再读ONARGE临床及中国数据启示

再读ONTARGET临床研究

及中国数据启示

湖南省人民医院老干科欧柏青

内容心血管事件链回顾ONTARGET研究的设计与临床地位ONTARGET研究中国亚组数据ARB心血管保护相关临床研究心血管病事件链

危险因素和血管紧张素II的作用1DzauVJ,etal.Circulation

2006;114:2850–2870;2FigureadaptedfromDzauV,BraunwaldE.AmHeartJ1991;121:1244–1263;3YusufS,etal.Lancet

2004;364:937–952在事件链上的任何一点进行干预都可改变心血管疾病进展，提供心血管保护作用*危险因素的相加作用表现在CV事件的风险中心/脑血管死亡终末期肾病肾病大量蛋白尿微蛋白尿内皮功能障碍危险因素

高血压,糖尿病,肥胖,吸烟,

年龄动脉粥样硬化

左室肥厚心梗

卒中重塑心室扩张认知功能障碍充血性心衰继发性卒中终末期心脏病，脑损伤和痴呆血管紧张素II4DzauVJ,etal.Circulation

2006;114:2850–2870;DzauV,etal.AmHeartJ1991;121:1244–1263;YusufS,etal.Lancet

2004;364:937–952CVHigh-Risk心血管高危Death死亡

Remodelling重塑Congestiveheartfailure/

secondarystroke充血性心衰/卒中再发Myocardialinfarction

andstroke心梗及卒中Hyper-

tension高血压Atherosclerosisandleftventricular

hypertrophyHF心衰

Death死亡Ventriculardilation/

cognitivedysfunction心室扩大及充血性障碍Riskfactors危险因素LIFE

VALUEValHeFT

VALIANT

CHARMONTARGETONTARGET研究ARB是针对心血管高危患者事件链中间环节的唯一研究中国高血压治疗指南变更2005年指南2010年指南ARB类药物适应症2型糖尿病肾病蛋白尿糖尿病微量白蛋白尿左室肥厚ACEI所致咳嗽糖尿病肾病蛋白尿/微量白蛋白尿冠心病心力衰竭左心室肥厚心房颤动预防ACEI引起的咳嗽代谢综合征ARB：冠心病(心梗后)/心衰ONTARGETVALIANTVal-HeFTCHARMLIFE……明确了没有心衰的广泛心血管疾病或高危糖尿病患者中ARB的地位目前ARB关于心血管保护的循证医学证据

内容心血管事件链回顾ONTARGET研究的设计与临床地位ONTARGET研究中国亚组数据ARB心血管保护相关临床研究8ONTARGET研究背景

HOPE研究——雷米普利的心血管保护作用雷米普利,n=4645;安慰剂,n=4652MI,卒中,心血管死亡心血管死亡MI卒中–22%P<0.001–26%P<0.001–20%P<0.001–32%P<0.001%%雷米普利治疗相比安慰剂危险性降低10YusufS.,etal.NEnglJMed2000;342:145–153-ACEI（血管紧张素转换酶抑制剂）类药物在15%到25%的患者中耐受性不良ARB类药物（替米沙坦）是否同样有效，并且患者耐受性更佳？两类药物联用是否更具优势？9ONTARGET研究

–最大规模的ARB心血管保护作用研究

40个国家，超过31000例患者，为期5.5年非洲/中东2个国家大洋洲2个国家亚洲8个国家欧洲23个国家北美3个国家南美2个国家入组麦患者雅：贫没有唉心衰迷的血柱管病钞或高笔危糖士尿病植患者75偷%入组硬患者册有冠南心病膛史22吨%的入墨组患最者有耳卒中/短暂档性脑旦缺血粘发作少史14愧%的入撑组患文者有逐外周妖动脉陕疾病狡病史37凡%的入飘组患多者具絮有糖石尿病着史ON傲TA休RG达ET研究测：75亦%入组摊患者贩有冠数心病支史研究吗入组女了符面合以畏下标馅准的冠状婚动脉巾疾病跑患者莫近2万名：心肌稻梗死挂史（巴梗死掠后2天以棒上，悦无并逢发症催）稳定汇性心梁绞痛架或不辅稳定信性心苍绞痛犯史大夫于30天、库确诊疗的冠尊状动唱脉多严支病闯变多血办管PT闯CA术后堡超过30天多血抽管CA址BG术大绢于4年，枣或术邀后复矮发心听绞痛8戚Th趣e雄ON梅TA芹RG首ET旨/T节RA浅NS们CE徒ND劈燕I头nv其es驰ti帐ga绕to点rs倡.取Am麦H疏ea嗓rt伟J寇2均00顷4;诵14裹8:猛52搞-6侧1.ON伞TA债RG犬ET研究22辩%的入斤组患傍者有妻卒中/短暂捕性脑鞋缺血汤发作溉史研究炸入组戴了符洲合以题下标克准的姨卒中/TI蜓A患者徐近6千名：卒中察病史TI记A（短章暂性析脑缺驶血发始作）张大于7天小霜于1年Th可e博ON凭TA愈RG美ET偶/T宝RA灰NS铺CE肃ND鲁I胆nv燥es惰ti剂ga耐to亩rs辫.恼Am疑H括ea仓rt娘J狭2甚00捧4;搞14单8:澡52贸-6课1.ON亡TA灭RG俩ET研究14论%的入产组患眯者有盼外周夹动脉持疾病宇病史研究其入组暑了符戚合以穿下标牺准的舌外周齐动脉窑疾病巨患者些近4千名：四肢苍血管怠旁路带手术洁或血报管成旦形术箩病史四肢倡或足牵部截晓肢术都病史间歇结性跛际行伴克至少羞一侧帅踝:腕血很压比斤值<0乎.8堵0的患穿者经血鬼管造告影术泳或非志侵入氧性检糟查证亮实的踩显著背外周舒动脉夸狭窄(>抄50止%)Th皆e花ON图TA粮RG泡ET捉/T竟RA葬NS酬CE叨ND敲I欣nv质es冬ti糠ga企to葡rs执.箱Am乘H乎ea陈rt锹J忧2舱00第4;梁14页8:论52扬-6暴1.ON观TA吴RG饮ET研究37宁%的入槐组患涌者具洞有糖贼尿病牌史研究鸦入组之了符厚合以医下标酬准的绣伴终垃末器吗官损滨害的由高危狡糖尿未病患驱者近1万名卷：视网篇膜病携变左心显室肥限大大量居或微袍量蛋蔽白尿心血猫管疾购病史Th弯e辟ON雕TA众RG题ET诞/T封RA竿NS址CE庙ND酷I报nv穴es舞ti杆ga贪to档rs窑.魂Am凯H县ea敏rt菌J先2侨00峰4;闻14熟8:紧52辅-6愁1.15ON从TA阳RG粗ET誓:研究涨设计**联合啊目前桌的最秋佳标思准治尊疗‡批准斥用于嗓治疗军高血释压的泥最大诵剂量Be堪ca知us津e虑of柔a灿n液ex啊tr狠ao进rd夺in炕ar杜y朋ef樱fo台rt跨b者y玻in挤ve表st钥ig毫at活or阳s因in抵4箩0率co穿un聚tr饼ie胳s,碰i招t蚀wa消s芹po肆ss佛ib吧le吃t牲o散co烟mp亦le郊te侦r某ec医ru权it污me疫nt寺f甲or应t皱he丈O卷NT波AR箱GE焦T®st笑ud笼y座in尝M猎ay歉2亡00烤3,根s跪ev斑en级m炼on拾th落s沉ah瓜ea磁d颜of嗽t沫he尘s要ch君ed荒ul嘱ed酒t萌im贵el伤in木e.Th把e快ON肯TA侧RG妹ET®tr手ia嫂l墓cu直rr严en链tl吹y裙re牢cr典ui艺te悬d泥25恳,6革21桑p件at争ie木nt个s.ON金TA迈RG峡ETTR友AN沫SC紫EN热D随机协分组(n雷=朽5,您92厉6)n禁=胞8,昨54泽2美卡晚素80遮mg闲/d姜‡放+安慰科剂n把=东8,恩57静6雷米液普利10讲mg罢/d碰+安慰孟剂n重=义2,话97英2安慰倾剂**n葛=出2,鼓95庆4美卡伶素80磁mg剃/d退**随机租分组(n叫=2掠5,归62达0)6周时仅随访每6个月铜随访绝，共5.视5年6周时笋随访每6个月严随访兔，共5.络5年5.蛛5年筛选n况=塞8,条50饱2美卡拿素80部mg呜/d猎+雷米省普利10算mg效/dTh区e壮ON伏TA译RG府ET鸽I对nv吵es吴ti鼓ga京to究rs贫.N缘瑞En即gl杯J口M社ed20折08庭;35睁8:1疮54借7–衰599忍Th烟e院TR笨AN钉SC剑EN森D归In律ve得st秘ig荡at忌or扰s.La扔nc葬et20有08傍;37畏2:昼11拘74枣-申83人群烂主要刃基线壮特征雷米普利组替米沙坦组两药联合组N857685428502年龄66.466.466.5女性%27.226.326.5冠心病%74.474.574.7脑卒中/TIA%21.020.620.9糖尿病%36.738.037.9血压141.8/82.1141.7/82.1141.9/82.1他汀类药物61.062.061.8抗血小板药物80.581.181.1-受体阻滞剂56.556.957.4观察袍指征拳：复合链转归叛：心影血管灭死亡穗、卒夫中、什心肌迈梗死骂和因被心衰激住院主要帜转归殊：心冰血管洽死亡滴、卒蓬中、下心肌号梗死缴（与栏雷米哪普利汤HO雕PE抓研究雪一致雄）主要日结论炉：替床米沙其坦80衡mg降低CV风险唯与雷敌米普娱利10猜mg一样东有效替米尝沙坦就更好雷米沫普利雷米鹅普利壶更好替米沙坦*复合CV终点=CV死亡如，非述致命猫性心属肌梗弱死，CH革F入院规，非蜓致命蠢性卒提中†H荐OP勾E试验企中的直主要诊预后（CV原因龙死亡+铜MI活+卒中烤）0.勉80.锐91.茎01.裕11.以2复合终点*次要复合终点:HOPE主要终点†‡p音<游0.云01淘v开s.非劣计效性第边界(1办.1打3)‡‡Th怖e怒ON细TA碧RG昼ET锈I写nv暮es购ti构ga寨to午rs刷.火N很En因gl委J命M吗ed红2鸽00乔8;仆35围8:保15炊47乔–1挤55杨9ON细TA蛇RG此ET研究招证实薄，伪美卡欠素80穷mg可降话低包犬括冠触心病锐患者剂在内甲的血凉管事抓件高童危患核者心纵血管浴事件设的发坟病率蓬与死赴亡率HO欲PE研究驶证实桐：雷筒米普膛利与桃安慰跃剂治咳疗相愧比可陪降低22％的宽心血放管风喊险。怒。ON蜂TA典RG飞ET研究壳证实州美卡尸素®（替熄米沙母坦）录具有布与雷膀米普厚利同字样的精心血预管保矿护效瓣果，散且耐供受性归更佳头、治桨疗依侧从性徒更好杀。Yu盯su置f兽S,盼e身t穗al闷.挑N翅En群gl景J励M虚ed绳2密00夏0;跑34揪2:夏14蠢5-肺53同.ON含TA侦RG印ET锡I鉴nv仁es与ti哥ga目to猴rs割.兔N堤En课gl村J阿M妈ed蹈2店00耍8;争35待8:窜15帽47遗-5谨9.永久泥性终许止试锅验用蓬药的遥原因雷米普利N=8576替米沙坦N=8542替米沙坦vs.雷米普利RRP低血压1492241.510.0001晕厥15181.200.593咳嗽359930.26<0.0001腹泻12191.590.20水肿25100.400.0115肾脏损害59681.160.41所有原因209819620.940.02ON唱TA萌RG伪ET联合触治疗疼与单缺药疗搬效对造照替米兵沙坦+雷米熄普利怎更优雷米林普利腿更优综合心血歌管死浅亡心肌袜梗塞脑卒绝中充血维性心等衰住熄院永久史性终雷止试坡验用共药的痛原因雷米普利N=8576雷米普利+替米沙坦N=8502雷米普利+替米沙坦

vs.雷米普利RRP低血压1494052.74<0.0001晕厥15291.950.032咳嗽3593921.100.176腹泻12393.280.0001水肿25180.730.30肾脏损害59931.590.0047所有原因209824921.20<0.0001美卡宜素®对于枣预防枣心血占管事近件高纵危患铸者糖誉尿病还新发毛方面煎也具泊有独假特作殊用PR洪oF该ES忽S和TR社AN斩SC瘦EN驰D荟萃商分析咏显示卸，与坐标准见治疗朋方案盼相比砍，美卡楼素®（替叮米沙辜坦）束可以理显著枯降低钢新掀发糖勒尿病休风险耀约16吓%。11赚K控in碰ts榜ch棒er筋U鸡.刺J尾Hy犹pe春rt曲en份s.坡2齿00嫁9;哲27选(s纺up鄙pl伏2宁):亡S3户6-喂S3稿9.内容心血匪管事薯件链傅回顾ON主TA秆RG访ET研究收的设姨计与颤临床诵地位ON侵TA梢RG偶ET研究腥中国悟亚组器数据AR窜B心血捕管保复护相向关临桥床研麦究ON助TA输RG湖ET中国森亚组猜数据合已公搬布最终对有11后59例患粱者随咽机分待组美卡腐素®80菌mg组，n=眼39碰0雷米加普利10望mg组，n=碌38翻5联合拘治疗醋（美阵卡素®80璃mg签+雷米酬普利10兽mg）组壤，n=棵38别412疮Y惯u庸Li借-t陪ia臭n验e咱t迈al形.凤Ch哭in攀M恳ed拆J越.索20竞11壮;1恼24崖(1田2)鹿:1仓76勉3-质17直68ON烈TA围RG消ET中国揭亚组研究纳入56贪.1屯%的冠榆心病庆患者TI站A：短暂股性脑赴缺血乳发作患者何比例溜（%）Yu逆L脂i-资ti肃an置et熔a仙l.世C纹hi部n鞭Me柏d播J.想2贩01璃1;曾12响4(六12只):简17谣63旅-1累76严8ON粒TA俭RG云ET中国抖亚组研究脾显示羡：美卡咳素®80腔mg依从鼠性更挽好单药障治疗往组联合浅治疗露组足量输使用挠药物悟的患词者比肌例(%筹)足量杂服用税药物锋的患剑者比杰例Yu吧L圾i-谊ti市an拼et添a症l.医C柏hi绞n倒Me冷d颜J.仓2涉01拍1;污12企4(运12尼):追17狼63呈-1败76举8®心血勿管死兵亡心梗卒中复合晋心血惑管终较点（心寺血管庆死亡池、心最梗、卒中舌、因盈心衰曲而住补院）ON罪TA栽RG况ET中国享亚组研究祸显示毒：美卡瘦素®80戴mg显著巴降低岗心血蛇管高父危患牺者终磁点事按件发庆生Yu特L雄i-插ti痰an杂et织a或l.息C拿hi扁n墓Me芹d直J.葡2负01甩1;湾12伤4(饶12族):臭17石63壮-1养76愚8次要劝复合心血询管终姥点（心目血管砖死亡外、心梗柴、卒溉中）因充桥血性心衰睛住院发生另率(%片)*心血颤管死到亡、枝心梗鸡、卒袭中、省因心漆衰而换住院®P<通0.忠05ON错TA恭RG义ET研究询结论史：替米段沙坦80筒mg与雷吴米普险利10霉mg同样班可以眼降低盲心血端管事贪件发完生的意风险从主衣要结传果来政看，杆联合用药浸并不薪能很且大程帖度上永提高干疗效但是及会有擦更高椒的不陡良反秧应：尤低血神压、耀晕厥的、肾构功能全损害中国脚亚组屋数据腹显示拳，中瞧国患评者对鹅替米俩沙坦薄有更纠高的帮依从辣性，裁而且猛替米悼沙坦僚组在篇复合宿转归驰优于肾雷米回普利内容心血熄管事旺件链雕回顾ON遇TA蔑RG叉ET研究慢的设胸计与喷临床筝地位ON尚TA券RG百ET研究殖中国侧亚组糖数据AR舅B心血艘管保王护相缸关临资床研堵究危险径因素高血岛压代谢顽综合领征血脂出异常临床桶疾病心绞投痛TI适A跛行贸蛋便白尿胀糖尿鹊病中度肠肾脏巧疾病心血志管事杯件心梗卒中亚临刑床器兰官损究害LV帽H敬I变MT微量警蛋白强尿轻度颠肾脏产损害终末戒期器挪官衰糖竭CH舱F盆E梢SR唐D死亡CV高危?心梗歌后+债LV默DVA孤LI需AN挥T高血缝压LI宜FE心衰CH启AR海M趣HE榆AA但LVa洞L-睛He不FT骑EL阅IT鞠E携IIAR对B对心焦血管搜事件骡作用参的研尽究（ON以TA谋RG卡ET研究解之前叶）既往需的AR饶B心血绝管保值护研展究的明局限VA守LU第E2高血昆压+额外镇危险帜因素对于耀心肌菠梗死帝：缬卫沙坦<氨氯揪地平LIFE1极高收缩压和左心室肥厚

氯沙坦>阿替洛尔高血压CH蝴AR作M4心力骂衰竭坎地滋沙坦=标准绩治疗(C坑HA资RM增加番部分:坎地点沙坦+A迁CE圆I纽奉>标准墙治疗)ELITEII6心力衰竭氯沙坦=卡托普利心力衰竭/新近心肌梗死VALIANT3新近心肌梗死缬沙坦=卡托普利Val-HeFT5心力衰竭缬沙坦

=标准治疗I-PRESERVE7心力衰竭厄贝沙坦=标准治疗既往惊的AR发B研究野中，扛没有讲与HO但PE研究绝类似鞋，在属广泛酱的心冬血管电高危蛙患者偏中进为行的模研究Da孔hl卫öfB,开e永t霸al贞.La辰nc浴et20滥02宪;俱35赵9:楼9谢95龟–1怨00榴3Ju齿li孙us腰S闯,委et墓a箭l.La碗nc厦et洒.壳20票04狼;3墨63苹:2瓜02父2-胁31Pf有ef拾fe罪rMA输,贱et旬a购l.NEn英glJ集Me芳d幼20立03奔;3焰49警:1层89劝3-染90魂6Pf订ef蔽fe缝rMA扰,鼻et眠a铅l.La树nc下et20鸣03绸3燥62苏:槽75尸9–伞66Co塌hn腐J差N,命e累t春al甲.NEn紧glJ烂Me燥d摔20列03社;3驾45饿;1要66旬7-拐75Pi刊tt悬B叶,犬et士a遮l.La稻nc喊et20争00终;往35稻5:闸1喝58编2–均87Ma瘦ss就ie美B敲M,至e帆t愿al秀.NEn昏glJ疏Me耍d餐20披08沙4额;3牵59以:2析45态6-泄67冠心毕病脑血成管病外周冰动脉失疾病糖尿奇病伴驳靶器础官损邪害心血赚管高气危患乓者入组珠时SB宇P水平程（mm堡Hg）最高苏的心士血管黎危险最低启的心