脂肪与胰岛素抵抗新概念(修改)

Productsofadipocyteswhichmayberelevanttothepathophysiologyofthemetabolicsyndrome脂肪组织——新的内分泌器官(qìguān)Resistin(2001)Adiponectin(1991)Vitronectin(2000)PPARsOmentin(2003)第一页，共三十九页。整理课件病因(bìngyīn)/机理遗传因素环境因素AC肥大/增殖AdipocytokinesTNF-α↑NEFA↑IL-6↑Resistin↑PAI-1↑AP↓第二页，共三十九页。整理课件VF(omentalF)↓apM1OmentinMSIRIGT高血压血脂异常(yìcháng)DC,2003,26:2442第三页，共三十九页。整理课件AC/IR新概念(gàiniàn)

AC致mIRAC致LIRAC致心肌IRAC致胰IRAC致内皮IRAC致AC自身IR第四页，共三十九页。整理课件TNF-α妨碍肌、脂Ins信号转导Glut4表达、转位↓肌、脂G摄取↓糖原合成↓↑脂解，↑NEFAAdipostat，TNF-α/leptin,限制AC体积增大促进细胞调亡，肿瘤恶病质有关↑IL-6第五页，共三十九页。整理课件IL-6，（来源(láiyuán)MP，LC，AC）ThemostendocrineCKTNF-α↑CRPOB-lowgradeinflammatorystate→AsHPAAXIS↑ACIL-6↑（一）F脂肝、脂脑对话↑肝TG↑脂解OPE2（—）（—）第六页，共三十九页。整理课件Resistin(2001)

Ch19（人）仅于WAT特异表达

抗resistin-Ab处理(chǔlǐ)，In-Med-G摄取↑,BG↓TZD（PPAR-γ配基）下调resistin第七页，共三十九页。整理课件肥胖(féipàng)——Resistin——DM2SI↓IGTDM2第八页，共三十九页。整理课件肥胖(féipàng)——Resistin——DM2SI↓IGTDM2PPAR-γTZDLinkbtwob&DM2第九页，共三十九页。整理课件网膜素——又一新发现的脂肪激素(2003)313A.A作用：促进ACIns介导的G运转(yùnzhuǎn)↑Akt/PKB调节能量代谢及胰岛素信号Ibid200352(s1):A1第十页，共三十九页。整理课件NEFA-信号(xìnhào)分子FAG↓Glut4↓mHGP/HPO↑In↓LB.c

E.cNO↓，血管(xuèguǎn)舒张↓第十一页，共三十九页。整理课件Ectopicdepositionoflipids

NEFA-OX↓→FFA→Reesterification→non-ACmLβ、cE.cIR第十二页，共三十九页。整理课件β、cFASpillover

Lipotoxicityofnon-oxmetabolicpathwayLeptinresistance对β、c保护(bǎohù)作用↓↑FattyAcylcoATGMembraneDisruption(Detergent)Ceramide↓iNOS↓ApoptosisLipidPeroxidation第十三页，共三十九页。整理课件β、cFASpillover

Lipotoxicityofnon-oxmetabolicpathwayLeptinresistance对β、c保护(bǎohù)作用↓↑FattyAcylcoA↑TGMembraneDisruption(Detergent)Ceramide↓iNOS↓ApoptosisLipidPeroxidationTZD第十四页，共三十九页。整理课件Adiponectinmutationandmultimerization第十五页，共三十九页。整理课件Arg112cysIle164ThrTrimerGly84ArgGly90Sermultimer↓AdiponectinDMWakiH,etal,Diabetes,2003,52(s1):A1第十六页，共三十九页。整理课件APM13q27(Acrp30)(分化(fēnhuà)AC特异表达)↑FFAoX↓BG↓MS↓DM↓ob第十七页，共三十九页。整理课件APM13q27（单信型Promotor/Exon单核苷多态性）MS（IR）DM2↓ObFroguelP.第十八页，共三十九页。整理课件DGAT2-5Leptin抵抗(dǐkàng)IRS2Ob，LP抵抗，AC肥大DGAT2Gene上调WATDGAT1Gene下调(xiàdiào)WATDGAT2Gene表达↑LP↓AC肥大(féidà)第十九页，共三十九页。整理课件通过(tōngguò)两条途径肥胖(féipàng)DM2相关的机理AC→AdipocytokinesIR→糖、脂代谢(dàixiè)异常β、c功能障碍IGT→DM2第二十页，共三十九页。整理课件第二十一页，共三十九页。整理课件糖尿病脂代谢(dàixiè)异常FFA-Ox↓Non-Ox↑M↑Β-cell↑L↑（NonAcfatcontent↑）（ectopicdepositionoffat）Lipotoxicityhypothesis第二十二页，共三十九页。整理课件肥胖糖尿病β细胞(xìbāo)脂中毒→DMPre-ObPeriod<5wkObZDF胰岛结构、功能正常ObPre-DM(7-9WK),胰岛增生，βC团↑4x高胰岛素血症DM（10-12WK)TG积聚↑-50X（达峰）βC死亡(sǐwáng)，βC团显著↓βC功能大减，DM发生UngerRH,etal,Diabets,2001,50:S118第二十三页，共三十九页。整理课件J.DenisMcGarry,PhDChristopherB.Newgard,PhD第二十四页，共三十九页。整理课件脂代谢异常可能为DM2的主要或原发事件(shìjiàn)为DM2的基本的病理生理变化DiabesityDiabetesMellipitusDMZimmet,McGarry,Newgard第二十五页，共三十九页。整理课件针对糖脂中毒(zhòngdú)所致IR的治疗第二十六页，共三十九页。整理课件PPARγ/TZD-IR◎

↑小Ac,Inssensitive◎

↓大Ac(FFA↓，TNF-α↓）◎

抗炎，抗As（抑制(yìzhì)α）第二十七页，共三十九页。整理课件TZDSelectivelypromoteadipogenesisinscandnotinvisceralsites.Enabletheredistributionofbodyfatawayfrthe“dangerous”obsites,towardssaferscones.第二十八页，共三十九页。整理课件Time(Weeks)RelativeNFκBbindingactivity***AfterTZDR第二十九页，共三十九页。整理课件Time(Weeks)PlasmaCRP(ng/ml)*AfterTZDR第三十页，共三十九页。整理课件二甲双胍能改善胰岛素抵抗

在大鼠中逆转葡萄糖毒性(dúxìnɡ)和脂肪毒性(dúxìnɡ)胰岛素分泌(fēnmì)

(pg/isletper30min.)90 200 300mg/dl培养液中的葡萄糖浓度(nóngdù)PatanéetalDiabetes49,735,2000对照的胰岛细胞游离脂肪酸培养液中培养48小时＋二甲双胍培养液中培养24小时只在游离脂肪酸培养液中培养48小时第三十一页，共三十九页。整理课件二甲(èrjiǎ)双胍在体内、外

改善脂肪组织的胰岛素敏感性­

胰岛素受体数目和/或亲和力­

胰岛素受体酪氨酸激酶活性­

脂肪组织中的葡萄糖转运，通过下列(xiàliè)方式：­

GLUT4的基因表达­

GLUT4的活性­

葡萄糖氧化和糖原合成

Cusi&DeFronzoDiabetesReviews,6:89-131,1998第三十二页，共三十九页。整理课件二甲双胍对人体脂肪组织和

游离脂肪酸代谢(dàixiè)的影响早期对高甘油三酯水平的非糖尿病患者和2型糖尿病患者的研究发现，游离脂肪酸的生成降低20-30%，并改善脂质代谢(dàixiè)(Muntonietal,1973-4;Schonbornetal,1975)可以使空腹和/或餐后游离脂肪酸下降10-20%

([Reavenetal-1992,Wu-1990,Jeppesen-1994,Abbasi-1997];Riccio,1991;Perriello,1994;DeFronzo,1991&Gregorio,1997-onlyinobese)用碳14标记的棕榈酸以及非直接性的热量计研究脂质代谢发现，对总体的血脂代谢和游离脂肪酸代谢没有影响 (DeFronzo,1991-nochangeinleansubjects;Shepherd,1994-neitherinleanorobese;Cusi,1996;Johnson1993;Stumvoll,1995;Fery,1997)对脂肪组织的总体影响似乎比较小。第三十三页，共三十九页。整理课件DirectandIndirectCardiovascularProtectiveEffectsofMetforminTtherapy↓hyperglycemila↑diastolicfunction↓totalcholesterollevels↓VLDL-c↓LDL-c↑HDL-c↓oxidativestress↑vascularrelaxation↓PAI-1↓plateletaggregationandadhesion第三十四页，共三十九页。整理课件MFandFFAAnnInternMed,2002第三十五页，共三十九页。整理课件CellularmechanismsofMFactionintheveSMCandcardiomyocytesibid2002第三十六页，共三十九页。整理课件DC2003,26,802第三十七页，共三十九页。整理课件TheEndTh