糖尿病药物的合理选择

关于糖尿病药物的合理选择第1页，讲稿共62页，2023年5月2日，星期三第2页，讲稿共62页，2023年5月2日，星期三UKPDS：糖尿病相关并发症与HbA1cHbA1c每降低1%危险降低

(P<.0001)1%糖尿病相关死亡心肌梗死微血管并发症截肢或因为外周动脉疾病死亡21%14%37%43%相对危险N=3642UKPDS=UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy.Dataadjustedforage,sex,andethnicgroup,expressedforwhitemenaged50–54yearsatdiagnosisandwithmeandurationofdiabetesof10years.StrattonIMetal.UKPDS35.BMJ2000;321:405–412.第3页，讲稿共62页，2023年5月2日，星期三2型糖尿病综合控制目标第4页，讲稿共62页，2023年5月2日，星期三CDS指南强调控糖目标个体化合理控制目标（HbA1c<7%）适合大多数非妊娠成年患者更严格（如<6.5%）的目标病程较短、预期寿命较长、没有并发症、未合并心血管疾病，且不发生低血糖的患者更宽松的目标（如<8.0%）有严重低血糖史、预期寿命较短、有显著微血管或大血管并发症、严重合并症、病程较长，难以达到常规目标者、学龄期儿童、精神病患者。避免出现急性高血糖症状或与其相关的并发症第5页，讲稿共62页，2023年5月2日，星期三糖尿病治疗How我们如何治疗糖尿病？生活质量↑死亡率↓减少并发症减少危险因素行为改变第6页，讲稿共62页，2023年5月2日，星期三糖尿病综合治疗——5驾马车教育运动饮食监测药物第7页，讲稿共62页，2023年5月2日，星期三二块基石第8页，讲稿共62页，2023年5月2日，星期三合“理”治疗选择“科学”“人文”药理作用机制循证医学有效性安全性额外心血管保护副作用病人意愿方便性价格（费用效益比）第9页，讲稿共62页，2023年5月2日，星期三DeFronzoRA.Diabetes2009;58:773–795.高血糖胰岛β细胞胰岛素分泌受损胰岛α细胞胰高血糖素分泌增多葡萄糖重吸收增加肝糖生成增多神经递质功能障碍肠促胰素反应减低脂解作用增强肌肉组织葡萄糖摄取减少糖尿病发病机制复杂未明第10页，讲稿共62页，2023年5月2日，星期三11糖尿病治疗药物层出不穷192119292010200419981997199619951980197919661955发现胰岛素双胍类磺脲类格列本脲DNA技术生物合成人胰岛素α-糖苷酶抑制剂达美康缓释片格列美脲胰岛素类似物餐时血糖调节剂：格列奈类噻唑烷二酮类GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂SGLT-2抑制剂第11页，讲稿共62页，2023年5月2日，星期三去安慰剂效应后的疗效安全性比较传统降糖药新型降糖药第12页，讲稿共62页，2023年5月2日，星期三第13页，讲稿共62页，2023年5月2日，星期三口服降糖药物联合应用原则机制互补覆盖血糖谱副作用不重叠一般联合应用2种药物，必要时可联用3种药物，避免联用4种及以上药物第14页，讲稿共62页，2023年5月2日，星期三双胍类药物药物:二甲双胍苯乙双胍抑制肝血糖输出次要作用降低糖在胃肠道的吸收提高外周组织的葡萄糖摄取15主要作用次要作用促进抑制抑制餐后血糖吸收肝脏血糖输出葡萄糖在外周组织的摄取和利用糖原分解氨基酸甘油脂肪酸乳酸二甲双胍肌肉脂肪糖异生第15页，讲稿共62页，2023年5月2日，星期三双胍类：二甲双胍►优点减少肝脏葡萄糖产生罕见低血糖安全性高体重增加少对血脂有益减少大血管并发症(UKPDS)►缺点乳酸酸中毒胃肠道反应达到50%不耐受达到4%禁忌症：

肾功能损害心衰需要药物治疗缺氧状态第16页，讲稿共62页，2023年5月2日，星期三肾功能不全二甲双胍以原形由肾脏排泄二甲双胍在体内聚集乳酸性酸中毒肾功能不全患者禁用二甲双胍二甲双胍血清肌酐水平

男性≥1.5mg/dL(132.6umol/L)

女性≥1.4mg/dL(123.8umol/L)肌苷清除率<60ml/min2第17页，讲稿共62页，2023年5月2日，星期三胰岛素增敏剂通过激活存在于肝脏、肌肉、脂肪组织中的PPARγ受体来提高胰岛素的敏感性改善ß细胞功能单药或联合其他药物治疗，低血糖风险小对高密度脂蛋白及游离脂肪酸有益噻唑烷二酮增敏剂类第18页，讲稿共62页，2023年5月2日，星期三PPAR激动剂基因转录PPARRXR蛋白合成mRNA噻唑烷二酮类(TZD)的作用机制增加对胰岛素的反应增加葡萄糖摄取降低脂肪酸释放属于核受体转录因子家族与RXR合成二聚体调节基因转录以调控脂代谢；与脂肪细胞分化及线粒体产生有关，与糖尿病，肥胖，高血压及炎症有关第19页，讲稿共62页，2023年5月2日，星期三噻唑烷二酮类：生物效应●加速脂肪细胞分化●增加游离脂肪酸的摄取及储存；提高皮下脂肪的蓄积vs.内脏脂肪●降低甘油三酯水平从而减轻胰岛素抵抗，导致葡萄糖摄取增加（GLUT1和GLUT4易位）●

TNF-a表达减少●不增加或轻微增加胰岛素分泌，胰岛素增敏剂第20页，讲稿共62页，2023年5月2日，星期三可能原因TZD的不良反应——水钠潴留水肿患者慎用心衰NYHA分级Ⅰ和Ⅱ级密切监测有心衰危险的患者密切监测心功能NYHAⅢ、Ⅳ级心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水钠潴留水肿和体重增加加重心衰风险与胰岛素联合应用可能加重水钠潴留！血管扩张机制不明直接血管活性效应毛细血管内皮细胞通透性激活肾小管的醛固酮敏感性钠运转通道第21页，讲稿共62页，2023年5月2日，星期三胰岛素促泌剂发展历程第一代SU第二代SU第三代SU20世纪50年代开始用于临床20世纪60年代开始用于临床20世纪90年代初期用于临床20世纪90年代后期开始用于临床甲苯磺丁脲氯磺丙脲

格列本脲、格列齐特格列吡嗪、格列喹酮格列美脲非SU胰岛素促泌剂

瑞格列奈那格列奈第22页，讲稿共62页，2023年5月2日，星期三促分泌剂与SUR1/Kir6.2的作用瑞格列奈格列本脲格列美脲

D860格列齐特那格列奈格列吡脲米格列奈BT第23页，讲稿共62页，2023年5月2日，星期三磺脲类药物的药理作用——共性通过胞吐

分泌胰岛素去极化KATP

通道关闭通道打开K+Ashcroft,Gribble,Diabetologia(1999)42:903-919磺脲类Ca2+

内流

Ca2+葡萄糖第24页，讲稿共62页，2023年5月2日，星期三胰岛素促泌剂：

磺脲类、格列奈类、苯丙氨酸衍生物增加基础/餐后胰岛素水平依靠ß细胞功能减少糖化血红蛋白0.5%-1.5%用量

磺脲类：1—2次/天

格列奈类、苯丙氨酸衍生物：3次/天体重增加、过敏、低血糖第25页，讲稿共62页，2023年5月2日，星期三磺脲类药物禁忌症

已知对该药物有低血糖反应

DKA(酮症酸中毒)

1型糖尿病推荐的剂量范围

格列美脲：1-4mgQD格列吡嗪控释片：5-20mgQD格列苯脲：1.25-10mgQD或分次给药调整剂量

如有需要每周一次(取决于作用机制)第26页，讲稿共62页，2023年5月2日，星期三不同长效制剂（一天一次）的剂型特点基质剂型惰性基质亲脂基质亲水基质表壳剂型不溶解表层可渗透表层动力渗透系统由动力泵控制的释放系统药物恒定释放药物可调节释放药物延迟释放普通长

效制剂半衰期长；有活性

代谢产物有效血药浓度

维持时间延长持续释放剂型（缓释或控释制剂）第27页，讲稿共62页，2023年5月2日，星期三磺脲类药物（SUs）药物格列本脲（Diabeta®,赛诺菲-安万特;国产制剂）格列吡嗪（瑞易宁®XL,辉瑞；国产制剂）格列喹酮（糖适平，双鹤）格列奇特（达美康，施维雅）格列美脲（亚莫利®,赛诺菲-安万特）作用机制刺激B细胞，促进胰岛素释放疗效HbA1C

下降1.0%–1.5%降低空腹血糖（FPG）和餐后血糖(PPG)给药方法及剂量口服,每日1～3次餐前服用28第28页，讲稿共62页，2023年5月2日，星期三磺脲类药物（SUs）适应症2型糖尿病单纯饮食和运动治疗不能控制者单药治疗联合用药禁忌症1型糖尿病患者

糖尿病酮症酸中毒（DKA）

已知对药物过敏注意事项在肾功能减低、老年人等其他情况下可增加低血糖风险，请注意安全性及耐受性低血糖体重增加29第29页，讲稿共62页，2023年5月2日，星期三瑞格列奈适应症

单一疗法联合其他口服药治疗用法用量药片规格：0.5、1、2mg餐前服用：0.5-4mg,每日2、3次起始剂量未使用过口服药：每餐前0.5mg使用过口服药物：每餐前1-2mg1-2周可见最大药效第30页，讲稿共62页，2023年5月2日，星期三那格列奈D-苯丙氨酸衍生物刺激ß细胞分泌胰岛素

迅速

持续时间短

依赖葡萄糖水平餐时服用控制餐后高血糖及改善血糖控制减少低血糖风险第31页，讲稿共62页，2023年5月2日，星期三

α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---第32页，讲稿共62页，2023年5月2日，星期三a糖苷酶抑制剂延迟CHO消化、吸收餐时碳水化合物降低糖化血红蛋白0.5%-1.0%餐前至Tid胃肠胀气肝酶升高（少见）DKA（酮症酸中毒）、肠炎、结肠溃疡第33页，讲稿共62页，2023年5月2日，星期三拜唐苹®控糖“消峰去谷”减少血糖波动EurJClinInvest.1994;24Suppl3:40-44.一项随机双盲、交叉对照研究，入选OGTT存在单纯反应性低血糖患者(n=9)，随机给予拜唐苹®100mg或安慰剂比较用药后两组血糖变化情况OGTT：口服葡萄糖耐量试验第34页，讲稿共62页，2023年5月2日，星期三口服降糖药无法避免的继发失效年度损失（%yr）通过体内平衡评估（HOMA-B）基于一项为期6个月、重复测量模型变换后的数据平均值KahnSEetal.NEngljMed.2006;355;2427-2443第35页，讲稿共62页，2023年5月2日，星期三“Gut-derivedfactorsthatincreaseglucose-stimulatedinsulinsecretion”In

●cre

●tin

Intestine

Secretion

InsulinCreutzfeldt.Diabetologia.1985;28:565.新的治疗方法Incretin肠促胰岛激素第36页，讲稿共62页，2023年5月2日，星期三肠促胰岛激素效应Naucketal.Diabetologia1986;29:46–52,IR-胰岛素（mU/l）80604020–10–5601201800******时间（分）肠促胰岛激素

作用胰岛素效应血浆葡萄糖（mmol/l）–10–56012018010时间（分）5015血浆葡萄糖口服糖负荷（50g/400ml）静脉葡萄糖输注虽然血浆葡萄糖浓度相同，但口服葡萄糖后的胰岛素分泌大于静脉葡萄糖输注900180270血浆葡萄糖（mg/dl）**p≤0.05。8例健康志愿者第37页，讲稿共62页，2023年5月2日，星期三肠促胰岛激素:GLP-1和GIP由远端消化道L细胞分泌(回肠和结肠)以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放以葡萄糖依赖的模式抑制胰高糖素分泌，从而抑制肝糖输出抑制胃的排空在动物模型及离体人类胰岛中增强细胞增殖和存活由近端消化道K细胞分泌（十二指肠）以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放在胰岛细胞系中增强细胞增殖和存活GLP-1GIPGLP-1=胰高糖素样肽1;GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素多肽AdaptedfromDruckerDJDiabetes

Care2003;26:2929–2940;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372;

DruckerDJGastroenterology2002;122:

531–544;FarillaLetalEndocrinology2003;144:5149–5158;TrümperAetalMolEndocrinol2001;15:1559–1570;TrümperAetalJEndocrinol2002;174:233–246.第38页，讲稿共62页，2023年5月2日，星期三GLP-1(DPP-4抑制剂

)的作用机制

活性肠促胰岛激素GLP-1和GIP释放

餐前及餐后葡萄糖水平摄食胰高血糖素(GLP-1)

肝糖生成胃肠道DPP-4酶失活的GLP-1XDPP-4inhibitor肠促胰岛激素GLP-1和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高胰岛素(GLP-1&GIP)葡萄糖依赖性的葡萄糖依赖性的胰腺失活的GIPGLP-1=glucagon-likepeptide-1;GIP=glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide.DPP-4inhibitor可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用BetacellsAlphacells

外周组织对葡萄的摄取第39页，讲稿共62页，2023年5月2日，星期三GLP-1:葡萄糖依赖性调节糖尿病患者

胰岛素和胰高糖素水平的作用葡萄糖

胰高糖素当血糖接近正常水平，GLP-1对胰高糖素的分泌抑制作用即减弱当血糖接近正常水平，GLP-1对胰岛素的分泌刺激作用即减弱*P<0.052型糖尿病患者（N=10）mmol/L15.012.510.07.55.025020015010050mg/dL*******pmol/L25020015010050403020100mU/L********注射时间pmol/L2015105060120180240****pmol/L2015105安慰剂GLP-1胰岛素2.500000NauckMAetal.Diabetologia.1993;36：741–744–30第40页，讲稿共62页，2023年5月2日，星期三Time,minIRInsulin,mU/L806040200180601200健康对照

(n=8)2型糖尿病患者

(n=14)Time,minIRInsulin,mU/L806040200180601200口服糖负荷静脉葡萄糖输注正常的肠促胰岛激素效应减弱的肠促胰岛激素效应IR=immunoreactiveAdaptedwithpermissionfromNauckMetal.Diabetologia1986;29:46–52.Copyright©1986Springer-Verlag.VilsbøllT,HolstJJ.Diabetologia2004;47:357–366.2型糖尿病患者肠促胰岛激素效应减弱第41页，讲稿共62页，2023年5月2日，星期三GLP-1在人体中作用当摄取食物时。。。►刺激胰岛素分泌►抑制胰高血糖素分泌►减缓胃排空►改善胰岛素敏感性►减少食物摄取长期影响动物实验证明：促进ß细胞增殖和维持ß细胞功能第42页，讲稿共62页，2023年5月2日，星期三肠促胰岛激素通过DPP-4酶迅速代谢灭活DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.肠道GLP-1GIP释放无活性GLP-1GIP进餐活性GLP-1GIPDPP-4酶抑制剂DPP-4酶GLP-1t1/2=1-2分钟GIPt1/2=5-7分钟第43页，讲稿共62页，2023年5月2日，星期三DPP-4酶抑制剂的特性口服治疗内源性的GLP-1水平随进食短暂增加DPP-4酶抑制剂在2型糖尿病的多重作用

胰岛素释放具有血糖依耐性

减少肝糖生成

提高外周组织葡萄糖利用

饱腹感

ß细胞的保护/再生/恢复第44页，讲稿共62页，2023年5月2日，星期三二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂(DPP-4i’s)药物西格列汀，沙格列汀，阿格列汀，

利格列汀作用机制通过抑制DPP-4，延长肠促胰岛素作用增加葡萄糖依赖的胰岛素分泌抑制胰高血糖素释放和肝脏葡萄糖输出药效HbA1C

下降0.4%–0.9%降低空腹血糖（FPG）和餐后血糖(PPG)给药方法及剂量口服，每日一次

进食不影响疗效45第45页，讲稿共62页，2023年5月2日，星期三第46页，讲稿共62页，2023年5月2日，星期三小结糖尿病严重危害人类健康危害治疗个体化第47页，讲稿共62页，2023年5月2日，星期三第48页，讲稿共62页，2023年5月2日，星期三谢谢聆听第49页，讲稿共62页，2023年5月2日，星期三ß细胞功能随着时间推移呈进行性下降第50页，讲稿共62页，2023年5月2日，星期三新诊2型糖尿病短期强化胰岛素治疗路径第51页，讲稿共62页，2023年5月2日，星期三人胰岛素原第52页，讲稿共62页，2023年5月2日，星期三胰岛素3D结构胰岛素二聚体胰岛素六聚体第53页，讲稿共62页，2023年5月2日，星期三第54页，讲稿共62页，2023年5月2日，星期三胰岛素治疗适用人群1型糖尿病患者新发2型糖尿病有明显高血糖症状、发生酮症或酮症酸中毒者新诊断且与1型糖尿病鉴别困难者2型糖尿病在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上血糖仍然未达到控制目标者糖尿病病程中出现无明显诱因的体重显著下降者第55页，讲稿共62页，2023年5月2日，星期三较大剂量多种口服药联合治疗HbA1c>7%胰岛素起始治疗方案基础胰岛素睡前注射（中效人胰岛素/长效胰岛素类似物）预混胰岛素每日1-2次注射（预混人胰岛素