中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南更新要点解读

2022中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南更新要点解读（全文）【摘要】2022版《中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南》基于新的循证医学证据、兼顾药物可及性、结合中国专家意见，在前版指南的基础上，对诊疗方案推荐进行了更新。作者介绍了新版指南主要更新内容、并结合循证医学依据进行解读，内容包括证据级别和推荐等级，新辅助治疗和新辅助后的辅助治疗，辅助治疗和辅助后续强化治疗，以及晚期乳腺癌的解救治疗。中国临床肿瘤学会（ChineseSocietyofClinicalOncology，CSCO）于2022年4月9日正式发布2022版CSCO乳腺癌诊疗指南，新版指南继续秉承基于循证医学证据、兼顾药物可及性、结合中国专家共识的原则，对前版的内容进行更新和补充，保证了指南的科学性、时效性和实用性，便于临床医师参考。笔者就新版指南主要的更新内容作简要介绍，并结合循证医学进展进行解读。1证据级别和推荐等级新版指南的证据等级依然是基于循证依据和CSCO专家共识意见。1A为基于高级别证据（严谨的Meta分析、大型随机对照临床研究）和CSCO专家的一致共识（支持意见＞80%）。1B为基于高级别证据和CSCO专家的基本一致共识（支持意见60%〜80%）。2A为基于稍低级别证据（一般质量的Meta分析、小型随机对照临床研究、设计良好的大型回顾性研究)和CSCO专家的一致共识。2B为基于稍低级别证据和CSCO专家的基本一致共识。3级为低级别证据。推荐等级分为I、II、III级，证据级别高且可及性好的为I级推荐。证据级别高但可及性差，或证据级别稍低但专家共识度高、可及性好的为II级推荐。I级推荐基于2B类和3类证据，但CSCO专家组认为可以接受。2新辅助治疗和新辅助后的辅助治疗1HER2阳性乳腺癌新辅助治疗I级推荐把前版指南中多西他赛联合曲妥珠单抗加帕妥珠单抗(THP)方案分为THP4(1B)和THP6(2A),即推荐内容中增加了THP6。KRISTINE研究对比恩美曲妥珠单抗(ado-trastuzumabemtansine，T-DM1)联合帕妥珠单抗(pertuzumab，P)与多西他赛加卡铂联合曲妥珠单抗加帕妥珠单抗(TCbHP)方案在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的疗效和安全性。结果6周期的TDM-1联合P方案的病理完全缓解(pathologicalcompleteresponse，pCR)率较低(44.4%vs.55.7%，P=0.016)，但安全性更好(3〜4级不良事件发生率为13%vs.64%)[1]。患者3年的无浸润性疾病生存(invasivedisease-freesurvival,iDFS)相似，分别为93.0%和92.0%，HR=1.11(95%CI：0.52〜2.40)[2]。因此，对不能耐受含铂联合方案的患者，CSCO专家认为可以降低化疗强度，THP6方案被纳入I级推荐。PHEDRA研究对比多西他赛加曲妥珠单抗(TH)方案联合吡咯替尼或联合安慰剂用于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的疗效。结果TH联合吡咯替尼组的pCR率显著高于联合安慰剂组，分别是41%和22%,单侧P<0.01［3］。多项抗HER2抗体偶联药物(antibody-drugconjugates，ADC)新辅助治疗的临床研究正在开展。参加这类科学严格设计的临床研究被新增为II级推荐。2.2HER2阳性乳腺癌新辅助治疗后的辅助治疗术前曲妥珠单抗(trastuzumab，H)方案治疗后达到pCR的患者，术后辅助治疗调整HP(2A)为1级推荐、H(1B)为II级推荐。理由是HP双靶治疗的耐受性及药物可及性好，且APHINITY研究已验证了HP方案辅助治疗的疗效优于H方案［4-5］。术前H方案治疗未达到病理学完全缓解(non-pCR)者，III级推荐新增HP后序贯奈拉替尼(2A)，是基于ExteNET研究及奈拉替尼的可及性。ExteNET研究证实经H方案新辅助/辅助治疗的HER2阳性乳腺癌，强化奈拉替尼1年和安慰剂比较提高了患者5年iDFS率(90.2%vs.87.7%，P=0.83)⑹。探索性分析其中HR阳性并在H治疗结束后1年内接受奈拉替尼治疗的新辅助治疗后non-pCR患者295例，奈拉替尼组和安慰剂组5年iDFS率分别为85.0%和77.6%，绝对获益7.4%⑺。尽管ExteNET研究入组患者均为H方案治疗后，基于高危HER2阳性患者复发概率高和奈拉替尼的可及性较好，对术前HP双靶方案治疗后non-pCR患者，III级推荐新增HP后序贯奈拉替尼(2B)。2.3三阴性乳腺癌的新辅助治疗II级推荐新增AC-TP(2A)方案(P指铂类药物)，依据来自GeparSixto、NeoCART等研究。GeparSixtoII期研究入组三阴性和HER2阳性早期乳腺癌，随机分为紫杉蒽环联合方案加或不加卡铂新辅助治疗。结果在三阴性乳腺癌(triplenegativebreastcancer，TNBC)组，加入卡铂将pCR率从36.9%提高至53.2%(P=0.5)[8]，3年的无病生存(diseasefreesurvivalDFS)也得到改善(85.8%vs.76.1%，P=0.035)⑼。NeoCARTII期研究评估TNBC中多西他赛加卡铂方案(TCb)对比表柔比星联合环磷酰胺序贯多西他赛(EC-T)方案新辅助化疗疗效。结果TCb组pCR率显著高于EC-T组(61.4%vs.38.6%，P=0.044)[10]。III级推荐新增化疗联合PD-1抑制剂，是基于KEYNOTE-522研究和FDA批准PD-1抑制剂帕博利珠单抗用于乳腺癌新辅助治疗，该适应证尚未得到中国国家药品监督管理局(NationalMedicalProductsAdministration,NMPA）批准。KEYNOTE-522III期研究将TNBC患者随机分组接受紫杉醇加卡铂序贯多柔比星/表柔比星加环磷酰胺联合帕博利珠单抗（784例）或联合安慰剂（390例）新辅助治疗，术后继续帕博利珠单抗或安慰剂辅助治疗，主要研究终点为pCR率和无事件生存（event-freesurvivalEFS）。结果帕博利珠单抗组与安慰剂组比较，pCR率为（64.8%vs.51.2%,P<0.1）［⑴。3年的EFS率为（84.5%vs.76.8%,HR=0.63,P<0.1）［12］。2.4三阴性乳腺癌新辅助治疗后的辅助治疗（新增内容）新辅助治疗后non-pCR的患者，I级推荐卡培他滨（1A），是基于CREATE-XI期试验。该研究入组新辅助治疗后non-pCR的HER2阴性乳腺癌，随机分为卡培他滨治疗组（443例）和对照组（444例），激素受体状态等作为预设分层因素，主要终点为DFS。结果5年的DFS在卡培他滨组和对照组分别为74.1%和67.6%，HR=0.70，P=0.01。在TNBC亚组，卡培他滨治疗组和对照组5年DFS分别为69.8%和56.1%，复发风险降低42%。5年总生存（overallsurvivalOS）率分别为78.8%和70.3%，死亡风险降低48%［13］。新辅助化疗后non-pCR且有BRCA突变的患者，II级推荐奥拉帕利（1B），是基于OlympiAI期研究。该研究入组BRCA1/2突变并有高危复发因素的HER2阴性乳腺癌1836例，随机分为服奥拉帕利或安慰剂治疗1年，主要终点为iDFS。ITT人群中TNBC占比81.5%,接受新辅助化疗患者占比49.9%。结果奥拉帕利组和安慰剂组患者的3年iDFS率为（85.9%vs.77.1%,HR=0.58,P<0.1）,提高了8.8%[14]。奥拉帕利获FDA批准乳腺癌适应证，但尚未获得NMPA批准。基于KEYNOTE522研究[11-12],新辅助治疗后pCR和non-pCR的患者，111级推荐对新辅助治疗已使用PD-1抑制剂者，继续PD-1抑制剂治疗满1年（2B）。3辅助治疗和辅助后续强化治疗1HER2阳性乳腺癌的辅助后续强化治疗基于ExteNET研究结果[6],针对淋巴结阳性的H方案辅助治疗后患者，I级推荐新增序贯奈拉替尼（1A）。HP方案治疗后的奈拉替尼治疗暂无研究数据支持，但基于CSCO专家的基本一致共识，对淋巴结阳性的HP方案辅助治疗后的患者，II级推荐新增序贯奈拉替尼（2A）。3.2三阴性乳腺癌的术后辅助治疗对腋淋巴结阳性或肿瘤>2cm的患者，II级推荐新增TP方案（2A）（P指铂类药物），是基于Pattern研究。该研究纳入可手术的TNBC患者，术后随机分为接受紫杉醇加卡铂(PCb)方案治疗组(n=325)或环磷酰胺加表阿霉素加5-氟尿嘧啶序贯多西紫杉醇(CEF-T)方案治疗组(n=322)，主要研究终点DFS。中位随访62个月，PCb组对比CEF-T组5年的DFS是(86.5%vs.80.3%，HR=0.65，P=0.03)，提高了6.2%［15］。基于PlanB研究，针对复发风险较低的患者，指南II级推荐新增TC6方案(2A)。PlanBIII期试验探讨的TC6方案是否非劣效于标准的EC-T方案。纳入淋巴结阳性或淋巴结阴性伴高危因素、且RS>11分的乳腺癌患者，随机到EC-T组(1227例)或TC6组(1222例)，主要研究终点为DFS。经中位随访时间60个月，EC-T组和TC组5年DFS相似，分别为(89.6%vs.87.9%)，差别在设定非劣效界值4.4%之内。5年OS为(94.5%vs.94.7%)［成。GIM-2I期研究探讨蒽环紫衫方案中2周密集方案是否优于3周常规方案和加入5-氟尿嘧啶(5-Fu)是否增效。入组淋巴结阳性的术后乳腺癌患者，随机分为2周的多柔比星加环磷酰胺序贯紫杉醇(AC-T)加5-Fu组(n=5)、2周的AC-T组(n=502)、3周的AC-T加5-Fu组(n=544)和3周的AC-T组(n=545)，主要研究终点为DFS。经7年中位随访，5年DFS在2周剂量密集方案组和3周常规方案组分别是81%和76%，P=0.04。但是在有5-Fu和无5-Fu组分别是78%和79%，两者差异无统计学意义，P=0.56［17］。因此，指南将加5-FuCEF-T方案调整为I级推荐。3.3三阴性乳腺癌的辅助后续强化治疗TNBC乳腺癌术后强化治疗为指南新添加的项目。SYSUCC-1III期试验纳入T1b-3N0-3cM0的TNBC患者，标准辅助化疗后，随机分配至卡培他滨维持治疗1年组（n=222）和观察组（n=221）,主要研究终点是DFS。经中位61个月随访，卡培他滨组5年DFS为82.8%,观察组为73.0%,HR=0.64,P=0.03［闵。因此，针对淋巴结阳性或肿瘤＞2cm的BRCA无突变患者，化疗后序贯卡陪他滨1年作为II级推荐（2A）。对淋巴结阴性且肿瘤1〜2cm的患者，化疗后序贯卡陪他滨1年治疗也作为II级推荐（2B）。基于OlimpiAI期试验［14］和奥拉帕尼尚未被NMPA批准乳腺癌适应证，针对BRCA突变患者，如果伴有高危因素，辅助治疗后序贯奥拉帕利1年后续强化作为I级推荐（1B）。3.4激素受体阳性乳腺癌的辅助内分泌治疗基于MonarchE研究及阿贝西利获NMPA批准乳腺癌辅助治疗适应证，指南对高危复发风险患者I级推荐新增芳香化酶抑制剂（aromataseinhibitor，AI）5年加阿贝西利2年（1A）。MonarchEI期研究纳入日日阳性HER2阴性高危早期乳腺癌，随机到阿贝西利联合内分泌治疗组（2808例）或内分泌治疗组（2829例），主要研究终点为iDFS，中位随访时间15.5个月，阿贝西利组与对照组2年的iDFS为（92.2%vs.88.7%，HR=0.75，P=0.01）［19］。经27个月的中位随访期，两组3年iDFS为(88.8%vs.83.4%,HR=0.70,P<0.01)［20］。4晚期乳腺癌的解救治疗1HER2阳性晚期乳腺癌的解救治疗指南将原“未使用H,曾用过H但符合再使用”分层调整名称为H“敏感”分层，推荐治疗无改变。EMILA研究证实对H治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌，与拉帕替尼联合卡培他滨相比，T-DM1有显著的无进展生存期(progressionfreesurvivalPFS)和OS获益⑵］。2021年，T-DM1获NMPA批准用于HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗。在H治疗失败分层中，T-DM1由原先的II级推荐调为I级推荐，拉帕替尼加卡培他滨则调整为III级推荐。H治疗失败分层II级推荐中新增T-Dxd，是基于DESTINY-Breast03I期试验。该研究纳入H和紫杉类药物经治失败的晚期HER2阳性乳腺癌524例，随机分为T-Dxd或T-DM1治疗组，主要研究终点是PFS。结果显示，12个月PFS在T-Dxd组为75.8%，T-DM1组为34.1%OT-Dxd显著减少疾病进展和死亡风险，HR=0.28，P值<0.1［22］。但国内T-Dxd还未获批上市。对于酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitorTKI）治疗失败患者，仍然缺乏高质量研究，但结合临床实际，指南新增TKI治疗失败分层和用药选择。TH3RESAIII期研究纳入经过包括TKI在内的两种以上抗HER2治疗失败的晚期乳腺癌，随机分为T-DM1治疗组（n=404）和医生选择的治疗组（n=198例），主要研究终点为PFS。结果中位PFS期从3.3个月延长至6.2个月，HR=0.52,P<0.01［23］。中位OS从15.8个月延长至22.7个月，HR=0.68，P=0.07［24］。DESTINY-Breast03研究中纳入了16%TKI经治患者，接受T-Dxd治疗PFS显著延长［22］。DESTINY-Breast01研究纳入T-DM1以及拉帕替尼治疗失败的患者，使用T-DXd获得16.4个月的PFS［25］。因而，对于TKI治疗失败的患者，II级推荐中新增抗HER2ADC（如T-Dxd、T-DM1）（2A）。有单臂发现，H和拉帕替尼经治失败的患者中，再次接受化疗联合H治疗仍有4.6〜4.9个月的PFS获益［26-27］。因此在TKI治疗失败的分层中，将HP联合化疗（2B）列入新增II级推荐。新增另一类TKI加化疗（2A）也作为II级推荐，是基于一项真实世界研究，拉帕替尼经治进展的患者，仍可从吡咯替尼治疗中获益［28］。4.2三阴性晚期乳腺癌的解救治疗TNBC的辅助和新辅助化疗中，含紫杉类方案比率逐渐提高。蒽环类受心脏相关毒性的累积剂量限制，对晚期乳腺癌治疗价值有限。指南把原“蒽环治疗失败”分层调整“紫杉治疗敏感”。原“蒽环和紫杉类治疗失败”分层调整为“紫杉类治疗失败”分层。CSCO专家共识认为紫杉醇敏感的晚期TNBC联合化疗应为包含紫杉类药物，故对紫杉类敏感的患者I级推荐去除吉西他滨加顺铂(GP)方案。IMpassion130研究显示，在晚期TNBC一线治疗中白蛋白结合型紫杉醇联合PD-L1抑制剂阿替利珠单抗对比白蛋白结合型紫杉醇虽然改善PFS,但无显著性的OS获益［29］。IMpassion131研究证实在晚期TNBC一线治疗中，紫杉醇联合阿替利珠单抗对比紫杉醇未获得显著意义的PFS改善［30］°FDA已撤销阿替利珠单抗的晚期TNBC适应证。因此，在紫衫敏感分层的II级推荐去除白蛋白紫杉醇加PD-L1抑制剂。304研究证实经蒽环紫衫等药物2〜5线化疗后的晚期乳腺癌，艾立布林对比长春瑞滨显著改善延PFS(HR=0.80，P=0.036)和客观缓解率(objectiveresponserate，ORR)(30.7%vs.16.9%，P<0.1)［31］。艾立布林已进入医保。对紫杉类失败的患者I级推荐新增艾立布林(1A)。BG01-1312L研究纳入蒽环和紫杉类药治疗失败的晚期乳腺癌，2:1随机分入优替德隆加卡培他滨或卡培他滨组。主要研究终点是PFS。结果两组的中位PFS为（8.44个月vs.4.27个月，HR=0.46,P<0.01）［32］。优替德隆已获NMPA批准晚期乳腺癌适应证。在紫杉类治疗失败分层中，优替德隆加卡培他滨（2A）由II级推荐调整为I级。紫杉类治疗失败分层中，I级推荐新增戈沙妥珠单抗（2A），是基于ASCENT研究。该研究纳入经2线以上化疗的晚期TNBC，随机分到戈沙妥珠单抗组（n=235）和医生选择的化疗组（n=233），主要研究终点为PFS。结果戈沙妥珠单抗组与化疗组比较，中位PFS为（5.6个月vs.1.个月，HR=0.41，P<0.1）。中位OS为（12.1个月vs.6.7个月，HR=0.48，P<0.1）［33］。但戈沙妥珠单抗尚未在国内上市导致药物可及性受影响。紫杉类治疗失败和紫衫敏感分层中，111级推荐均新增奥拉帕利（BRCA突变）（2A）是基于OlimpiAD研究。该研究纳入gBRCA突变且HER2阴性的晚期乳腺癌患者，随机分为奥拉帕利（n=205）和医生选择的化疗组（n=97），主要研究终点是PFS。结果奥拉帕利显著延长了患者的PFS，中位PFS为（7.0个月vs.4.2个月，HR=0.58,P<0.1）［34］。但奥拉帕利在中国尚未获得治疗乳腺癌的相关适应证。紫杉类治疗失败和敏感的分层中，III级推荐均新增化疗加PD-1抑制剂（2B），是基于Keynote355研究。KEYNOTE-355纳入未经化疗的复发转移性TNBC,随机到化疗联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗组（n=566）或联合安慰剂组（n=288）。主要终点是表达PD-L1CPS》1、CPS>10和意向治疗人群的PFS和OS。在中期分析中，CPS>10治疗人群，化疗联合帕博利珠单抗和化疗比较，中位PFS为（9.7个月vs.5.6个月，HR=0.65,P=0.12）［35］。最终分析中，帕博利珠单抗联合化疗与化疗相比，在CPS>10的治疗人群，OS获得了有临床意义的改善［36］。4.3激素受体阳性晚期乳腺癌的解救治疗在未经内分泌治疗分层中，把AI+CDK4/6抑制剂”分为AI+阿贝西利（1A）”和AI+哌柏西利（1B）”。氟维司群由I级推荐调整为II级推荐。TAM治疗失败分层中，AI+CDK4/6抑制剂分为AI+阿贝西利（1A）”秘1+哌柏西利（1B）”。氟维司群加CDK4/6抑制剂由I级推荐调整为I级推荐。上述更新均是基于CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在激素受体阳性晚期乳腺癌1线和2线研究中的一致性获益［37］、CDK4/6抑制剂可及性增加和阿贝西利获得医保准