胰岛素抵抗与炎症

炎症(yánzhèng)与胰岛素抵抗第一页，共四十八页。整理课件Inflammation“Thereactionofbloodvesscleleadingtotheaccumulationoffluidandleukocytesinextravasculartissures”第二页，共四十八页。整理课件致炎因子(yīnzǐ)第三页，共四十八页。整理课件第四页，共四十八页。整理课件白细胞与内皮细胞黏附(niánfù)及渗出示意图第五页，共四十八页。整理课件活化(huóhuà)内皮细胞释放PAF唾液酸化的路易斯寡糖白细胞白细胞滚动(gǔndòng)白细胞活化(huóhuà)(PAF激活LFA-1)ICAM-1血管内皮细胞细胞内颗粒含P-选择素内皮细胞活化PAF受体LFA-1P-选择素白细胞的游出白细胞的固定(LFA-1牢固结合ICAM-1)第六页，共四十八页。整理课件第七页，共四十八页。整理课件第八页，共四十八页。整理课件免疫(miǎnyì)系统和免疫(miǎnyì)反应人体(réntǐ)损伤(sǔnshāng)先天获得T吞噬细胞：单核，嗜碱，中性粒细胞释放介质：C3,APR化学激活物：MCP1，IP10细胞因子：TNF,IL6抗原暴露液体介质CD40抗原暴露内皮细胞：粘附分子B细胞抗体肝细胞急性期反应物质CRP，SAA第九页，共四十八页。整理课件第十页，共四十八页。整理课件细胞(xìbāo)防御第十一页，共四十八页。整理课件第十二页，共四十八页。整理课件第十三页，共四十八页。整理课件ICAM-1VCAM-1E-selectionP-selectionCytokinsILβand6、TNFαC-reactionpreteinFibrinogenSerumamyloidA磷脂酶-1磷脂酶-2血管(xuèguǎn)巨噬细胞(xìbāo)脂肪组织介质(jièzhì)和炎症标志物的释放第十四页，共四十八页。整理课件C-反应(fǎnyìng)蛋白(CRP)当组织损伤、炎症或感染时，急性期肝脏在细胞因子(IL-6,IL-1,TNF)刺激下产生的蛋白 增加到1000倍(>100mg/L)以便对感染或组织损伤作出反应(正常值范围:＜10mg/L,大多数定为≤2mg/L)

高度敏感性CRP(hsCRP)测定法可以测定那些表面正常(zhèngcháng)、却存在慢性低水平的炎症反应(0.66－7.3mg/L)第十五页，共四十八页。整理课件胰岛素抵抗(dǐkàng)和发生的部位第十六页，共四十八页。整理课件胰岛素抵抗(dǐkàng)所谓胰岛素抵抗是指机体组织或靶细胞(如骨骼肌、脂肪及肝脏)对内源性或外源性胰岛素的敏感性和／或反应性降低，因而正常量的胰岛素会产生低于正常的生理效应，或需要超正常量的胰岛素才能(cáinéng)达到正常的生理效应。第十七页，共四十八页。整理课件诊断(zhěnduàn)IR的方法1.正常血糖胰岛素钳夹技术(euglycemicinsulinclamptechniqueEICT)；2.口服葡萄糖耐量实验(OGTT)，同时测定胰岛素释放曲线；3.空腹血胰岛素水平与血糖乘积的倒数作为(zuòwéi)新的胰岛素敏感性指数。第十八页，共四十八页。整理课件胰岛素抵抗(dǐkàng)发生的部位发生的主要部位是胰岛素依赖的葡萄糖利用器官，如骨骼肌、肝脏、脂肪组织。虽然胰岛素受体数目(shùmù)减少以及受体的结合能力下降均可导致胰岛素抵抗，但有证据显示这可能是继发于搞胰岛素血症的结果。绝大多数胰岛素抵抗发生的机制是胰岛素和胰岛素受体结合后的信号传导过程发生障碍。第十九页，共四十八页。整理课件胰岛素受体第二十页，共四十八页。整理课件胰岛素受体ShcIRS蛋白(dànbái)Grb2msosRasGrb2msosp85p110PI-3KPDK1(PDK2)PTENAKTP70rskTORGsk3αPKC5PDERADRafMEKMAPK90rsk基因表达(biǎodá)有丝分裂蛋白(dànbái)合成糖原合成糖转运抗脂解抗凋亡胰岛素受体介导的的信号传导途径第二十一页，共四十八页。整理课件炎症导致(dǎozhì)胰岛素抵抗的分子机制非特异性炎症所产生的炎症因子干扰胰岛素IRS/PI3-K信号(xìnhào)传导通路，是炎症导致胰岛素抵抗的主要分子机制。炎症因子导致胰岛素抵抗的关键部位是胰岛素受体底物(IRS)。第二十二页，共四十八页。整理课件炎症(yánzhèng)导致胰岛素抵抗的分子机制IKK/NF-κB通路JNK通路SOCS通路其他(qítā)途径第二十三页，共四十八页。整理课件第二十四页，共四十八页。整理课件炎症(yánzhèng)的诱发因素肥胖慢性感染、年龄(niánlíng)、种族、吸烟、精神压力遗传第二十五页，共四十八页。整理课件炎症(yánzhèng)致糖尿病的机制氧化应激，产生(chǎnshēng)活性氧和活性氮JNK／SAKP，AGE／AGERPKC系统(xìtǒng)的活化干扰细胞胰岛素信号传导胰岛素抵抗细胞因子：TNFα、IL6脂肪因子：抵抗素脂肪坏死因子凝血酶原介质：PAI-1脂肪组织第二十六页，共四十八页。整理课件炎症(yánzhèng)和胰岛素抵抗炎症(yánzhèng)/先天免疫IR/DM动脉(dòngmài)粥样硬化TNFα、IL6化学介质第二十七页，共四十八页。整理课件胰岛素抵抗(dǐkàng)——代谢综合症的中心环节高胰岛素血症胰岛素抵抗(dǐkàng)前胰岛素↑向心性(xīnxìng)肥胖运动减少微量白蛋白尿

TG↑Bp↑IGT、糖尿病PAI-1↑纤维蛋白原↑小而密LDL↑HDL↓代谢综合症第二十八页，共四十八页。整理课件胰岛素抵抗、高胰岛素血症和心血管危险(wēixiǎn)因素间的关系饮食、运动(yùndòng)减少、吸烟向心性(xīnxìng)肥胖遗传因素胰岛素抵抗胰岛素水平增高宫内营养不良Β细胞功能缺陷PAI-1↑血脂异常高血压糖耐量异常动脉粥样硬化加速PAI-1：纤溶酶原激活物抑制因子-1第二十九页，共四十八页。整理课件慢性炎症(yánzhèng)对大血管病变的影响第三十页，共四十八页。整理课件吴伟华等.中华(Zhōnghuá)内分泌代谢杂志,2003,19:257-2592型糖尿病及合并大血管病变糖尿病患者(huànzhě)CRP水平观察.第三十一页，共四十八页。整理课件MRFITKuller1996 CHD死亡(sǐwáng) 148PHSRidker1997 MI 246CHS/RHPPTracy1997 CHD 148PHSRidker1998 PVD 144相对(xiāngduì)危险性01.02.04.05.0WHSRidker1998 CHD 244MONICAKoenig1999 CHD 533.0PHSRidker1997 脑卒中 196无临床疾病的人群中C-反应蛋白

和远期(yuǎnqī)心血管疾病危险性的前瞻性研究第三十二页，共四十八页。整理课件脂蛋白(a)高半胱氨酸总胆固醇纤维蛋白(xiānwéidànbái)原tPA抗原(kàngyuán)TC/HDL-Chs-CRPhs-CRP+TC/HDL远期(yuǎnqī)MI的相对危险性01.02.04.06.0表面上健康的中年男人中

远期CHD的相对危险性RidkerPM.AnnInternMed1999;130:933-937.第三十三页，共四十八页。整理课件从出院到主要(zhǔyào)终点的天数%无再发事件(shìjiàn)*01020304050607080901000102030405060708090100CRP<1.5mg/dlP<0.0001CRP>1.5mg/dl*死亡(sǐwáng)/AMI/顽固心绞痛

FerreirosEetal.Circulation1999;100:1958-63.出院时CRP水平是一个

强有力的90天结果预测指标第三十四页，共四十八页。整理课件①

葡萄糖与血管壁胶原分子结合促使AGE形成②

进而形成交联③

血管壁漏出大分子物质包括血小板和载脂蛋白④

AGEs同样(tóngyàng)吸引巨噬细胞⑤

AGE受体不能与AGE结合，形成AGE碎片，导致不能清除高反应循环物质

慢性炎症致动脉粥样硬化(yìnghuà)的机理⑥载脂蛋白结合(jiéhé)可能使LDL胆固醇不能识别它的受体，导致脂质沉积，促使巨噬细胞形成泡沫细胞⑦

细胞活素促使平滑肌细胞和基质增生肥大⑧

AGE受体通过慢性炎症引起损害第三十五页，共四十八页。整理课件慢性亚临床炎症状态与代谢(dàixiè)综合症及2型糖尿病的发生有关第三十六页，共四十八页。整理课件P＜0.001CRPandNumberofMedabolicDisordersintheinsulinresistanceAtherosclerosisStudy(IRAS)FestaA.Circulation2000;102.42-47InsulinResistanceAtherosclerosisStudy第三十七页，共四十八页。整理课件P=0.06P=0.001P=0.001FiveyearincidenceofT2DMStratifiedbyQuartilesifinflammatoryProteins:IRASFestaetaldiabetes2002：51,1131-1137第三十八页，共四十八页。整理课件肥胖组、IGT组、T2DM组血hsCRP水平(shuǐpíng)比较第三十九页，共四十八页。整理课件肥胖(féipàng)组、IGT组、T2DM组血hsCRP水平比较第四十页，共四十八页。整理课件炎症(yánzhèng)致糖尿病的机制大中血管的内皮功能紊乱：在动脉(dòngmài)粥样硬化形成中是中心环节，而在微动脉(dòngmài)和毛细血管水平，内皮功能紊乱在IR的发病机制中起了主要的作用，并且和IR综合征的特征相关。内皮通透性的降低和外周血流的减少会限制胰岛素在代谢活跃组织的转运以及促进IR。第四十一页，共四十八页。整理课件炎症(yánzhèng)致糖尿病的机制β细胞结构与功能障碍：炎症对β细胞功能的影响部分与脂肪细胞的异常代谢有关。当脂肪细胞FFA产生过多时，流入β细胞的FFA增多，β细胞内过多的FFA可能损伤(sǔnshāng)线粒体、葡萄糖激酶以及Glut2功能，甚至引起β细胞凋亡，致使胰岛素的合成减少和分泌发生障碍。此外，各种炎症因子触发的氧化应激过程也是导致β细胞凋亡，致使葡萄糖刺激的胰岛素分泌障碍的原因。第四十二页，共四十八页。整理课件如何(rúhé)熄灭炎症灼伤血管和β细胞？第四十三页，共四十八页。整理课件阿司匹林(āsīpǐlín)小剂量阿司匹林能有效降低血中高CRP水平(shuǐpíng)调整胰岛细胞内的炎症介质平衡，有可能防止甚至逆转2型糖尿病胰岛细胞数量的进行性下降阿司匹林可明显降低2型糖尿病患者的心血管事件的发生率第四十四页，共四十八页。整理课件他汀类药物（1）减少斑块内脂质，尤其胆固醇酯;（2）降低炎性细胞的活性，甚至减少巨噬细胞来源的泡沫细胞数量;（3）通过降低血小板反应性，减少炎性细胞表达组织因子和（或）改善(gǎishàn)内源性纤维蛋白溶解来减少血栓形成危险;（4）全面改善内皮功能。第四十五页，共四十八页。整理课件胰岛素胰岛素在体内和体外均有抗炎作用，减少炎症介质(jièzhì)胰岛素有很强的抗细胞凋亡作用，导致胰岛β细胞功能的保存第四十六页，共四十八页。整理课件谢谢(