阿尔茨海默病行业深度报告：研发困境已破百亿蓝海市场重启

阿尔茨海默病疾病负担重，机制未明确，治疗手段有限。AD社会生活功能减退，是一种病情进行性发展的神经退行性疾病。根据《中国阿尔茨海默病2022报告》,大。根据GlobalData预测数据，2030年八个主要国家的AD治疗市场规模将达137亿美金，2020-2030E年复合增速为20.1%。重磅新药上市，跨国药企破局AD研发困境。因AD研发难度高，从2003年起，近20年FDA未批准初步验证);恒瑞医药(SHR-1707是唯一处于临床阶段的国产AD生物药，目前在I期阶段);新华制药1.阿尔茨海默病疾病负担重，机制未明确，治疗手段有限2.重磅新药上市，跨国药企破局研发困境3.中国布局药企较少，均处于临床早期阶段痴呆的全球负担逐步加重，阿尔茨海默症是最常见的痴呆类型国际阿尔茨海默病协会网站显示，每3.2秒钟全球有1人罹患痴呆。2019年，全球已有5,520全球痴呆患病情况及经济负担7,800万5,520万痴呆的分类2%2%45·根据弗若斯特沙利文统计，2020年我国共有1,250万AD患者，随着中国人口老龄化，中国AD患者人数正在逐渐增加，预计到2025年，将有1,550万AD患者，2030年进展趋势加速，AD患者将进一步增至1,950万人。根据《中国阿尔茨海默病2022报告》,2019年我国AD年2019年中国及全球AD年龄标化患病率和死亡率1.2病情呈进行性发展，发病机制尚未明确1.2病情呈进行性发展，发病机制尚未明确AD发病机制尚未明确，目前主流假说为Aβ假说：淀粉样斑块为β淀粉样蛋白1.2病情呈进行性发展，发病机制尚未明确检测类别检测方式特点临床评估(量表)认知评估行为评估功能评估MMSE、MoCA、ADAS-Cog等认知评估量表NPI、NPI-Q评估患者认知损害程度，临床操作方便，但检测性能一般查结构影像学功能影像学CT、MRI主要用于鉴别性诊断FDG-PET、生物标志物检测-PET(Aβ、Tau)在AD早期诊断中发挥重要作用，但价格昂贵脑脊液检查Aβ42、Tau、ApoE等实验室检查血液检查Aβ42、Tau等基因测序致病基因突变、易感基因突变检测资料来源：《中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020年版)》,申万宏源研究呆诊断时，应是最佳选择之一81.3标准治疗方案只能缓解症状，无法延缓病程治疗类型药物类别药物名称适用阶段胆碱酯酶抑制剂谷氨酸受体拮抗剂多奈哌齐美金刚美金刚联合胆碱酯酶抑制剂胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻等；心血管系统反应：心所有阶段动过缓、传导阻滞等；神经系统反应：头晕、头痛、失眠、胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻等；心血管系统反应：心所有阶段困倦等；其他：皮肤刺激、解、恶性综合征、超敏反所有阶段耐受性较好，偶有头晕、头痛、便秘、腹泻、嗜睡、血压中重度波动等非典型抗精神病药选择性5-羟色胺受体激动剂选择性5-羟色胺再摄取抑制剂奥氮平、利培酮、喹匹莫范色林、丁螺环酮、坦度螺酮西酞普兰有加重认知损害等风险，奥氮平缓解AD精神和行为症状较突出，利培酮次之，喹硫平再次之匹莫范色林对AD痴呆的精神症状有短期效益会加重认知损害中医药治疗活血法中期中期晚期段·2023年lecanemab阿尔茨海默病药物上市历史Ach活性Ach活性2003-2021:AD新药研发的空白期，研发失败的药物如罗氏的gantenerumab和crenezumab、礼来的solanezumab和lanabecestat、默克的verubecestat甘露特钠胶(GV-971)MechanismofActonAmylodEpigenetcoodativeStressProteostasis/Proteinopathiesを%Bepraremab'OPsghenabAC-35VeirainirtaasslmohemabooDonpetSplemertationNtieNtie/PazosinEdcotnbTHCkeeNN虽然AD新药研发失败率高，但由于临床上的探索从未停止。根据阿尔茨海默病协会发布的报告，截至2022年1月，共有143种正在开发的AD药物：Ⅲ期研究：47项研究，31种药物I期研究：31项研究，30种药物i资料来源：《阿尔茨海默病与痴呆》,申万宏源研究12I期临床中靶向Aβ药物汇总药品公司AducanumabAβ斑块及寡聚体2021年FDA批准上市，目前仍有争议卫材&渤健Aβ原纤维2023年1月基于ClarityAD试验获批上市Donanemab2023年5月礼来宣布TRAILBLAZER-ALZ2试验达到主要终点礼来灵活给药，Ib期数据显示出良好TRAILRUNNERALZ1正在进行SolanezumabAβ单体2012年宣布两项Ⅲ期试验失败，并于2023年3月宣布停止ValitramiprosateAlzheonAβ寡聚体Ⅲ期临床APOLLOE4正在进行中Gantenerumab罗氏Aβ斑块及寡聚体2022年11月宣布两项Ⅲ期试验均失败Aβ假说依然是目前AD发病机制的主流观点药物开发方案资料来源：《国际分子科学杂志》,申万宏源研究142年11月，Nitsch创立了NeurimmuneTherapeuticsAG公司，并于2007年11月基于Aducanumab(ADU)药物与渤健达成合作。经过共同开发后，2011年进入临床试验阶段，2016年临床I期(PRIME试验)结果发表在《自然》上，显示出良好的有效性和安全性。2019年3月，渤健与卫材宣布提前终止两项Ⅲ期试验ENGAGE和EMERGE,因EMERGE试验RBANS≤85,淀粉样蛋白(PET评估)注：MMSE(简易智力状态检查量表);CDR-SB(临床痴呆评分量表);RBANS(神经心理状态评定量表);ADAS-Cog13(阿尔茨海默病评估量表认知子13项);ADCS-ADL-MCI(轻度认知障碍患者日常生活活动量表);CSF(脑脊液)分降低了22%,达到主要终点，且多项次要终点均显示出统计学差异。而与EMERGE试验相·2017年试验方案(第四版方案)修改，高剂量组中携带ApoEɛ4的患者由原本6mg/kg剂量安慰剂组低剂量组高剂量组安慰剂组低剂量组高剂量组CDR-SB(主要终点)1.746%)-9%)1.56-8%)3ENGAGE高剂量组患者的CDR-SB分数较安慰剂组分别下降了30%和27%,数据具有一致性。率结果而加速批准了Aducanumab上市，主要因为I期评分减少绝对值安慰剂组与安慰剂相比变化绝对值(%)低剂量组高剂量组评分减少安慰剂组与安慰剂相比变化绝对值(%)低剂量组高剂量组1.74-0.26(-15%)-0.39(-22%)1.56(n=548)(n=543)(n=547)(n=545)-0.18(-12%)0.03(2%)(方案四后入组患2Lecanemab成为全球首个明确能减缓AD的药物·自2005年以来，BioArctic与卫材就AD治疗药物的开发和商业化进行了长期合作。2007年12月双方就lecanemab签署了商业化协议，卫材负责临床开发、上市申请和商业化，BioArctic不承担lecanemab的开发成本。2014年3月，卫材与渤健达成协议，由卫材负责lecanemab的全球开发和监管提交，两家企业共同负责其商业化和推广。2018年，根据卫材官网信息，IIb期概念验证性临床试验(201研究)结果显示，接受最高剂量治疗的症状性早期患者在18个月时，PET检测淀粉样蛋白清除率显著降低(P<0.0001),ADCOMS评分恶化减缓30%(P=0.034),且证实淀粉样蛋白清除率与ADCOMS临床衰退减缓之间的相关性(Pearson相关系数为0.838)。2019年3月，开启验证性Ⅲ期临床ClarityAD试验，并于2022年9月宣布达到临床主要终点。2020年7月，针对临床前AD(临床无症状但脑Aβ水平为中等或偏高的患者)的Ⅲ期临床AHEAD3-45启动。2021年6月，FDA授予lecanemab突破性疗法，2022年4月卫材开始向FDA滚动提交上市申请。2023年1月6日，基于201研究，FDA加速审批下批准lecanemab上市，当天卫材向FDA提交了全面批准申请，基于验证性临床Ⅲ期ClarityAD试验的积极结果。《自然》杂志评论中提及，lecanemab是同类药物中首个在临床试验中证明能减缓认知衰退的药物。6月10日，FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会上，专家全票支持lecanemab获得完全批准，处方药用户收费法案(PDUFA)日期定为2023年7月6日。无论是201研究还是ClarityAD,均证实lecanemab能减缓AD患者认知功能衰退。欧洲：lecanemab已于2023年1月向EMA递交上市申请并被受理；中国：于2022年12月向NMPA提交上市申请并于2023年2月获得优先审批资格；日本：于2023年1月递交上市审批并获得优先审查资格；加拿大：2023年5月，加拿大卫生部已接受lecanemab的新药申请。ClarityAD试验：达到主要终点和所有次要终点Lecanemab是针对聚集可溶性原纤维和不溶性淀粉样蛋白的人源化lgG1单抗，对引起AD病理学改ClarityAD试验是一项安慰剂对照，针对早期AD患者的全球多中心临床试验，治疗组每两周基于10mg/kg的试验结果显示，18个月后，CDR-SB评分衰退上治疗组比安慰剂组减缓27%(P=0.00005),且从6个月开始，治NeurotoxicformsMonomersOligomersProtofibrilsFibrilsAD痴呆):MMSE22-30,记忆剂量lecanemab组(10mg/kg,两周1次)注：WMS-IVLMSII(韦氏成人智力及记忆量表);ADAS-Cog14(阿尔茨海默病评估量表认知子14项);ADCOMS(阿尔茨海默病综合评分)19Visit(months)Visit(months)P值P值Donanemab靶向Aβ特定亚型，即N端第2位焦谷氨酸化修饰的N3pGβ淀粉样蛋白。含焦谷氨酰的肽由谷氨酰胺酰基环化酶催化AβN末端谷氨酸环化形成，比相应的全长肽更容易形成关键性II期临床TRAILBLAZER-ALZ研究，招募了淀粉样蛋白斑块和tau蛋白沉积的早期症状性AD患者，并于2021年1月宣布，相较于安慰剂组，donanemab组(每四周一次，前三次700mg,之后1400mg)iADRS评分下降减缓了32%。在此基础上，公司向FDA递交上市申请并获得优先审批资格，但因至少接受12个月药物治疗患者的数量有限而被拒。同时开展与TRAILBLAZER-ALZ2研究，均已获得阳性结果。获FDA突破性疗法认证授予优先审批资格礼来收到回复函，申请被拒因接受至少12个月药物治疗的患者数量有限试验获阳性结果阳性结果获得阳性结果TRAILBLAZER-ALZ纳入标准早期症状性AD早期症状性AD(MMSE20-30)早期症状性AD入组人数试验方案Dvs安慰剂DvsAducanumabDvs安慰剂淀粉样斑块清除率：·全人群：37.9%vs1.6%(P<0.001)·中间tau亚群：38.5%vs3.8%·量表评分类终点无显著差异淀粉样斑块减少%(6mo):关键次要终点-·8ntiloids65.2%vs17.0%(P<0.001)CDR-SB(76-wk):·认知衰退减缓36%(p<0.0001)Donanemab对稍后阶段的AD患者依然有效较于安慰剂组，在iADRS评分下降上能减缓22%,在CDR-SB评分下降上能减缓29%。是一项针对中国早期症状性AD的注册性临床；TRAILBLAZER-ALZ6研究，主要评估donanemab药使用后的淀粉样蛋白相关的影像学异常(amyloidrelatedimagingTRAILBLAZER-ALZ2的不同人群数据主要终点次要终点ADCS-iADL2.3GV-971:首个国产AD创新药，靶向脑-肠轴GV-971针对神经炎症假说，中，肠道菌群变化引起苯丙氨酸和异亮氨酸在外周的外周炎症，并向脑部浸细胞，导致神经炎症，引是以海洋褐藻提取物为原料，制备获得的低分子酸轴，通过修复肠道微生物群，降低苯丙氨酸和异亮GV-971作用机制Infiltratedimmunecells资料来源：《阿尔茨海默病研究与治疗》,申万宏源研究252.3GV-971:首个国产AD创新药，靶向脑-肠轴年获NMPA附条件批准上市发表在《阿尔茨海默病研究与治疗》杂志上的一项多中心、随机、双盲、安慰剂组安慰剂组cog12评分。基于此，绿谷制药递交了上市申请，2019年12月，GV-971获NMPA附条件批准上市要求上市后继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究。国际多中心Ⅲ期2021年2月完成首例患者给药，2022年5月宣布因疫情和资金原因提前终止。缺失值采用安慰剂控制复合模型填补后，经ANCOVA统计学模型模拟后GV-971组相对于安慰剂组改善2.15分(p<0.0001)GV-971是全球首个上市糖类多靶抗AD创新药物，也是首AD的3,580元，降至1,184元。根据米内网统计数据，卫材的多奈哌齐(安理申)医保中标价95.48元/盒，月治疗费用为382元，Lundbeck的美金刚(易倍申)医保价252.08元/盒，维万元，同比增长207%。2021年底GV-971纳入医保，2022Q1快速放量，单季度城市公立医院销售额2,461万元，环比增长201%,同比2021Q1增长734%。2022全年为14,576万元，城市公立医院GV-971季度销售额城市公立医院多奈哌齐和美金刚季度销售额ARIA为淀粉样蛋白靶向治疗相关的不良事件中，使用最大剂量10mg/kgADU患者有约35%出现ARIA-E,约33%出现ARIA-H。有24%出现ARIA-E,31.4%出现ARIA-H。相较之下，lecanemab安全性数据更优。在ARIA安全性数据对比药品ALZALZ2ARIA-E段3.1中国布局药企较少，均处于临床早期阶段谷制药的GV-971和神尔洋高的琥珀八氢氨吖啶。在靶点上，14项临床试验都针对传统的我国药企主要集中在传统靶点(胆碱酯酶相关)的小分子化药上，且除了GV-971,大多处于临床早期阶段。先声从Vivoryon引进了小分子药varoglutamstat,目前处于Ⅱ期阶段。新华期阶段。在生物药上，我国参与者只有恒瑞医药，针对Aβ的SHR-1707,为自主研发的单抗，目前处于I期阶段，2023年3月完成首例患者给药。国内AD临床研究开展情况(截至2023年6月)化药企业靶点试验状态美金刚LundbeckGRINIV完成上市GV-971绿谷制药IV期进行中上市2014/4/15多奈哌齐卫材AChEⅢ期完成上市琥珀八氢氨吖啶神尔洋高AChE/BChEⅢ期完成Ⅲ期2017/1/19lanabecestat礼来/阿斯利康BACE1Ⅲ期尚未招募Ⅲ期2018/2/13左黄皮酰胺黄海制药II期进行中期2016/10/12varoglutamstat先声药业NivoryonQPCTⅡ期尚未招募期2022/4/26氟诺哌齐康缘药业AChEI期进行中期2018/8/27MN-08喜鹊医药GRINI期进行中期2022/12/20AD-35海正药业AChEⅡ期尚未招募期2016/10/28JK-50561卓凯生物Rac1I期进行中期2021/7/2美可比林先声药业AChEI期进行中期2017/11/23哌哒甲酮华南新药创制中心I期完成期2018/12/28RP902润佳(苏州)医药AβI期进行中I期2023/2/16OAB-14新华制药AβI期尚未招募期2023/4/21HEC30654AcOH东阳光药业HTR6I期完成期2018/11/22生物药企业靶点试验状态remternetug礼来AβⅢ期尚未招募Ⅲ期2023/2/22gantenerumab罗氏AβⅢ期已完成Ⅲ期2019/7/10donanemab礼来AβⅢ期进行中Ⅲ期2022/9/5lecanemab卫材/渤健AβⅢ期进行中上市申请中2020/3/6SHR-1707恒瑞医药AβI期招募中期2021/4/26JNJ-63733657强生TauI期完成期2022/6/133.1中国布局药企较少，均处于临床早期阶段先声药业licensein两款AD创新药，目前在国内AD研发上进展靠前用药12周)与安慰剂相比具有明显统计学差异，且AD相关生物标志物研究也显示使用VIVIAD(n=259)研究数据，varoglutamstat(维持剂量600mgbid,用药48-96周),