医学药物不良反应及处理课件

药物治疗不良反应及处理肿瘤内科胡夕春化疗发展的历史

始于二十世纪四十年代：氮芥治疗淋巴瘤；氨喋呤治疗急性淋巴细胞性白血病五十年代：氟尿嘧啶（5-Fu）、6巯基嘌呤、甲氨喋呤、环磷酰胺、放线菌素D等。甲氨喋呤治疗绒毛膜上皮细胞癌取得成功。六十年代：长春花碱、阿霉素、阿糖胞苷、博莱霉素、顺铂；细胞动力学和药代动力学研究；儿童急淋、霍奇金病通过联合化疗已能治愈，开始了其他实体瘤的化疗。证明了联合化疗优于单药。七十年代：一些肿瘤的联合化疗方案更趋成熟八十年代，异长春花碱、紫杉醇，进行耐药机制研究、生物反应调节剂提高化疗疗效的研究、免疫治疗与化疗合用的研究。九十年代：粒细胞集落刺激因子（G-CSF），大剂量化疗加G-CSF支持的外周血干细胞移植技术（淋巴造血系统恶性肿瘤，部分化疗敏感的实体瘤）。近年研究的新热点：靶向治疗（利妥昔单抗和曲妥珠单抗，酪氨酸激酶抑制剂，肿瘤血管生成抑制剂）乳腺癌的内科治疗手段晚期辅助治疗新辅助化疗内分泌

靶向抗肿瘤药物药代动力学

吸收生物利用度临床上用来反映药物吸收的程度吸收不良或首过代谢增强均可降低药物的生物利用度肿瘤病人通常存在各种改变药物吸收的因素吉非替尼和拉帕替尼抗肿瘤药物药代动力学

分布药物从体循环分散到不同组织的过程，即从中央室向周边室运动这一过程是可逆的，即结合型与游离型药物保持一定的动态平衡。当病人发生低白蛋白血症时，可引起药物血浆蛋白结合的变化，使游离药物浓度增加，药理效应增强。5-FU和卡培他滨毒性不一紫杉醇和白蛋白紫杉醇适应证不一样抗肿瘤药物药代动力学

代谢大部分药物进入人体后主要在肝脏经微粒的催化而代谢细胞色素P450酶（CYP）在生物转化过程中起重要作用。CYP3A和CYP2C常与临床重要药物的代谢有关。大多抗肿瘤药物代谢与CYP3A有关。不良反应预测疗效没有AE的患者往往能够坚持5年在多种药物联合应用的过程中可能产生酶诱导而致药物作用减弱或酶抑制引起药物代谢减少作用延长、毒副作用增加。代谢的结果通常是解毒，但某些药物经过代谢也可以产生活性循环代谢CytochromeP4502D6ActivityPredictsAdherencetoTamoxifenTherapy

J.Raeetal–Abstract#77CYP4502D6isaliverenzymeresponsibleforconvertingtamoxifentoitsmoreactivemetaboliteendoxifenCaucasiansandWesternEuropeans%populationCYP2D6activity1–2Ultrametabolizer70Extensivemetabolizer20Intermediatemetabolizer~8PoormetabolizerNCCTGtrial89-30-52results:womenwithlessactive2D6alleleshadashortertimetorelapse,suggestingthehypothesisthat2D6activitydecreasesadherencetotherapybyincreasingadverseeffectssuchashotflashes11.Goetzetal.JCinOncol2005;23:9312-9318抗肿瘤药物药代动力学

排泄肾和胆汁是药物排泄主要途径。如果某药主要是从肾清除的话，肾功能降低的患者要考虑减少其剂量。肾小管的重吸收和分泌作用在药物排泄过程中也很重要。胆汁排泄涉及一些传递系统，其中包括P-糖蛋白。抗肿瘤药物药代动力学

排泄从胆汁分泌的物质在小肠可以重吸收，于是形成肠肝循环。另外，那些代谢成为葡萄糖醛酸苷的药物，也可有肠肝循环，因为在肠道内有细菌的B-葡萄醛酸苷酶。血清胆红素常用与调整被肝清除的药物剂量，但血清胆红素仅是排泄障碍的一种标志，与肝代谢障碍关系不明显。抑制DNA聚合酶Ara-c抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶5Fu、FT207、UFT、5’-DFUR、卡培他滨抗嘧啶药HU抑制核糖核苷酸还原酶抑制二氢叶酸还原酶MTX烷化剂、MMC、DDP、BCNU、CCNU与DNA交叉联结，破坏DNA喜树碱类、鬼臼毒素类抑制拓扑异构酶PCB引起DNA碎裂BLM引起DNA单链断裂ACTD、柔红霉素、ADM、EPI、Mx插入DNA，干扰转录长春碱类、秋水仙碱、紫杉类干扰微管蛋白，抑制有丝分裂三尖杉酯碱干扰核糖体功能，阻止蛋白质合成L-ASP分解门冬酰胺抗嘌呤药抗叶酸药转录复制核苷酸嘌呤合成嘧啶合成DNAmRNADNA细胞分裂蛋白质翻译氨基酸抗癌药作用机制抗肿瘤药物的常见毒性

局部反应⑴局部药物渗漏后的组织反应对于药物外渗后应立即停止输液，抬高肢体保留针头，尽量回抽外渗的药物。局部给予相应的解毒剂，并按不同需要局部冷敷或热敷。外渗部位避免压迫。及时报告和记录。抗肿瘤药物的常见毒性

局部反应⑵栓塞性静脉炎静脉炎的处理以预防为主:药物应有一定的稀释度、合理的滴速。强刺激性药物宜深静脉置管给药。局部热敷或中药外敷有助于减轻症状和恢复。全身反应变态反应局部反应沿静脉出现的风团、蕁麻疹或红斑常见于ADM、EPI给药后，使用氢考、地塞米松后可缓解，反应消退后仍可继续用药。全身反应颜面发红、蕁麻疹、低血压、紫绀等，严重的可引起休克。易引起过敏反应的抗肿瘤药物有左旋门冬酰胺酶（L-ASP）、紫杉醇、鬼臼毒类等。\靶向药物HFS1靶向药物HFS2化疗药物HFS2皮肤毒性1全身白细胞减少:以中性粒细胞减少为主，感染是危及生命的并发症

ANC<1000严重感染的危险性↑

<500更危险

预防性使用G-CSF指征，发生时间血小板减少:出血血小板〈2万/mm3出血危险很大

〈1万/mm3发生危及生命的CNS、GI大出血

MMC、CBP、双氟胞苷红细胞减少:贫血，DDP

消化道反应食欲不振恶心呕吐：最常见的毒性反应急性呕吐延迟性呕吐精神性呕吐引起重度呕吐的药物:DDP、亚硝脲类、HN2、DTIC、ADM、VP16等。止吐药物5-HT3受体拮抗剂、胃复安、氯丙嗪、大麻酚、地塞米松等。延迟性呕吐目前尚缺少有效治疗方法5-HT3受体拮抗剂可引起QT间期延长消化道反应黏膜炎严重的可引起消化道溃疡、出血、出血性或伪膜性腹泻等。腹泻常见于FU类（UFT、FT207、氟铁龙卡培他滨）、MTX、AraC、伊立替康（CPT-11）。化疗引起的腹泻次数一日超过5次以上，或有血性腹泻，应立即停用有关化疗药物。CPT-11引起腹泻的特点和处理。使用紫杉醇和拉帕替尼发生腹泻的处理同上。便秘长春花生物碱药物如VCR、VDS、VLB、NVB等可引起便秘。多食富含纤维、新鲜水果和蔬菜，充分摄入液体必要时应用缓泻剂。心脏毒性以蒽环类抗生素的心脏毒性最受重视急性心肌心包炎、亚急性心脏毒性、迟发性心肌病。当累积剂量达到一定程度时，可出现心肌坏死，甚至不可逆充血性心力衰竭。ADM累积剂量一般应该<550mg/m2。高龄（>70岁）、原有心脏疾病、曾接受纵隔放疗，或曾用大剂量CTX治疗的患者累积剂量不宜超过450mg/m2。ADM心肌毒性的检测可通过ECG、心脏血池扫描、超声心动图以及心肌或心内膜活检。LVEF检测，每3个月1次其他可能引起心脏毒性的药物：大剂量环磷酰胺、紫杉醇、多西他赛、5-FU。丝裂霉素和蒽环类联合应用时，可能增加蒽环类的心脏毒性。肺毒性可引起肺毒性药物：亚硝脲类、植物碱类、烷化剂等BLM最易引起肺毒性病理改变为肺间质性改变。一般BLM累积用量不宜超过300mg。高龄（>70岁）、慢性肺部疾患、肺功能不良、曾接受肺或纵隔放疗均需慎用或不用BLM。MTX可表现为急性自限性过敏反应长春新碱和丝裂霉素联合应用时，可出现急性呼吸困难综合症，可能是由药物对肺血管的直接损伤所引起。肝毒性可表现为急性化学性损伤所致的肝细胞坏死慢性长期用药后引起的肝纤维化、肝脏脂肪沉淀。大多数引起的肝功能损伤是一过性，停药及护肝治疗后可迅速恢复。美罗华和激素等引起的乙肝病毒激活。泌尿系统反应肾损害DDP的肾毒性最为突出大剂量DDP对肾小管损伤更明显，严重者可导致急性肾功能衰竭。监测肾功能、充分水化以及采用联合化疗减少单药剂量为预防措施。在DDP化疗时不宜使用氨基糖甙类抗生素、双膦酸盐。大剂量MTX使用后血浓度监测及CF解救、水化和碱化尿液等措施可预防肾毒性发生。IFO也可引起肾损害。出血性膀胱炎IFO、大剂量CTX的代谢产物丙烯醛可引起出血性膀胱炎。预防性给予巯乙磺酸钠可防止化学性膀胱炎的发生。神经毒性ab神经毒性作用于微管的抗肿瘤药物主要引起外周神经毒性，如长春花生物碱类、紫杉类、铂类。DDP的神经毒性包括周围神经炎和高频区听力缺损。奥沙利铂则表现为遇冷加重的周围神经病变及周围感觉异常，并随累积剂量增加而加重。FU类大剂量用药可发生可逆性的小脑共济失调。儿童颅脑放疗后全身用MTX可发生坏死性脑白质病。MTX、AraC鞘内给药也可发生化学性脑病。IFO引起的中枢神经毒性可表现为意识模糊、人格改变、焦虑失眠，甚至于轻度偏瘫、癫痫发作等TimetoImprovementinPeripheralNeuropathyProportionNotImproved0.000.250.500.751.00Days020406080100nab-paclitaxel300mg/m2q3w(n=13)

nab-paclitaxel100mg/m2weekly(n=7)

nab-paclitaxel150mg/m2weekly(n=12)

Docetaxel100mg/m2(n=8)A)Median,16days,95%CI,12to24

B)Median,22days,95%CI,14to25

C)Median,23days,95%CI,12to31

D)Median,41days,95%CI,37to44ADR和AEADR药物不良反应AE不良事件与该药有因果关系的AE药物治疗过程中出现的不良临床事件与该药有因果关系不一定与该药有明确的因果关系