糖尿病治疗三重奏到八重奏

关于糖尿病治疗三重奏到八重奏第1页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三三重奏胰岛素分泌受损高血糖葡萄糖摄取减少肝糖生成增加第2页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三2型糖尿病自然病程肥胖-糖尿病低INS瘦NGT肥胖-糖尿病高INS肥胖-IGT肥胖-NGT胰岛素介导葡萄糖摄取

(mg/m2•min)300250200150100DeFronzo&FelberDiabetes37:667-687,1988Metabolism39:1068-75,1990OGTT期间血浆胰岛素均值(µU/ml)OGTT期间血浆血糖均值(mg/dl)1401006020400300200100NGT:正常糖耐量IGT:糖耐量异常INS：胰岛素第3页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三2型糖尿病

β细胞功能衰竭的自然病程β-细胞衰竭在2型糖尿病自然病程中发生得更早，且比以前所意识到的更严重第4页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三圣安东尼奥代谢研究

和退伍军人遗传流行病学研究

受试者

例数

NGT 318

IGT 259

T2DM201

受试者分为:非肥胖 ifBMI<30kg/m2

肥胖 ifBMI>30kg/m2

Gastaldelli,Ferrannini,Abdul-Ghani,DeFronzo,Diabetologia47:31-39,2004;JCEM90:493-500,2005,Diabetes55:1430-35,2006研究方法:OGTT和胰岛素钳夹VAGESstudy:VeteransAdministrationGeneticEpidemiologyStudy第5页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三IGT<160<180<200<160<180<200IGT血浆葡萄糖和胰岛素曲线下面积（

AUC）04812葡萄糖

AUC(mmol/L120min)04812胰岛素

AUC(pmol/L120min)CONCONT2DMQ1Q2Q3Q4Q1Q2Q3Q4T2DM第6页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三IGT<200<160<180OGTT期间胰岛素分泌/胰岛素抵抗指数(DISPOSITIONIndex处置指数)302010040∆INS/∆GLU÷

IR非肥胖NGT<100<120<140肥胖组2-小时血糖

(mg/dl)<240<280<360<320>400<400T2DM第7页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三6-40-2246.54.04.55.05.56.02-小时血浆葡萄糖和胰岛素分泌/胰岛素抵抗指数之间对数正态的相关性Ln∆I/∆G÷

IR

(ml/min•kgFFM)Ln2h-血浆葡萄糖(mg/dl)r=0.91p<0.00001T2DM

IGT

NGT第8页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三IGT(HBA1c=5.9%)IGT…………7.9%IGT(HBA1c=6.1%)T2DM………12.6%糖尿病周围神经病变(%):在IGT人群发病率…………5-10%DPPGroup,DiabMed24:137-144,2007DiabetesCare24:1148-53,2001;31:464-469,2008IGT人群微血管并发症发病率糖尿病视网膜病变(%):第9页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三小结具有最大/几乎最大程度的胰岛素抵抗β细胞功能丢失~80%糖尿病视网膜病变发病率~10%IGT个体:第10页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三2型糖尿病β细胞衰竭的预防必须早期干预(IGT/IFG)应该针对已知的促进β细胞衰竭

的病理机制进行干预第11页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三2型糖尿病的发病机制高血糖胰岛素分泌受损葡萄糖摄取减少肝糖生成增加第12页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三胰岛素抵抗空腹状态胰岛素刺激状态第13页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三基础HGP(mg/kg•min)2.82.42.01.6p<0.001对照T2DM2型糖尿病基础肝糖生成(HGP):与空腹血浆葡萄糖(FPG)的关系DeFronzoetal,Metabolism38:387-395,1989基础HGP(mg/kg•min)2.02.53.03.54.0100200300FPG(mg/dl)r=0.85,p<0.001对照第14页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三胰岛素抵抗空腹状态胰岛素刺激状态第15页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三2型糖尿病胰岛素介导的葡萄糖摄取减少T2DM全身葡萄糖摄取(mg/kg•min)对照07654321DeFronzoetal,JCI63:939-46,1979;JCI76:149-55,19850p<0.01p<0.0512下肢葡萄糖摄取(mg/kglegwtpermin)时间(分钟)1801401006040840对照糖尿病第16页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三脂解作用增强高血糖

协调的四重奏葡萄糖摄取减少胰岛素分泌减少肝糖生成增加第17页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三不协调的四重奏胰岛素分泌减少脂解作用增强肝糖生成增加葡萄糖摄取减少高血糖第18页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三Hyperglycemia2型糖尿病的治疗:基于病理生理机制的有效治疗方案胰岛素分泌受损高血糖DPP-IV抑制剂磺脲类

二甲双胍噻唑酮类噻唑酮类噻唑酮类GLP-1类似物噻唑酮类二甲双胍脂解作用增强肝糖生成增加葡萄糖摄取减少第19页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三常规治疗平均HBA1c(%)时间(年数)格列苯脲9876003691215UKPDS352:837-853and853-865,1998UKPDS:磺脲类&二甲双胍治疗对HBA1c的影响第20页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三MedianHBA1c(%)Time(years)格列苯脲二甲双胍9876003691215常规治疗UKPDS:磺脲类&二甲双胍治疗对HBA1c的影响UKPDS352:837-853and853-865,1998第21页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三UKPDS:HbA1C降低1%时糖尿病相关并发症危险的降低情况Stratten,BMJ321:405,2000微血管并发症心梗中风-37%**-14%*-12%*-40-30-20-100危险降低(%)第22页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三0153045UKPDS:二甲双胍对糖尿病并发症的影响危险降低

(%)微血管并发症心梗中风死亡29%39%41%42%第23页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三心血管危险因素

心血管危险因素

二甲双胍高血糖

高甘油三酯血症

高胆固醇血症

肥胖高胰岛素血症胰岛素抵抗1型纤溶酶原激活物抑制物（PAI-1）内皮功能异常

第24页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三二甲双胍的作用机制:

临床观察15010050040200*p<0.01*p<0.01二甲双胍对葡萄糖代谢和胰岛素分泌的影响葡萄糖代谢

(mg/m2permin)血浆胰岛素

(I)

浓度

(mU/ml)M/I比率之前之后之前之后之前之后7.55.02.50第25页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三肝脏葡萄糖输出(HGP)二甲双胍治疗前二甲双胍治疗后2型糖尿病正常对照HGP(mmol/kgmin)糖原分解糖原合成151050P<0.01第26页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三二甲双胍腺苷酸活化蛋白激酶

(AMPK)磷酸化&激活

血浆葡萄糖

&甘油三脂乙酰辅酶A羧化酶(ACC)

活性类固醇调控单元结合蛋白-1(SREBP-1)

表达

肝脏基因表达

肝脏

游离脂肪酸(FFA)/极低密度脂蛋白(VLDL)合成肝糖输出

葡萄糖转运第27页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三Kahnetal,NEJM355:2427-43,2006ADOPT:HBA1c随治疗时间的变化HBA1c(%)543210年数6.46.87.27.68.0罗格列酮（Rosi）格列苯脲（GLY)p<0.001β细胞功能下降率(%每年)p<0.001RosiGLY第28页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三-2-101HbA1c的改变(%)时间(年数)012345610Hanefeld(n=250)Charbonnel(n=313)Chicago(n=230)ADOPT(n=1,441)UKPDS(n=1,573)格列齐特PERISCOPE(n=181)磺脲类格列美脲格列苯脲格列苯脲格列苯脲格列苯脲磺脲类磺脲类Alvarsson(n=39)Alvarsson(n=48)RECORD(n=272)Tan(n=297)格列齐特磺脲类控制血糖的持续性第29页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三-2-101HbA1c的改变(%)时间(年数)0123456PIOPIO吡格列酮Rosiglitazone罗格列酮噻唑酮类控制血糖的持续性

Hanefeld(n=250)

Charbonnel(n=317)

Chicago(n=232)

ADOPT(n=1,456)PIO

PERISCOPE(n=178)PIORECORD(n=301)ROSENSTOCK(n=115)ROSITan(n=249)PIO第30页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三PROACTIVE研究在高危的2型糖尿病人群:观察吡格列酮治疗是否减少总体死亡率和大血管事件发生率19欧洲国家5238例2型糖尿病第31页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三PROACTIVE:构成主要复合终点的主要事件发生次数任何终点

514 572死亡

110

122非致死性心梗

(除外无症状性)

85

95无症状性心梗

20

23中风

76 96截肢

9

15急性冠脉综合征

42

63冠脉旁路移植/经皮冠脉介入治疗

101

101下肢血运重建

71

57吡格列酮n=2605安慰剂n=2633第32页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三PlcPIO35830114.4%12.3%危险比P值安慰剂vs

比格列酮0.840.027安慰剂吡格列酮PROACTIVE(n=5238)死亡,心梗,或中风的时间变化LANCET366:1279-89,2005Kaplan-Meier事件率0.150.100.0500122436时间(月)#事件数3年估计值第33页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三吡格列酮临床试验荟萃分析的心血管结局

(除外PROactive研究)Kaplan-Meier死亡,心梗,中风事件估计率

00.020.040.064080120160Comp 5203 2978 1297 488 34

Pio 5949 2859 1247 459 40 对照药物吡格列酮0事件概率时间(周)FDA和药物评价和与研究中心;July30,2007CI=0.55-1.02危险比=0.75第34页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三吡格列酮(治疗1.5年)抑制2型糖尿病颈动脉内膜中层厚度(IMT)和冠状动脉粥样硬化进展+0.73-

0.25+0.25+0.50+0.750-

0.16P

=

0.002格列美脲吡格列酮粥样斑块体积(%)Nissenetal,JAMA299:1567-73,2008Mazzoneetal,JAMA,296:2572-81,2006-

40481216吡格列酮P

=0.02颈动脉IMT-

与基线比较的改变

(µmx10-3)格列美脲第35页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三TRIPOD(52%)ACTNOW(81%)DREAM(62%)TZDs预防IGT进展为2型糖尿病PIPOD(62%)第36页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三筛查人群总数(n=1850)安慰剂(n=299)IGT*(n=602)吡格列酮(n=302)*采用单次OGTT(2-小时血糖=140-199mg/dl)进行诊断第37页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三累积危险比#atrisk安慰剂 299

吡格列酮 303时间:月HR=0.19(95%,CI)=0.09,0.39p<0.00001进展为糖尿病的时间10204050安慰剂吡格列酮0.50.40.30.20.10215220306.8%每年1.5%每年0第38页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三需要治疗的例数预防1例IGT个体进展为2型糖尿病,需要治疗23例IGT个体1年第39页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三艾塞那肽

(BYETTA)第40页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三开放标签延长期基线HbA1C=8.3%艾塞那肽对HbA1c

的疗效时程时间按(周数)DHbA1c(%)020406080156-2.0-1.000.5安慰剂-对照试验艾塞那肽-10gbid安慰剂Dataonfile,AmylinPharm艾塞那肽10gbidDeFronzoetal,DiabetesCare28:1092-1100,2005第41页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三艾塞那肽治疗对餐后血糖和胰岛素水平的影响可评价的餐耐量队列血浆葡萄糖(mg/dL)–30周-30309015010015020025010µg

艾塞那肽

安慰剂

时间(分钟)血浆葡萄糖(mg/dL)–0周-303090150100150200250进餐艾塞那肽

或

安慰剂血浆胰岛素(µU/mL)–30周-3030901500153045第42页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三基线体重220lbs215lbs220lbs0102030405060708090-12-10-8-6-4-202安慰剂BID(N=128)艾塞那肽5mcgBID(N=128)艾塞那肽10mcgBID(N=137)开放标签延长期安慰剂-对照试验时间(周)D体重(lbs)艾塞那肽对体重的影响第43页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三D

甘油三酯(mg/dL)DHDL-C(mg/dL)治疗82周后四等分下降体重对应的甘油三酯和HDL-C的变化下降体重四等分级IIIIIIIV-120-80-400-92-58-5-3048+7.4+4.1+3.5+3.0下降体重四等分级IIIIIIIV第44页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三加用西他列汀西他列汀对HbA1c的影响：与基线相比的变化(HbA1c~8.0%)DiabetesCare29:2638,2006;ClinTher28:1556,2006;Diabetolgia49:2564,2006-1.0-0.50无药物治疗二甲双胍吡格列酮DHbA1c(%)-0.60-0.67-0.85第45页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三高血糖精萃的五重奏肠促胰岛素作用减弱胰岛素分泌减少肝糖生成增加脂解作用增强葡萄糖摄取减少第46页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三IGT和T2DM患者餐后GLP-1水平降低Toft-NielsenMetal,JCEM86:3717-23,200120151050060120180240时间(分钟)GLP-1(pmol/l)********正常糖耐量T2DMIGT进餐P<0.012型糖尿病的GLP-1和GIP反应

T2DM患者葡萄糖依赖促胰岛素样多肽(GIP)水平增加JonesIRetal,Diabetologia32:668-677,1989210012040080

GIP(pmol/l)T2DM对照*时间(分钟)P<0.05-0.01***第47页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三高血糖尖锐参差的六重奏葡萄糖摄取减少脂解作用增强肠促胰岛素作用减弱胰岛素分泌减少胰岛–

a

细胞胰高血糖素分泌增加肝糖生成增加第48页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三2型糖尿病基础胰高血糖素水平对维持基础肝糖生成的作用Baronetal,Diabetes36:274-283,1987050100150200250血浆胰高血糖素(pg/ml)基础HGP(mg/m2•min)04080120160基础基础对照糖尿病糖尿病-生长抑素P<0.00158%对照糖尿病糖尿病-生长抑素P<0.00144%第49页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三肝糖生成增加高血糖葡萄糖摄取减少脂解作用增强肠促胰岛素作用减弱胰岛素分泌减少胰岛–a细胞胰高血糖素分泌增加隔裂的七重奏葡萄糖重吸收增加第50页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三S

GL

T

1SGLT2(钠葡萄糖共转运蛋白-2)肾脏对葡萄糖的处理(180L/天)(900mg/L)=162g/天10%90%葡萄糖无葡萄糖S1S3第51页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三人体肾脏近端肾小管细胞的钠葡萄糖共转运蛋白-(2SGLT2

)mRNA和蛋白水平增加对照T2DMAMG摄取0500100015002000CPM*Rahmouneetal,Diabetes54:3427-34,2005*P<0.05-0.01SGLT2蛋白012345对照T2DM*SGLT2mRNA对照T2DM0246标准化的钠葡萄糖转运蛋白水平*增加倍数AMG=甲基--D-[U14C]-吡喃葡萄糖苷；

CPM=countsperminute(每分钟計數)第52页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三RAD11-30-04129957-12/04根皮苷对空腹和进食后血浆葡萄糖的影响空腹葡萄糖(mg/dl)进食后葡萄糖(mg/dl)90100110120130100150200250300糖尿病-根皮苷糖尿病

+根皮苷糖尿病组对照组糖尿病-

根皮苷糖尿病

+根皮苷糖尿病组对照组****第53页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三RAD11-30-04129957-12/04糖尿病大鼠根皮苷治疗后胰岛素介导的葡萄糖摄取Rd(mg/kg•min)Rd(mg/kg•min)第1阶段第2阶段糖尿病-根皮苷糖尿病

+根皮苷糖尿病对照组糖尿病-根皮苷糖尿病

+根皮苷糖尿病组对照组20253035101520****第54页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三达格列净(DAPAGLIFLOZIN)增加

尿糖排泄降低HbA1c:一项剂量范围试验受试者 389例未接受过药物治疗的2型糖尿病患者

HbA1c>7.0%研究设计

12周双盲

安慰剂对照观察指标

(i) 达格列净:2.5,5,10,and50mg/day(ii) 二甲双胍XR:1500mg/day(iii) 安慰剂空腹血糖FPG,餐后血糖PPG,HbA1cListJetal,ADA,SanFranciscoJune2008第55页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三达格列净对HbA1c的影响HbA1c的下降幅度(%)-1-0.50达格列净2.5mg/d安慰剂二甲双胍1500m