。此外，在平均随访2.7年后，他们还证明了这些亚型具有纵向的有效性，其中“弥漫恶性型”表现为整体进展最快，认知能力下降最大，DAT-SPECT示踪剂摄取下降最快；而亚型间的“遗传风险评分”没有差异。Brendel等［34］根据生物标志物发现队列（BioFINDcohort）的运动和非运动数据进行聚类分析，将帕金森病患者分为3种亚型，结果也发现各组之间的遗传风险评分没有差异。Filipp等［35,36］对不同疾病阶段的帕金森病患者在基线和随访4年后进行了综合临床评估、rs-fMRI和结构MRI扫描，应用聚类分析，根据年龄、病程、运动和非运动特征定义了3个帕金森病亚型（轻度运动为主型、轻度弥漫型和中-重度型），rs-fMRI提示基线时脑功能网络的改变及其纵向变化在不同疾病分期的患者中存在差异，并与帕金森病患者的运动、认知和非运动症状的进展相关，结构MRI则提示皮质和皮质下萎缩在帕金森病发病早期加速，并在疾病后期变得突出［36］。另外一项研究应用聚类分析将帕金森病患者分为2个临床亚型（轻度运动为主和弥漫恶性型），利用经颅磁刺激测试初级运动皮质的兴奋性和可塑性，发现不同亚型表现出不同的运动功能障碍模式，表明帕金森病患者的分型不仅仅是临床分类，而是反映了不同的病理生理机制［37］。三、聚类分析面临的挑战和未来的方向聚类分析是一种有潜力的帕金森病分型方法，因为它可以整合广泛的运动症状和非运动症状进行客观的分型。然而，由于多项聚类分析的研究纳入的帕金森病患者在年龄、病程和严重程度上存在差异，而聚类分析的结果依赖于纳入分析的变量、聚类的方法以及聚类的数量［7］，所以导致了不同聚类分析研究的帕金森病分型结果难以复制和比较。帕金森病是一种进行性疾病，患者的临床表现可能会随着病程的延长而改变。因此在未来的研究中，建议尽量选择病程相近的患者（避免不同亚型和疾病不同阶段的混淆）。此外，聚类分析的结果取决于纳入聚类的变量，如果遗漏或错误估计关键变量则会产生相当不同的和有争议的结果，因此应选择对帕金森病分型至关重要的临床变量。其次，在得出聚类结果后，重要的是解释其临床意义，而对于聚类中没有包含的变量，需事后统计分析不同类别间的差异。最后，对于聚类结果，需要在独立样本中验证结果的稳定性。尽管多项应用聚类分析定义帕金森病临床亚型的研究得出的聚类结果有差异（表1）[6,8,30,33,38,39,40],但大多数研究都识别出了“老年发病和快速疾病进展”以及“年轻发病和缓慢疾病进展”的亚型特征。这表明，尽管所用的聚类分析方法不同、聚类的结果不一、各研究之间的样本特征也存在相当大的差异，但这些亚型还是被一致地识别出来。可以预期，在未来的聚类分析研究中，通过应用更标准化的研究设计提高亚型分析研究的质量，有助于我们对帕金森病亚型的更深刻的认识。表1不同研究用于帕臣森病艺者拿美的将征/至是列表Tnbk1Ligtofcharacteristicsandvariablesu&edforclusteringofParkinson'sdls&糖白patientsbydifferentstudies数商(*rxis)酒入分型的变呈果G倍hmi和堂igar】凹：[i«g\1?663.2±10-275±6.4距相耳笛,底役至精更IE动村闾.迎扁到却时则让幻.抑E吊生活家L运SJ评分皿噩IL妄澜叫刘丑注宣苦烈RH®>38】(28)121是扃年矿.埠郁=E.订归评分球沃线1=1毕三命玄可还、击三底迫件vanRawfertS【叫(3011:W460_B±11.39.9^2至靠建并费定队近旬弟刍主神径企歧.珈mj&e.器颖存会.运胡姓阳酒怦泞,窘提评狩,E5蒂分良性曲运耐型.康凝色运胡•非运'诚..非运耻0派幼为母2766I.5±11JDFerg腿Mejad毛[8]1：2S15)113