利尿药及合成降血糖药物

关于利尿药及合成降血糖药物第1页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三利尿药和合成降血糖药主要是磺酰胺类化合物磺酰胺类药物作为化学治疗药已在临床上少用,但作为利尿药和合成降血糖药则正在广泛地使用第2页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三第一节口服降血糖药

HypoglycemicDrugs糖尿病:由于不同病因引起胰岛素分泌不足或作用减低,导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为主要表现的一组综合症。主要为原发性糖尿病即Ⅰ型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病，IDDM）和Ⅱ型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病，NIDDM，约占90%以上）第3页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三口服降血糖药的结构类型Ⅰ.磺酰脲型（Sulfonylures)Ⅱ.双胍类(Biguanides)第4页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三常见的磺酰脲类口服降糖药第5页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三第6页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三Acarbose和Miglitol可抑制小肠刷状缘上各种α-葡萄糖苷酶,减慢淀粉类物质分解成葡萄糖的速度,减缓糖的吸收,但并不增加胰岛素的分泌。第7页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三几种降血糖药介绍1.甲苯磺丁脲Tolbutamide4-甲基-N-[（丁氨基）羰基]苯磺酰胺N-[(Butylamino)carbonyl]-4-methylbenzenesulfonamide第8页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三(1)物理性质白色结晶或结晶性粉末；无色，无味。易溶于丙酮或氯仿，溶于乙醇，几乎不溶于水。

mp.126~130℃第9页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三(2)化学性质1.酸性据此可用氢氧化钠溶液进行定量分析第10页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三2.分解据此可用进行定性分析第11页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三(3)合成第12页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三(4)分解场所:肝脏产物:第13页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三2.格列本脲N-[2-[4-[[[(环已氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺5-Choro-N-[2-[4-[[[(cyclohexylamino)carbonyl]amino]sulfonyl]phenyl]-2-methoxybenzamide第14页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三(1)物理性质白色结晶性粉末;几乎无臭,无味,微溶于甲醇或乙醇,不溶于水。mp.170~174℃第15页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三（2）化学性质-水解第16页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三（2）化学性质-合成第17页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三（2）化学性质-分解甲醇或氯仿-甲醇(1:1)第18页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三（2）化学性质-代谢分解产物一半由胆汁经肠道,一半由肾脏排出。由于代谢产物仍具有15%的活性，肾功能不良或因排除减慢可能导致低血糖，尤其老年患者慎用。第19页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三3.盐酸二甲胍双

MetforminHydrochloride1，1-二甲基双胍盐酸盐N,N-Dimethylimidodicarbonimidicdiamidehydrochloride第20页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三(1)物理性质白色结晶或结晶性粉末；易溶于水；溶于甲醇；微溶于乙醇；不溶于丙酮、乙醚和氯仿。mp.220~225第21页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三（2）化学性质1.强碱性：pKa=12.4。其盐酸盐的1%水溶液的pH=6.62，呈近中性2.鉴别：MetforminHydrochloride水溶液+10%亚硝基铁氰化钠溶液-铁氰化钾试液-10%氢氧化钠溶液，3min内溶液显红色。第22页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三3.合成第23页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三合成过程中可能发生的分子重排二甲基胍氰胺第24页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三胍类降血糖药发展简介胍1918年发现,但毒性大,未能为药用.20年代发现SynthalinA和SynthalinB,因其毒性稍小曾被用于糖尿病治疗,但药效并无优于胰岛素且长期使用会引起肝肾损害,于30年代停用.50年代发现苯乙双胍(Phenformin)的降糖作用,标志着双胍类降糖药开始发展.双胍类降糖药结构特点是其化学结构都由一个双胍母核连接不同的侧链.SynthalinA,n=10SynthalinB,n=12苯乙双胍Phenformin丁福明Buformin第25页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三二甲双胍的药性吸收快,半衰期短(1.5~2.8h);很少在肝脏代谢,也不与血浆蛋白结合,几乎全部以原形由脲排出;降糖作用比苯乙双胍小,但其副作用小,罕有乳酸中毒,也不引起低血糖.胍1918年发现,但毒性大,未能为药用.20年代发现SynthalinA和SynthalinB,因其毒性稍小曾被用于糖尿病治疗,但药效并无优于胰岛素且长期使用会引起肝肾损害,于30年代停用.50年代发现苯乙双胍(Phenformin)的降糖作用,标志着双胍类降糖药开始发展.双胍类降糖药结构特点是其化学结构都由一个双胍母核连接不同的侧链.第26页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三第二节利尿药

Diuretics1.利尿药分类①高效利尿药：能抑制髓袢升支粗段的髓质部和皮质部对Na+和Cl-的再吸收，干扰肾脏的稀释功能和浓缩功能，如呋塞米（Furosemide）②中效利尿药：能抑制髓袢升支粗段皮质和远曲小管前段对Na+和Cl-的再吸收，只能影响肾脏的稀释功能，对浓缩功能无影响，如氢氯噻嗪（Hydrochlorothiazide）③低效利尿药：作用于近曲小管的碳酸酐酶抑制剂和作用于远曲小管后段和皮质集合管，干扰Na+的再吸收和K+分泌的保钾利尿药，如乙酰唑胺（Acetazolamide）第27页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三呋塞米

Furosemide2-[（2-呋喃甲基）氨基]-5-（氨磺酰基）-4-氯苯甲酸5-（Aminosulfony）-4-chloro-2-[（2-furanylmethyl）amino]benzoicacid第28页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三(1)物理性质

白色或类白色结晶粉末，无臭无味，不溶于水，可溶于乙醇、甲醇、丙酮及碱性溶液，略溶于乙醚、氯仿。具酸性，pKa3.9第29页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三(2)化学性质１.显色反应：Furosemide的钠盐水溶液，加硫酸铜试液生成绿色沉淀。其醇溶液加对-二甲氨基苯甲醛后显红色。２.合成

第30页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三３.体内代谢：５３.１％～５８.８％以原药排出，１７.８％～２１.３％与葡萄糖酸结合，大约１.９％代谢为５-磺酰氨基-４-氯-邻氨基苯甲酸。第31页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三（３）药效可用于急性左心衰、肺水肿、脑水肿、高血压及慢性肾功能不全等第32页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三（４）其他高效利尿药药物名称

化学结构

说明

以他尼酸

EtacrynicAcid

见PP335表10-2

通过亚甲基与酶的巯基结合，干扰其运转功能，使NaCl吸收减少，还能使Ca2+、Mg2+、K+排泄增多。

阿左塞米

Azosemide

作用强度在静脉注射时比呋塞美强约5倍，口服给药则与呋塞美相当，对浮肿、腹水等疗效较好。

希帕胺

Xipamide

利尿作用强于呋塞美，有弱的碳酸酐酶抑制作用，血浆蛋白结合率达99%，作用时间可持续24小时。

布美他尼

Bumetanide

作用强度约为呋塞美的40~60倍，有效剂量仅为呋塞美的1/50，特别适合于急慢性肾衰。

莫唑胺

Muzolimine

起效迅速，适合于水肿及高血压。

替尼酸

TienillicAcid

不升高血浆中尿酸水平，作用时间短，还有一定降压作用。

依托唑林

Etozolin

利尿作用时间较长，适合于有心脏或肾脏疾患引起的水肿，也可用于降压。

第33页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三氢氯噻嗪

Hydrochlorothiazide6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物6-Chloro-3,4-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide

1,1-dioxide第34页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三(1)物理性质白色结晶,无臭,略带苦味,因磺酰基有吸电子效应而具酸性。易溶于无机碱溶液（如NaOH、氨水、有机碱和正丁胺），在中、酸性水溶液中溶解度较小，在胃液和肠液中溶解度分别为1.08×10-3g/mL和1.09×10-3g/mL。难溶于醋酸、氯仿、乙酸乙酯，略溶于甲醇、乙醇，易溶于丙酮。第35页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三（2）化学性质1.水解此水解此水解反速度应受到温度和溶液pH的影响，产物有芳香胺性质，经重氮化反应后，和酚或芳胺发生偶合产生稳定的偶氮染料。第36页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三2.合成第37页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三3.代谢很少经过肝代谢，主要以原形从肾小管排出。第38页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三4.药理作用对碳酸酐酶抑制作用很弱，产生利尿作用主要是通过抑制髓袢升枝粗段皮质部和远曲小管前段对Na+Cl-和H2O的再吸收而发挥作用。临床上用于慢性心功能不全、原发性高血压、尿崩症、高尿钙症和肾钙结石症等。第39页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三5.构效关系可用酮基取代用烷基取代延长作用时间引入亲脂性取代基增加活性无双键较有双键活性高引入吸电子基活性更高，尤以氯或三氯甲基活性最高。推电子基如氧甲基等使活性降低。除去或被其他基团取代失去利尿活性，第40页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三乙酰唑胺

AcetazolamideN-[5-(氨磺酰基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺N-[5-(Aminosulfonyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]acetamide12345第41页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三(1)物理性质白色针状结晶或结晶性粉末,无臭,味微苦,易溶于碱溶液如氨水,微溶于水和乙醇,不溶于氯仿和乙醚。mp.258~259℃。第42页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三（2）化学性质1.弱酸性pKa7.2（磺酰胺基上的H离解），可形成纳盐并能与重金属盐形成沉淀，如与硝酸汞试剂形成白色沉淀；与硫酸铜试剂生成蓝绿色沉淀。与乙醇和硫酸共热，则有乙酸乙酯特殊香味。第43页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三2.合成＜5℃第44页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三（3）药物作用能抑制碳酸酐酶（是磺胺药物的1000倍），影响尿的pH和离子成分，由此导致Na+浓度增加，机体维持渗透压而增加排尿量。常见的碳酸酐酶抑制剂见p339表10-3第45页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三螺内酯（安体舒通）

Spironolactone17β-羟基-３-氧-７α-（乙酰硫基）-１７α-孕甾－４－烯-２１-羧酸-γ-内酯

（７β，１７α）-７-（Acctylthio)-17-hydroxy-3-oxopregn-4-ene-21-carboxylicacid-γlactone第46页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三(1)物理性质略黄白色结晶粉末，在空气中稳定，熔融时同时分解，有少许硫醇味。有旋光性，比旋度［ａ］２０Ｄ＝３３.５。（ＣＨＣｌ３）难溶于水，易溶于乙醇、氯仿。第47页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三（２）化学性质1.样品加一定量的浓硫酸,有硫化氢臭味产生,并显红色(硫酸对甾核氧化形成大的共轭体系)2.与异烟肼在甲酸中形成可溶性的