药动学2-合理用药资料

复习1.药物(yàowù)作用有哪些根本规律？2.药物可通过哪些机理产生作用？3.药物是如何通过受体产生作用的？第一页，共四十七页。编辑课件第二章第3节血药浓度的动态变化第四章影响(yǐngxiǎng)药物作用因素与合理用药总论3第二页，共四十七页。编辑课件目的(mùdì)要求Ⅰ.掌握:个体差异对药物作用的影响。Ⅱ.熟悉:量-效关系(guānxì)与时-效关系。Ⅲ.了解:其它影响药物作用的因素。第三页，共四十七页。编辑课件药物的消除与蓄积(xùjī)单次给药的C-T曲线屡次给药的C-T曲线第三节血药浓度的动态变化第三章药物(yàowù)代谢动力学〔药动学〕第四页，共四十七页。编辑课件〔一〕消除：指药物经代谢与排泄，使血药浓度下降(或体内药量减少)的过程(guòchéng)。1.消除的方式(消除动力学)：药物的消除可用简单的数学公式表达：dC/dt=-kCnC:血药浓度；k:常数；t:时间；当n=1时为一级动力学；n=0时为零级动力学一级：dC/dt=-kC；零级：dC/dt=-k一、药物的消除(xiāochú)与蓄积第五页，共四十七页。编辑课件〔1〕零级动力学(Zero-orderkinetics，恒量消除)：1〕概念：指单位时间内消除的药量恒等。一般发生于体内药量过多(ɡuòduō)，超过了机体最大消除能力时。2〕特点：①单位时间内消除的药量与血药浓度无关。②半衰期不恒定：随血药浓度的升高而延长。③当血药浓度降低至一定水平后可转为一级动力学。④因其在半对数座标上为曲线，故属非线性动力学第六页，共四十七页。编辑课件〔2〕一级动力学(First-orderkinetics，恒比消除)：1〕概念：指单位时间内消除的药量与体内药量呈恒定比例。2〕特点：①为大多数药物在治疗量时的主要消除方式(fāngshì)。②单位时间内消除的药量与血药浓度正相关。③半衰期是恒定的。④因其在半对数座标上为直线，故属线性动力学。第七页，共四十七页。编辑课件零级(línɡjí)与一级动力学药-时曲线ttClgC零级(línɡjí)一级一级零级(línɡjí)第八页，共四十七页。编辑课件2.消除的评价(píngjià)参数：〔1〕消除速率常数(Ke)：Ke=0.693/t1/2Δ〔2〕半衰期(t1/2):生物半衰期：指药效下降一半所需的时间。血浆半衰期：指血浆药物浓度下降一半所需的时间。t1/2=0.693/Ket1/2的意义：1〕为药物分类的依据：长效、中效、短效2〕确定给药间隔时间()3〕估计血药浓度达坪的时间或体内累积药量4〕估计体内药物消除时间或残存药量第九页，共四十七页。编辑课件〔3〕去除率(Cl)：指单位时间内多少容积血浆中的药物被消除干净。

Cl=Vd·K

去除率的大小主要反响肝、肾功能的强弱。3.消除的规律：末次给药后约经五个半衰期可认为体内药物已根本(jīběn)消除。(此时体内残存药量<给药量的5%〕Tab.第十页，共四十七页。编辑课件〔二〕蓄积(xùjī)1.概念：指当药物吸收速度>消除速度时，体内药物不断增多，血药浓度不断上升的情况。2.意义：适当蓄积(血药浓度达Css)有利药效(yàoxiào)发挥；过度蓄积可致中毒。3.说明：〔1〕恒量定时给药法(非负荷量给药)：五个半衰期后血药浓度达坪(稳态血药浓度，Css)。〔2〕负荷量给药法：一个半衰期内达Css。〔3〕理想的给药方案应使Css维持在：Cssmax﹤MTC；Cssmin﹥MECTab.第十一页，共四十七页。编辑课件CT潜伏期

持续(chíxù)期

残留期

二、单次给药的C-T曲线(qūxiàn)〔时－量曲线(qūxiàn)〕

〔一〕静脉外给药〔血管外给药〕：MTC：最小中毒(zhòngdú)浓度MEC：最小有效浓度abcTmax：峰时间Cmax：峰浓度第十二页，共四十七页。编辑课件TlgCTCt=C0e-kt机体(jītǐ)吸收(xīshōu)消除(xiāochú)〔二〕静脉给药〔血管内给药〕：

1.一室模型：特点：〔1〕机体被看作是一个单一的、开放的房室〔2〕药物进入机体迅速分布到各部位，并达动力平衡〔3〕同时药物消除血药浓度下降，且下降速率始终一致〔4〕动力学“量-时〞曲线为直线第十三页，共四十七页。编辑课件中央室周边室吸收消除lgCTCt=Ae-t+Be-tBA2.两室模型(móxíng)：DistributionElimination特点：〔1〕机体被看作是两个连通、开发的房室〔2〕药物进入机体迅速分布(fēnbù)到各部位，并达动力平衡〔3〕但药物消除血药浓度下降较慢，且下降速率不一致〔4〕动力学“量-时〞曲线为曲线第十四页，共四十七页。编辑课件三、屡次给药的C-T曲线(qūxiàn)恒速静滴，D,t1/2

1

2

3

4

5

6

7CssD,t1/2静脉注射2D,2t1/2

1/2D,1/2t1/21/2D,1/2t1/2

2D,t1/2

首剂加倍第十五页，共四十七页。编辑课件D,t1/22D,2t1/2

1/2D,1/2t1/2

1

2

3

4

5

6

7CssCmaxCmin首剂加倍1/2D,1/2t1/2

恒速静滴，D,t1/2第十六页，共四十七页。编辑课件〔一〕稳态浓度的上下与给总量药量成正比1.单位时间恒量给药时，稳态浓度的上下取决于连续(liánxù)给药的剂量；2.给药总量加倍，稳态浓度也提高一倍。〔二〕稳态浓度的波动幅度与给药间隔成正比1.静脉恒速滴注可以平稳地到达稳态血药浓度2.单位时间内给药总量不变时，延长或缩短给药间隔，影响血药浓度的波动幅度〔三〕到达稳态浓度的时间与t1/2成正比1.到达95%稳态血药浓度的时间是4-5个t2.临床可以采取首次给药负荷剂量后用维持量，以立即到达有效血药浓度稳态血药浓度第十七页，共四十七页。编辑课件

pH酸性(suānxìnɡ)药碱性药细胞外液7.4++++

细胞内液7.0++++

乳汁5.0++++局部pH与药物(yàowù)分布表〔表2〕第十八页，共四十七页。编辑课件ABCMECMTCA、B、C为某药的三种不同口服制剂，其吸收程度相当(xiāngdāng)〔AUC相等〕，但吸收速度不同。TCCmaxATpeakA药物(yàowù)吸收对药物(yàowù)作用的影响〔图3〕TpeakBTpeakCCmaxBCmaxCback第十九页，共四十七页。编辑课件t1/2数体内剩余量消除(xiāochú)总量反复用药累积量〔n)At＝A0e-ketA0e-ketA0(1-e-ket)＝A0(1/2)n=A0(1/2)n=A0[1-(1/2)n]150%A050%A050%A0225%A075%A075%A0312.5%A087.5%A087.5%A046.25%A093.8%A093.8%A053.13%A096.9%A096.9%A061.56%A098.4%A098.4%A070.78%A099.2%A099.2%A0一级动力学药物在体内消除(xiāochú)量及累积量消除(xiāochú)规律蓄积规律第二十页，共四十七页。编辑课件

第四章影响(yǐngxiǎng)药物作用的因素

影响药物(yàowù)作用的因素除药动学因素外，还有：一、药物方面二、机体方面三、用药方面

第二十一页，共四十七页。编辑课件〔一〕药物的化学结构(构效性)：对通过特异性机理产生作用的药物来说，一般，化学结构相似者作用性质相似或相反(xiāngfǎn)，但也有无关者。对通过非特异性机理产生作用的药物来说，化学结构不影响其作用性质。〔二〕理化性质：主要影响药物的体内过程。〔三〕药物制剂：主要影响药物吸收的速度和程度。一、药物(yàowù)方面第二十二页，共四十七页。编辑课件机体方面(fāngmiàn)的因素精神(jīngshén)方面的因素生理(shēnglǐ)方面的因素精神状态思想情绪心理疗法个体因素:年龄性别体重疾病群体因素:个体差异与遗传种属研究药物的影响因素我们假定的前提条件是机体的精神因素是一个衡量二、机体方面的因素第二十三页，共四十七页。编辑课件年龄(niánlíng)性别体型对体液总量和脂肪含量的影响群体年龄(岁)体重(kg)体液总量占体重(%)脂肪占体重(%)婴儿﹤3个月3.5-3.37026婴儿1105724男20-30725819男（胖）311004933男（瘦）2669707男60-70775425女16-30585229女60-70644245第二十四页，共四十七页。编辑课件肾小球滤过(lǜɡuò)率心脏(xīnzàng)指数生活(shēnghuó)能力肾血流量最大呼吸能力功能〔%〕年龄〔岁〕年龄与生理功能的关系第二十五页，共四十七页。编辑课件1.AGE〔年龄(niánlíng)〕小儿的药物(yàowù)代谢去除率较低〔氯霉素、吗啡〕小儿对药物较敏感〔影响水盐代谢等〕发育阶段，易受药物影响〔中枢抑制药〕对药物(yàowù)耐受性降低〔药动学〕对药物敏感性增高〔药效学〕婴儿的生理特点是什么？第二十六页，共四十七页。编辑课件药动学特点(tèdiǎn)〔分布〕药效学特点〔生理特点〕2.GENDER〔性别(xìngbié)〕○酒精在女性代谢(dàixiè)较男性慢〔女性更易中毒反响〕○女性对特非那定〔抗组胺药〕的心脏毒性更敏感激素作用：雌、孕激素抑制药物代谢女性对药物的去除能力多比男性弱，如女性利眠宁T1/2为男性的2倍妇女特殊生理期(月经期、孕期、分娩期、哺乳期)第二十七页，共四十七页。编辑课件3.SIZE/OBESITY〔体重(tǐzhòng)和肥胖〕影响(yǐngxiǎng)分布容积影响(yǐngxiǎng)去除率可见：肥胖患者比瘦削患者对药物的耐受性强、不易发生毒副反响。第二十八页，共四十七页。编辑课件4.功能(gōngnéng)状态◎强心苷---对正常心肌无明显(míngxiǎn)作用◎解热镇痛药---对正常体温无明显影响第二十九页，共四十七页。编辑课件5.体位(tǐwèi)与动静不同的体位(tǐwèi)〔站立-静卧〕，其生理状态和指标不同，对药物的作用的影响也有差异不同的运动状态〔静卧-运动〕，其生理状态和指标不同，对药物的作用的影响也有差异第三十页，共四十七页。编辑课件(二)病理(bìnglǐ)状态1.营养状态：蛋白质、脂肪的含量将影响药物(yàowù)的分布。2.肝、肾功：影响药物的消除。3.特殊病理状态：影响药物作用的性质及机体对药物的敏感性。肝脏疾病：影响代谢肝实质损伤酶活性降低肝组织结构紊乱

血流量改变肾脏疾病：影响排泄降低肾脏血流量/GFR减少肾排泄营养不良：T1/2延长影响分布影响代谢减少肾排泄第三十一页，共四十七页。编辑课件普萘洛尔血浆(xuèjiāng)浓度〔g/L〕肝硬化正常(zhèngcháng)h第三十二页，共四十七页。编辑课件〔三〕种属差异：动物种属差异、人种和民族差异均将对对药物反响(fǎnyìng)出现质和量的差异。心率(xīnlǜ)降低〔%〕心平均动脉(dòngmài)压降低率降低〔%〕中国人白人运动站立静卧静卧站立第三十三页，共四十七页。编辑课件〔四〕遗传(yíchuán)因素遗传基因组成的差异将导致个体对药物反响的差异遗传差异可使机体对药物反响出现质和量的差异。1、对药动学方面的影响：〔1〕影响吸收：如少年(shàonián)性恶性贫血。〔2〕影响药物代谢：由于药物代谢酶的遗传多态性导致机体对药物的代谢异常。如N-乙酰基转移酶多态性异烟肼乙酰代谢的多样性快代谢型、慢代谢型2、对药效学方面的影响：效应器官、组织、细胞或受体的遗传缺陷，导致机体对药物反响产生量或质的变异。如：胰岛素耐受。第三十四页，共四十七页。编辑课件〔五〕心理因素抚慰剂(placebo)对某些疾病也有35％～45％的疗效，主要是由患者的心理因素积极(jījí)变化引起的调理结果。所以临床常采用“药物+心理〞的综合疗法。如：伴有神经官能证的慢性咽喉炎患者。第三十五页，共四十七页。编辑课件〔六〕昼夜节律昼夜时间不同，机体对药物的敏感性不同。昼夜规律——时辰药理学机体的生物活动〔体温、血压、肾上腺皮质激素的分泌及尿钾的排泄等〕均以近24h为周期的节律变化(biànhuà)。如：促肾上腺皮质激素〔ACTH〕在8：00为分泌顶峰；24：00分泌最低故ACTH采用一日早晨一次给药法。

第三十六页，共四十七页。编辑课件〔一〕剂量与疗程：影响药物作用的强度与毒性。〔二〕给药途径(tújìng)：影响药物作用的时间、强度及性质。〔三〕给药时间：时间药理学，影响药物作用强度与毒性。〔四〕给药间隔时间：影响血药浓度的Cmax、Cmin，因此影响药物作用时间、强度及毒性。〔五〕联合用药与药物相互作用(见后)：影响药物作用强度、毒性、性质。三、用药(yònɡyào)方面第三十七页，共四十七页。编辑课件〔五〕联合(liánhé)用药与药物相互作用1.联合用药〔1〕概念：指同时或相继序贯使用二种或二种以上药物。〔2〕目的：1)增强疗效可克服耐药性2)减少不良反响3)治疗(zhìliáo)复杂病情第三十八页，共四十七页。编辑课件2.药物(yàowù)相互作用(druginteraction)〔1〕概念：指药物与药物之间或药物与环境之间因相互影响而使药物的作用性质、强度或毒性发生的变化。〔2〕发生的环节与机理：体外：药剂学上的配伍禁忌(理化配伍禁忌)，可使药物本身的化学结构及理化性质发生改变。第三十九页，共四十七页。编辑课件体内：吸收(对吸收环境的影响)

分布(竞争与血浆蛋白的结合)

代谢(药酶诱导或抑制(yìzhì))

排泄(竞争抑制肾小管分泌系统或影响尿液pH)药动学药效学竞争作用位点影响组织敏感性作用性质、机理(jīlǐ)上的协同与拮抗第四十页，共四十七页。编辑课件〔3〕药物相互作用的结果：1〕作用性质改变2〕作用强度改变增强〔AB﹥a或b)协同相加(AB=a+b)相乘(AB﹥a+b)拮抗(AB﹤a或b)3〕毒性改变：引起(yǐnqǐ)药源性疾病第四十一页，共四十七页。编辑课件临床要做到合理(hélǐ)用药(一)前提：明确诊断及病人情况(二)选药：平安、有效、价廉、易