我国革兰氏阳性致病球菌的耐药现状及合理用药剖析

我国革兰氏阳性致病球菌的

耐药现状及合理(hélǐ)用药李忠思第一页，共四十六页。整理课件自然界微生物所产生的抗生素本是一种“抗生物质”，它是细菌或其他微生物在生长末期产生的次级代谢产物。用来抑制自身的蛋白质合成和酶功能活动，以降低生长期那种迅速、旺盛的代谢过程，节约能量消耗，为进入静止期作好准备。同时也用它来杀灭其他微生物以保证自己的生存。为了不被其他微生物所产生的“抗生物质”侵入与杀灭，还必须不断加强自身耐受和抵御这些(zhèxiē)外来抗生物质的能力，这就是自然界微生物间存在的“抗生”现象。一、微生物间的抗生现象与细菌(xìjūn)耐药性的产生第二页，共四十六页。整理课件微生物间的抗生现象(xiànxiàng)与细菌耐药性的产生在人类发现抗生素并利用它作为化疗制剂后，微生物间的抗生现象(xiànxiàng)由简单而变得愈来愈复杂。这是因为致病菌和条件致病菌接触到的抗生素不但多而且花样翻新，不得不加强菌体内生物合成工场，改变生物合成路线，加强防御能力，抵抗外来侵犯。这就是细菌、真菌、病毒等微生物对抗生素等化疗药物产生耐药性的主要原因。第三页，共四十六页。整理课件而人类为了对付这些变得愈来愈难治的耐药致病菌引起的感染，也不得不加强抗生素的研究，千方百计制造出能杀灭各种耐药菌的新抗生素。这样就形成了有人类制造的抗生素和抗菌药参加的微生物抗生现象，使耐药菌愈来愈多，耐药程度不断增加(zēngjiā)，并且出现对多种抗生素都耐药的多重耐药菌。第四页，共四十六页。整理课件细菌耐药总的可分为“固有耐药”（intrinsicresistance）和“获得耐药”（acquiredresistance）两类。固有耐药是由细菌染色体基因(jīyīn)决定，代代相传的天然耐药性。如：肠道阴性杆菌天然耐药青霉素链球菌属天然耐药庆大霉素微生物间的抗生现象(xiànxiàng)与细菌耐药性的产生绿脓杆菌天然耐药氨苄西林第五页，共四十六页。整理课件获得耐药是指细菌在接触抗生素后，改变代谢途径，使自身对抗生素或抗菌药具有不被杀灭的抵抗力。这种获得耐药大多由质粒介导引起耐药性，但也可由染色体介导获得。获得耐药有多种机制，并且随着新抗生素的不断开发变得愈来愈复杂。这种耐药菌的产生和增加，及其耐药基因的传代、转移(zhuǎnyí)、转播、扩散以及不断变异形成高度和多重耐药性，对人类形成了严重的威胁。微生物间的抗生现象(xiànxiàng)与细菌耐药性的产生第六页，共四十六页。整理课件

二、我国革兰氏阳性(yángxìng)致病球菌的耐药现状

临床常见的革兰氏阳性致病球菌主要(zhǔyào)包括：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌和肠球菌属等。第七页，共四十六页。整理课件我国革兰氏阳性致病球菌(qiújūn)的耐药现状自70年代后期出现对甲氧西林（Methicillin）耐药金葡菌（MRSA）以来，革兰氏阳性致病球菌的耐药性逐年上升。进入(jìnrù)90年代以后，更是出现了难治的多重耐药球菌，有重要临床意义的多重耐药球菌主要包括：

甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）甲氧西林耐药表皮葡萄球菌（MASE）甲氧西林耐药的凝固(nínggù)酶阴性葡萄球菌（MRCNS）青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）万古霉素耐药肠球菌（VRE）第八页，共四十六页。整理课件我国革兰氏阳性致病球菌(qiújūn)的耐药现状MRSA耐药性的发展(fāzhǎn)

自从70年代后期出现对甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）以来，现在实际上MRSA早已不是单纯对甲氧西林（Methicillin）耐药的问题了。MRSA是一种(yīzhǒnɡ)多重耐药菌株，它同时对头孢菌素、四环素类、氯霉素、红霉素、克林霉素、庆大霉素和氟喹诺酮类的耐药率高达60-80%以上。而且，MRSA近来在一些大医院的临床分离金葡菌中所占比例呈迅速上升趋势，特别是在院内感染病人中MRSA高达80%以上。第九页，共四十六页。整理课件我国革兰氏阳性(yángxìng)致病球菌的耐药现状

中国医院和社区获得性感染革兰氏阳性(yángxìng)球菌耐药性监测研究结果显示：13家样本医院从2000年7月1日至2001年6月30日从住院感染患者中分离到238株金葡菌，MRSA占37.4%（89/238），其中医院获得性感染（HAI）患者MRSA检出率为89.2%（33/37），而社区获得性感染（CAI）患者MRSA检出率为30.2%（42/139）。

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（引自李家泰，中华医学杂志2003.3（5））第十页，共四十六页。整理课件临床分离金葡菌中MRSA分离率在经济发达地区的大型医院中最为严重。在经济落后地区MRSA的分离率相对较低。但近几年均呈迅速增加(zēngjiā)的势头。第十一页，共四十六页。整理课件据国家细菌耐药性监测中心报道：1999~2000年北京和河北地区临床分离金葡菌中MRSA分别为：北京地区59.2%（161/272），湖北地区39.9%（105/263）。

----（引自：马越，中国临床药理学杂志2002，18（3）185-187）海军总医院196-1999年临床分离金葡菌中MRSA占54.4%（192/353），检出率从1996年的48.9%上升(shàngshēng)到1999年的58.3%。

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（引自海军总医院学报2000，13（4）239-242）天津第四医院烧伤病房从临床分离的金葡菌中MRSA占83%。

----（引自：中华流行病杂志，1997，18（3-A）254-257）我国革兰氏阳性(yángxìng)致病球菌的耐药现状第十二页，共四十六页。整理课件1998年下半年广州市12间医院临床分离(fēnlí)的金葡菌中MRSA占42.4%（72/170）。

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（引自：中华妇产科杂志（1999.34（9）：558）上海中山医院1993年6月~1994年7月临床分离金葡菌中MRSA占77.9%（134/172），其中80.6%（108/134）为HAI。

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（引自：中华医院感染学杂志

1996，6（2）：114~116

天津市第一中心医院临床分离金葡菌中MRSA占70.8%。

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（引自：世界感染学杂志2003，（1）：47~48广东省人民医院临床分离金葡菌中MRSA占71.88%。

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（引自：中华医院感染学杂志2002.12（7）：549~550）我国革兰氏阳性致病球菌(qiújūn)的耐药现状第十三页，共四十六页。整理课件我国医院临床分离的凝固酶阳性葡萄球菌（CNS），特别是表皮(biǎopí)葡萄球菌（SE）的耐药性也很严重。MRCNS和MRSE的现状(xiànzhuàng)

我国革兰氏阳性致病球菌(qiújūn)的耐药现状中国地区13家医院2000年7月1日－2001年6月30日年度内分离的表皮葡萄球菌（SE）中，MRSE占33.8%（51/151）。------（引自：李家泰中华医学杂志2003.83（5）365-374）1998年下半年广州地区12间医院临床分离的CNS中，MRCNS占55.0%（72/131）。----（引自：广州医学院学报，1999，27（4）：29-32）第十四页，共四十六页。整理课件武汉同济医学院附属同济医院1997年12月-1999年12月两年间从临床分离出的353株凝固酶阳葡萄球菌（CNS）中MRCNS占66.8%（256/353）.

----（引自：江西(jiānɡxī)医学检查2002，20（4）：27-228）广东省人民医院临床分离的CNS中MRCNS占86.99%。

----（引自：中华医院感染学杂志2002，12（7）：549-550）解放军总医院1995－1999年临床分离的CNS中，MRCNS从67.3%增至74.2%。成都市第二人民医院1999年-2001年临床分离的CNS中MRCNS占62%。

----（引自：中国全科医学研究，2002，3（2）：34）天津市第一中心医院重症监护病房（ICU）临床分离的CNS中，MRCNS占83.8%。

----（引自：中华综合医学，2002，3（4）；359-360）我国革兰氏阳性(yángxìng)致病球菌的耐药现状第十五页，共四十六页。整理课件肠球菌(qiújūn)属的耐药现状

据国家细菌耐药性检测中心(zhōngxīn)的分析资料显示，我国肠球菌耐药性比较严重。除对某些抗菌药固有耐药外，对常规选用药物如氨苄西林和庆大霉素表现出高度耐药，而耐药率分别为59.8%和3.3%，甚至出现对万古霉素耐药的肠球菌（VRE），分离率为3.8%。-------（引自：世界感染杂志

2001.1（4）：303-306）我国革兰氏阳性(yángxìng)致病球菌的耐药现状第十六页，共四十六页。整理课件

上海中山医院对临床分离的769株肠球菌进行(jìnxíng)了耐药性分析，结果显示：肠球菌对下列抗菌药物的耐药率分别为：庆大霉素95.8%、林可霉素94.4%、复方新诺明92.2%、苯唑西林85.2%、环丙沙星52.7%、利副平61.4%、头孢曲松68.0%、红霉素68.8%、青霉素23.2%、氨苄西林17.6%、万古霉素3.0%。----（引自：中华医院感染学杂志，2000，10（5）；327-329）我国革兰氏阳性(yángxìng)致病球菌的耐药现状第十七页，共四十六页。整理课件

中山医科大学附属第三(dìsān)医院对1993年1月~1999年6月间从临床分离的415株肠球菌进行了常用抗菌药的耐药性分析，结果显示：对庆大霉素高水平耐药（HLGR）菌株占41.2%，对哌拉西林耐药率为18.6%，对亚胺培南耐药率为14.7%，对氨苄西林耐药率为14.7%，对氨苄西林/舒巴坦耐药率为12%，对万古霉素耐药率为1.9%。对其它抗菌药物耐药均超过50%。---------（引自：中国抗生素杂志2000.25（6）：440~442）我国革兰氏阳性(yángxìng)致病球菌的耐药现状第十八页，共四十六页。整理课件

湖北地区11间医院1998年10月~1999年9月间临床分离肠球菌(qiújūn)中，庆大霉素高耐药株占47.3%，链霉素高耐药株占56.0%，耐万古霉素肠球菌（VRE）分离率为5.3%。--------（引自：临床检验杂志

2000.18（4）.225~226）我国革兰氏阳性(yángxìng)致病球菌的耐药现状第十九页，共四十六页。整理课件1993~2001年院内肺部感染分离的肠球菌对临床(línchuánɡ)常用抗生素的耐药率（%）抗生素青霉素氨苄西林万古霉素庆大霉素阿米卡星氧氟沙星环丙沙星氨苄西林/舒巴坦亚胺培南粪肠球菌21.418.57.184.375.762.958.614.312.9屎肠球菌81.066.733.390.585.781.085.761.957.1鸟肠球菌35.429.112.585.477.166.764.627.121.8中国(zhōnɡɡuó)抗生素杂志，2003，28（4）：246~248注：12例VREF感染病例(bìnglì)死亡11例，其他的病死率为70%。第二十页，共四十六页。整理课件三、多重耐药菌株的耐药机制(jīzhì)MRSA的耐药机制(jīzhì)

已经证实MRSA对β-内酰胺类抗生素产生耐药的主要机制是由于金黄色葡萄球菌内膜上诱导产生了一种特殊的青霉素结合蛋白PBP-2a。赋予MRSA耐药性的遗传决定(juédìng)子称为mec。PBP-2a由mecA基因编码产生。所以，mecA基因是PBP-2a的编码基因（codinggene）,也称为PBP-2a的结构基因（structuregene）,是ＭＲＳＡ的主要耐药因子。

第二十一页，共四十六页。整理课件多重耐药菌株的耐药机制(jīzhì)第二十二页，共四十六页。整理课件多重耐药菌株的耐药机制(jīzhì)MRSA对β-内酰胺类抗生素的高度耐药性有同质性（homogeneously）或异质性（heterogeneously）耐药的区别。同质性耐药的菌株表现为所有细胞均高度耐药，呈单一群体(qúntǐ)。异质性耐药则这种耐药菌株的同一群体(qúntǐ)中包括两个或两个以上耐药程度不同的亚群，仅有极少数细胞（10-4-10-7）对抗生素高度耐药，大部分细胞则表现为低度耐药。降低培养温度（37→30摄氏度）或改变培养条件，可能使高度耐药细胞增加。据报道，绝大部分MRSA菌株是异质性耐药表达的菌株。

第二十三页，共四十六页。整理课件糖肽类抗生素通过与细菌细胞壁以D-Ala-D-Ala为末端的肽聚糖前体小肽特异性结合,抑制细菌细胞壁肽聚糖的延伸或/和交联,从而阻遏细胞壁的合成,最终导致细菌细胞死亡。糖肽类抗生素对几乎所有的革兰氏阳性菌具有活性,在临床上用于严重的革兰氏阳性菌感染的治疗,代表着对付(duìfu)这类难治性疾病的最后防线。多重耐药菌株的耐药机制(jīzhì)VRE的耐药机制(jīzhì)第二十四页，共四十六页。整理课件随着20世纪80年代万古霉素耐药性肠球菌的出现,糖肽耐药性肠球菌不断增多,近期甚至出现了糖肽耐药基因从肠球菌向其它细菌转移的现象,由于尚缺乏有效治疗(zhìliáo)糖肽耐药菌感染的药物,糖肽耐药性已成为威胁人类生存和健康的一大难题。从已有的研究发现,肠球菌的糖肽耐药表现型有5种,即VanA、VanB、VanC、VanD和VanE型,前2种较多见,为诱导性耐药表型,VanA型菌株对万古霉素和替考拉宁都具有高水平耐药性,VanB型菌株对万古霉素具有水平各异的耐药性且保持对替考拉宁的敏感性。多重耐药菌株的耐药机制(jīzhì)第二十五页，共四十六页。整理课件四、抗菌药物治疗革兰氏阳性球菌(qiújūn)感染的合理使用由于细菌对常用抗生素耐药不断增加，抗生素研制单位不断向临床提供各种控制耐药菌有效的新抗生素与抗菌药。新的三代、四代头胞菌素问世与新的氟喹诺酮衍生物上市就是这种努力的体现。但严酷的现实是不论多新多好的抗生素或抗菌药上市以后，耐这种抗菌药的细菌旋即产生。耐三代头孢菌素的耐药菌不仅各地均有报道，而且随着应用(yìngyòng)时间，耐药菌的比例也在增高，耐氟喹诺酮耐药菌也引起注意。第二十六页，共四十六页。整理课件可见要想彻底解决细菌(xìjūn)耐药问题是不容易的，更不能单纯依靠开发新抗生素来解决。不少细菌(xìjūn)的耐药性是在和抗生素接触过程中获得的。抗生素使用合理与否对细菌(xìjūn)耐药性的产生和发展具有重要的影响。如能做到合理使用抗生素，则降低耐药菌增长率，有效控制耐药菌感染、减少耐药菌交叉感染、降低院内感染发病率和病死率以及延长有效抗生素的使用寿命等是有可能的。第二十七页，共四十六页。整理课件抗菌药物治疗革兰氏阳性(yángxìng)球菌感染的合理使用1、合理使用抗菌药治疗(zhìliáo)细菌感染的基本原则：努力做到“安全有效”，在安全的前提下确保及时有效控制感染。第二十八页，共四十六页。整理课件抗菌药物治疗革兰氏阳性球菌(qiújūn)感染的合理使用分析可能致病菌并根据其敏感度选药：对致病源的种、属及其对抗生素的敏感度应有一定的估计，特别在目前临床微生物诊断(zhěnduàn)和细菌敏感试验结果存在较多问题的情况下，主管医生对各种致病菌的好发部位，临床表现，细菌对抗生素的敏感度及其耐药性的发展情况应有所了解，在未能获得准确的检验结果时也能做出基本正确的判断与处理。2、合理使用(shǐyòng)抗菌药治疗细菌感染的方法。第二十九页，共四十六页。整理课件了解近年临床分离致病菌对抗生素耐药性变化情况是合理选择抗生素的重要依据，如为较重的耐药金黄色葡萄球菌感染又是机体条件较差的病人，大环内酯类抗生素就不宜作为首选，因为红霉素耐药菌已高达60%~70%，大环内酯类之间大多有交叉耐药性，应从一代头孢菌素，耐酶半合成(héchéng)青霉素，氨基糖甙类抗生素中选择二种抗生素联合应用，如无效应改用对多重耐药金黄色葡萄球菌或MRSA仍有效的抗生素如万古霉素。第三十页，共四十六页。整理课件抗菌药物治疗革兰氏阳性球菌感染的合理(hélǐ)使用分析感染疾患发展规律及其与基础病有关的关系选药：各种(ɡèzhǒnɡ)感染疾患均有本身的发展规律。分析当时感染是处于原有治疗无效，感染正在急剧恶化，还是有效而未能控制，病情有所加重，对于决定是否改变治疗方向甚为重要。如为前一种情况应及时换药，而后一种情况则应保留起主要作用的药物，改换其中个别药物以加强治疗。第三十一页，共四十六页。整理课件熟悉抗生素的抗菌作用与药理作用特点：要合理选择抗生素必须熟悉被选择的对象，对抗生素应有了解其分类、各类抗生素的抗菌作用、抗菌谱、作用机理、细菌耐药性、临床药理特点、适应症、禁忌症、不良反应以及制剂、剂量、给药途径与方法等。还应了解各类抗生素国内外研究进展、新老品种作用差别，可供选用的有那些品种，有开发前途即将投放市场并供应临床的有哪些品种，以便及时选用针对性较强的抗生素，安全有效地控制各种(ɡèzhǒnɡ)感染疾患。第三十二页，共四十六页。整理课件抗菌药物治疗(zhìliáo)革兰氏阳性球菌感染的合理使用抗细菌(xìjūn)抗菌药物合理选择参考表3、革兰氏阳性球菌感染(gǎnrǎn)的抗菌药物选择参考

第三十三页，共四十六页。整理课件抗细菌抗菌药物(yàowù)合理选择参考表抗菌药物治疗革兰氏阳性球菌(qiújūn)感染的合理使用第三十四页，共四十六页。整理课件以上流行病学资料提示，MRSA和VRE已经成为当今最重要(zhòngyào)的医院内感染病原菌，VRE和MRSA引起的感染已是临床上十分严重的问题。VRE引起的全身感染（包括败血症、心内膜炎）在治疗上非常困难，病死率非常高。随着万古霉素等糖肽类抗生素临床应用的不断扩大，VRE必定会不断增多。专家呼吁：必须严格控制糖肽类抗生素的使用，以延缓万古霉素耐药性的产生。第三十五页，共四十六页。整理课件急需：用于治疗耐药球菌感染，安全有效的一线药物！第三十六页，共四十六页。整理课件广州白云山制药股份有限公司作为一个抗生素专业化生产企业(qǐyè)，瞄准了这个临床上亟待解决的问题，并在九十年代初期就投入大量的科技力量进行了研究开发，经过广泛的论证终于找到了一个沉睡了十多年的、具有国际国内独创先进性、目前唯一由我国自行研制并首先应用于临床的新型头孢菌素－头孢硫脒。第三十七页，共四十六页。整理课件仙力素注射用头孢硫脒CEPHATHIAMIDINUMPROINJECTIONE唯一(wéiyī)中国首创，填补空白！唯一(wéiyī)对肠球菌有效的头孢菌素！治疗(zhìliáo)革兰氏阳性球菌感染首选药物！®第三十八页，共四十六页。整理课件化学(huàxué)结构：分子式：C19H28N4O6S2分子量：472.57第三十九页，共四十六页。整理课件本品对革兰氏阳性球菌及部分阴性杆菌均有良好的抗菌活性。本品对金葡菌有较强的抗菌作用，对青霉素敏感菌株其MIC90仅为0.25mg/L，对甲氧西林耐药菌株其MIC90为16mg/L。本品对肠球菌属有较好的作用，是目前临床常用头孢菌素类抗生素中作用最强的，其平均最低抑菌浓度仅为1.8mg/L，敏感率达到86%。仙力素的抗菌谱和抗菌活性第四十页，共四十六页。整理课件本品对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肠球菌、草绿色链球菌、溶血性链球菌、非溶血性链球菌、肺炎球菌、流感(liúɡǎn)杆菌、伤寒杆菌和卡他布兰汉氏菌均有良好的抗菌作用。本品为强杀菌剂，主要作用于细菌的中隔细胞壁。第四十一页，共四十六页