胰岛素及口服降血糖药(Insulinandoralhypoglycemicagents)

糖尿病（diabetesmellitus）发病率在全球范围内均呈上升趋势，已成为全世界发病率和死亡率最高的疾病之一。1型(insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM):B细胞破坏，胰岛素分泌缺乏。2型(non-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM):B细胞功能低下，胰岛素相对缺乏、胰岛素抵抗(INR);占患者总数的95%以上。糖尿病有二种类型:本文档共37页；当前第1页；编辑于星期一\19点21分liver-gallbladder-and-pancreas本文档共37页；当前第2页；编辑于星期一\19点21分糖尿病治疗方法1型糖尿病普通胰岛素替代疗法(猪、牛胰岛素注射)普通胰岛素结构改造(猪胰岛素β链第30位的丙氨酸用苏氨酸代替)重组DNA技术合成胰岛素胰岛细胞移植，重建患者的胰岛素分泌功能2型糖尿病控制饮食药物治疗胰岛素磺酰脲类双胍类α-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂餐时血糖调节剂本文档共37页；当前第3页；编辑于星期一\19点21分第一节胰岛素（Insulin）本文档共37页；当前第4页；编辑于星期一\19点21分胰岛素（insulin）是一种由两条多肽链组成的酸性蛋白质，由两条多肽链（A、B链）组成，A、B链通过两个二硫链以共价相联。药用胰岛素一般多从猪、牛胰腺提取，可引起过敏反应。目前通过DNA重组技术利用大肠杆菌人工合成胰岛素。还可将猪胰岛素B链第30位的丙氨酸用苏氨酸替代而获得人胰岛素。

本文档共37页；当前第5页；编辑于星期一\19点21分胰岛素的结构分子量为5808Da的酸性蛋白质由两条多肽链以二硫键共价相连A链有21个氨基酸残基B链有30个氨基酸残基。胰岛素结构示意图本文档共37页；当前第6页；编辑于星期一\19点21分口服无效，因易被消化酶破坏，须注射给药，皮下注射吸收快。代谢快，t1/2为9～10分钟，但作用可维持数小时。主要在肝、肾灭活，经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，也可被肾胰岛素酶直接水解。一、体内过程为延长胰岛素的作用时间，可制成中效及长效制剂。用碱性蛋白质与之结合，使等电点提高到7.3，接近体液pH值，再加入微量锌使之稳定，这类制剂经皮下及肌内注射后，在注射部位发生沉淀，再缓慢释放、吸收。所有中、长效制剂均为混悬剂，不可静注。本文档共37页；当前第7页；编辑于星期一\19点21分二、药理作用糖代谢：促进糖原合成贮存；增加葡萄糖转运并加速其氧化和酵解；抑制糖原分解和异生。加快心率，增加心肌收缩力，减少肾血流量。钾离子转运：激活Na

+

，K

+

-ATP酶，K+内流增加，胞内K+浓度增加。蛋白质代谢：胰岛素可增加氨基酸的转运和蛋白质的合成（包括mRNA的转录及翻译），同时又抑制蛋白质的分解。

脂肪代谢：增加脂肪酸的转运，促进脂肪合成并减少脂肪分解，减少FFA和酮体的生成。本文档共37页；当前第8页；编辑于星期一\19点21分Insulincausesthecellsintheliver,muscle,andfattissuetotakeupglucosefrombloodandconvertittoglycogenthatcanbestoredintheliverandmuscles.胰岛素主要促进肝脏、脂肪、肌肉等靶组织糖原和脂肪的储存primarilyinresponsetoelevatedbloodconcentrationsofglucose

本文档共37页；当前第9页；编辑于星期一\19点21分三、作用机制①胰岛素受体糖蛋白，是由两个13kD的α-亚单位及两个90kD的β-亚单位组成的大分子蛋白复合物；②α-亚单位在胞外，含胰岛素结合部位，β-亚单位为跨膜蛋白,其胞内部分含有酪氨酸蛋白激酶；胰岛素受体的基本结构③胰岛素与α-亚单位结合后引起β亚基的自身磷酸化，进而激活β亚基上的酪氨酸蛋白激酶，继而导致对胞内其他蛋白的连续磷酸化反应，进而产生降血糖等生物效应。本文档共37页；当前第10页；编辑于星期一\19点21分胰岛素受体结构及信号转导示意图本文档共37页；当前第11页；编辑于星期一\19点21分四、临床应用（一）胰岛素注射剂1型糖尿病(IDDM）

2型糖尿病(NIDDM)，经饮食控制及口服降糖药未能控制者糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷等）合并症

①重度感染

②消耗性疾病

③高热、妊娠、创伤

④手术的各型糖尿病

细胞内缺钾本文档共37页；当前第12页；编辑于星期一\19点21分根据起效快慢、活性达峰时间及作用时间的持续长短，将胰岛素注射制剂分为以下四种：(1)速效胰岛素(2)中效胰岛素(3)长效胰岛素(4)单组分胰岛素本文档共37页；当前第13页；编辑于星期一\19点21分胰岛素吸入剂

极化液由胰岛素、葡萄糖与KCl组成纠正胞内缺K+提供能量，减少缺血心肌中的FFA，防治心律失常能量合剂由胰岛素、ATP与辅酶A组成用于肝炎、肝硬化、肾炎及心衰(二)胰岛素吸入剂及其它含胰岛素的制剂本文档共37页；当前第14页；编辑于星期一\19点21分五、不良反应低血糖反应：①血糖<2.77mmol/L(50mg%)致死②须及早发现，严重者立即注射50%葡萄糖③注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷过敏反应：胰岛素抵抗：局部反应：脂肪萎缩本文档共37页；当前第15页；编辑于星期一\19点21分胰岛素抵抗–胰岛素耐受性

(insulinresistance,INR)

定义：病人血中胰岛素含量正常或高于正常，但其生物效应明显降低

本文档共37页；当前第16页；编辑于星期一\19点21分急性抵抗：①血中拮抗胰岛素的物质增多，pH值降低，胰岛素与受体结合率下降；或血中有大量FFA和酮体时，妨碍葡萄糖的摄取、利用，使胰岛素作用锐减②诱因：并发感染、创伤、手术等应激状态③措施：处理诱因，调整水、电解质平衡，加大胰岛素剂量慢性抵抗：每日需用胰岛素200u以上，且无并发症①受体前异常②受体水平变化，数目减少(老年、肥胖、肢端肥大症等）③受体后异常靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常本文档共37页；当前第17页；编辑于星期一\19点21分第二节口服降糖药

Oralhypoglycemicagents本文档共37页；当前第18页；编辑于星期一\19点21分胰岛素增敏剂磺酰脲类双胍类α-葡萄糖苷酶抑制剂餐时血糖调节剂口服降糖药本文档共37页；当前第19页；编辑于星期一\19点21分一、胰岛素增敏剂噻唑烷酮类化合物（thiazolidinediones）为一类具有2，4-二酮噻唑烷结构的化合物，是一类新型的胰岛素增敏剂，能改善B细胞功能，显著改善胰岛素抵抗及相关代谢紊乱，对2型糖尿病及其心血管并发症均有明显疗效。临床上常用的包括罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮、环格列酮和恩格列酮等本文档共37页；当前第20页；编辑于星期一\19点21分1．改善胰岛素抵抗、降低高血糖。2．改善脂肪代谢紊乱。3．对2型糖尿病血管并发症的防治作用。4．改善胰岛B细胞功能。(一)药理作用本文档共37页；当前第21页；编辑于星期一\19点21分该类药物改善胰岛素抵抗及降糖的机制与竞争性激活过氧化物酶增殖体受体γ(peroxisomalproliferatoractivatedreceptorγ,PPARγ)，调节胰岛素反应性基因的转录有关。（二）作用机制本文档共37页；当前第22页；编辑于星期一\19点21分PPARγ激活后通过下列途径改善胰岛素抵抗：增强胰岛素信号传递；活化的PPARγ与几种核蛋白形成杂化二聚体复合物，导致脂肪细胞分化产生大量小脂肪细胞，增加脂肪细胞总量，提高和改善胰岛素的敏感性；降低脂肪细胞瘦素和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的表达，因为TNF-α通过干扰胰岛素受体酪氨酸磷酸化和增加对抗丝氨酸磷酸化的作用，能引起对体内、外胰岛素的抵抗；改善胰岛B细胞功能；增加外周组织葡萄糖转运体1及葡萄糖转运体4等的转录和蛋白质合成，增加基础葡萄糖的摄取和转运。本文档共37页；当前第23页；编辑于星期一\19点21分（三）临床应用：（四）不良反应该类药物具有良好的安全性和耐受性，低血糖发生率低。副作用主要有嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等。值得注意的是该类药物中的曲格列酮对极少数高敏人群具有明显的肝毒性，可引起肝功能衰竭甚至死亡。主要用于治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病。本文档共37页；当前第24页；编辑于星期一\19点21分二、磺酰脲类

甲苯磺丁脲(tolbutamide,甲糖宁，D860)是在磺胺类基础上发展而来，与氯磺丙脲(chlorpropamide)同属第一代磺酰脲类降糖药。

若在苯环上接一带芳香环的碳酰胺即成为第二代磺酰脲类如格列本脲(glyburide,优降糖，glibenclamide)及格列吡嗪(glipizide，吡磺环已脲)，作用可加强数十至上百倍。

若在磺酰脲的尿素部分加一个二环杂环，则不仅降血糖，且能改变血小板功能，对糖尿病人容易凝血和有血管栓塞倾向的问题有益，此即第三代，代表药有格列齐特(gliclazide，达美康)。本文档共37页；当前第25页；编辑于星期一\19点21分甲苯磺丁脲(tolbutamide,D860)氯磺丙脲(chlorpropamide)格列本脲(glibenclamide)格列吡嗪(glipizide)格列齐特(gliclazipe)格列美脲(glimepride)格列喹酮(gliquidone)磺酰脲类本文档共37页；当前第26页；编辑于星期一\19点21分(一)药理作用及机制降血糖作用刺激胰岛B细胞释放内源性胰岛素提高靶细胞对胰岛素的敏感性，降低胰岛素代谢，抑制胰高血糖素分泌，增强靶细胞上胰岛素受体的数目和亲和力等降低血清糖原水平对水排泄的影响氯磺丙脲：促进ADH分泌，抗利尿作用对凝血功能的影响第三代磺酰脲类抗凝血：使血小板减少，粘附力下降，恢复纤溶酶原的活力本文档共37页；当前第27页；编辑于星期一\19点21分(二)体内过程口服易吸收血浆蛋白结合率很高t1/2:氯磺丙脲最长，甲苯磺丁脲最短，作用最弱主要在肝脏氧化成羟基化合物，从尿中排出本文档共37页；当前第28页；编辑于星期一\19点21分(三)临床应用糖尿病①胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病且单用饮食控制无效者②对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛素用量尿崩症：氯磺丙脲促进ADH分泌，治疗尿崩症

本文档共37页；当前第29页；编辑于星期一\19点21分(四)不良反应低血糖反应发生率较高。常见不良反应为皮肤过敏、胃肠不适、嗜睡、眩晕及神经痛；也可致黄疽和肝损害，氯磺丙脲尤较多见；少数病人有白细胞和血小板减少及溶血性贫血。本文档共37页；当前第30页；编辑于星期一\19点21分血浆蛋白结合率高，与其它药物竞争结合血浆蛋白，使游离型药物浓度上升引起低血糖。与氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药合用，作用减弱。乙醇抑制糖异生、肝葡萄糖输出，合用可造成低血糖口服避孕药使胰岛素分泌功能下降(五)药物相互作用本文档共37页；当前第31页；编辑于星期一\19点21分

药理作用促进脂肪组织对葡萄糖的摄取降低葡萄糖在肠道的吸收减少肝细胞糖异生抑制胰高血糖素释放使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加三、双胍类国内常用的有甲福明(metformin，二甲双胍)、苯乙福明(phenformine,苯乙双胍)本文档共37页；当前第32页；编辑于星期一\19点21分临床应用轻症糖尿病，尤适用于肥胖者，及单用饮食控制无效者不良反应乳酸性酸血症及酮血症宜严格控制其应用本文档共37页；当前第33页；编辑于星期一\19点21分四、α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖(acarbose）：新型口服降糖药降血糖的机制在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的糖苷水解酶（glycoside-hydrolase)阻止1，4-糖苷键水解，使葡萄糖生成减少并延缓葡萄糖的吸收服药期间增加碳水化合物的比例，并限制单糖摄入量本文档共37页；当前第34页；编辑于星期一\19点21分1、作用机制：

与胰岛B细胞膜上的特异性受体结合来促进胰岛细胞膜上ATP敏感性K+通道关闭，抑制K+从B细