消化性溃疡药物治疗新进展

消化性溃疡药物治疗新进展

湘雅医院内科伍仁毅1消化性溃疡药物治疗开展史：

1、1910年“无酸无溃疡〞学说提出,碱性药物用于

临床

2、1976年H2RA应用于临床并不断更新

3、1979年质子泵抑制剂〔PPI〕合成用于临床并

不断更新

4、1982年Hp被发现与溃疡发病及复发密切相关，

1996年美国国立卫生研究院对PU治疗达成共

识：Ｈp阳性溃疡无论初发或复发均应铲除Hp2消化性溃疡药物治疗主要进展：１确定了铲除Hp的临床意义完善、统一了铲除Hp的方案２新的PPI不断用于临床３不断完善PU的治疗策略

3一、概述〔一〕定义：消化性溃疡主要指发生在胃和十二指肠的慢性溃疡，即胃溃疡〔gastriculcer,GU〕和十二指肠溃疡(duodenalulcer,DU)，因溃疡的形成与胃酸—胃蛋白酶的消化作用有关而得名〔二〕注解：1、溃疡：超过粘膜肌层2、广义的消化性溃疡：3、无酸无溃疡(Noacid，Noulcer)：4二、流行病学〔一〕发病率:常见病，呈世界性分布,约有10%的人一生中患过此病。近20年来DU患病率明显上升，在我国DU:GU=3:1。PU的发病具有季节性,多在秋冬、冬春之交发病。〔二〕性别:男>女，尤其DU患者以男性居多。〔三〕年龄:青壮年多见，GU发病年龄较迟，平均较DU晚10岁。5三、病因和发病机理

损害因素——保护因素失去平衡

这是目前公认的Pu的发病机制

一般认为:

DU主要与损害因素↑有关，

GU主要与保护因素↓有关。6

损

保Hp感染胃酸——胃蛋白酶NSAID应激、乙醇、胆汁、胰液、高促胃液素血症易感因素遗传素质心理因素抑郁、焦虑吸烟饮食不当粘液/碳酸氢盐屏障粘膜屏障PG细胞保护作用血运、上皮细胞更新表皮生长因子Pu发病机理7〔一〕幽门螺杆菌感染：1、主要临床依据：①PU患者中Hp检出率高于对照组普通人群：DU检出率为90%；GU为70-80%。②铲除Hp显著降低溃疡复发率:常规抑酸治疗愈合的溃疡年复发率为50-70%，而铲除Hp可使PU的年复发率降到5%以下。同时可提高愈合率及降低PU的并发症发生。82、主要致病因素及机理：

①定植因子：

a.鞭毛：提供动力

b.尿素酶：根本定植因子，水解尿素成为氨和

二氧化碳，氨在Hp周围形成“氨云〞中和胃酸

保护Hp。

c.粘附因子与细胞特异性受体：Hp通过粘附因

子与胃上皮细胞外表一种特异性的多脂受体结

合粘附于胃上皮，其毒素容易作用于上皮细胞。

d.其他：9②致病因子：a.空泡毒素〔VacA〕蛋白和细胞毒素相关基因〔CagA〕蛋白：是Hp毒力的主要标志，可能与胃粘膜组织的炎症反响及细胞因子产生有关b.酶：尿素酶；粘液酶；脂酶和磷脂酶…c.脂多糖：具有内毒素的特性d.抗原模拟：交叉反响损伤胃粘膜细胞。e.高促胃液素血症：促胃液素↑→壁细胞↑→胃酸↑10③Hp感染引起PU的机制⑴Hp－胃泌素－胃酸学说：D细胞↓→生长抑素↓→G细胞抑制作用↓→胃泌素↑Hp感染“氨云〞使局部PH↑→负反响↓→G细胞释放胃泌素↑⑵十二指肠胃上皮化生学说：Hp只定植于胃粘膜所以化生后Hp感染→溃疡⑶Hp感染致碳酸氢盐分泌减少：粘膜屏障减弱11〔二〕胃酸和胃蛋白酶：1、壁细胞泌酸的3条兴奋途径：①胆碱能受体②胃泌素受体H+-K+-ATP酶→泌酸③组胺H2受体〔质子泵〕2、DU、GU与胃酸的关系：DU患者BAO、MAO多大于正常。GU患者BAO、MAO多正常或低于正常。123、DU胃酸分泌增多的主要因素：①壁细胞总数〔PCM〕增多：②壁细胞对刺激物敏感性增强：促胃液素受体亲和力↑或是生长抑制↓所致③胃酸分泌的负反响机制缺陷：a.正常胃窦部G细胞分泌促胃液素b.刺激十二指肠及小肠粘膜产生的胰泌素、胆囊收缩素、肠抑胃肽〔GIP〕、血管活性肠肽〔VIP〕等激素也具有抑制胃酸分泌的作用〔遗传、Hp感染可能是影响因素〕。④迷走N张力↑:13〔三〕非甾体抗炎药：〔NSAIDs〕①药物：如阿斯匹林、保泰松、消炎痛等长期服用有5-30%可产生溃疡或诱发并发症。非甾体类抗炎药相关性溃疡的发生除与NSAIDs的种类、剂量、疗程有关外,还可能与年龄、Hp感染、吸烟、服用糖皮质激素有关。②高危因素：有溃疡病史或消化道出血者；65岁以上者；NSAIDs与皮质激素、抗凝剂或阿司匹林同服；有严重伴随疾病〔如心血管疾病；肝病〕14

③NSAID致溃疡的原因：a:药物破坏粘膜屏障,对粘膜有直接刺激作用。b:抑制环氧化酶干扰前列腺素的合成。NSAID溃疡主要是胃溃疡：粘膜接触时间较长，降低保护因素为主。15〔四〕遗传因素：1、PU患者存在有“家庭群集〞现象：2、高胃蛋白酶原血症Ⅰ及家族性高促胃液素血症：是与遗传有关的PU亚临床标志3、O型血者发生DU的危险性高:有资料认为高出35%，但近年研究发现O型血细胞外表表达更多粘附受体，提示还是与Hp感染〔定植〕有关4、单卵双胎同胞发生溃疡的一致性为50%，明显高于双卵双胎：与遗传有关。16〔五〕胃十二指肠运动异常：1、胃排空快：2、胃排空慢：3、十二指肠一胃反流：胆汁、胰液、溶血磷脂酰胆碱〔卵磷脂〕对胃粘膜有损伤。〔六〕应激和心理因素：通过迷走神经影响胃十二指肠的运动、分泌、粘膜血流。〔七〕其他危险因素：1、吸烟：2、饮食：3、病毒感染：Ⅰ型单纯疱疹病毒〔HSV-1〕巨细胞病毒〔免疫缺陷〕。17四、病理：〔一〕部位：DU多发于球部前壁,GU多在胃角、胃窦小弯,大局部发生于幽门腺区与泌酸腺区交界的窦侧。老年患者GU部位多较高〔二〕形态：多为单个，也可多个，圆形或椭圆形.直径多<10mm，可也，称为巨大溃疡良性溃疡一般边缘光整，底部洁净，覆有白苔。〔三〕愈合：一般愈合时间4～8W，长者12W。炎症消退→粘膜重建→纤维瘢痕18

五、临床表现：

特点：慢性、周期性、节律性上腹痛①慢性：慢性反复发作，几年甚至几十年②周期性：缓解—复发交替,具有季节性,多在秋冬和冬春之交发病,③节律性：腹痛发作与进食有关，时间上有一定的规律19〔一〕病症：1、腹痛:上腹痛为主要病症，局部有节律性：½-1小时餐前GU:进食腹痛缓解〔餐后饱胀痛〕进食2-4小时DU:腹痛缓解腹痛(饥饿痛，夜间痛)局部患者因并发症原有的节律性可消失2、伴随病症：〔二〕体征：活动期：可有剑突下局限、固定的压痛点。缓解期：无明显体征。20〔三〕特殊类型的消化性溃疡：①无病症性溃疡：约15-35%的PU患者无任何病症，而是因检查、并发症或尸解时首次被发现。老年人及维持治疗者多见。②老年人消化性溃疡:≥60岁，病症多不典型或无病症。恶心、纳差、呕吐、消瘦、贫血病症较突出，高位溃疡及胃巨大溃疡多见。老年人胃溃疡特别注意与胃癌鉴别。③复合溃疡：胃和十二指肠同时发生溃疡,约占消化性溃疡的5%，DU先于GU，复合溃疡幽门梗阻发生率高,恶性时机较少。21④幽门管溃疡：幽门括约肌至幽门口一段长约2-4cm范围称幽门管〔钡餐〕或幽门前区〔胃镜〕临床特点：a,好发于50-60岁b,缺乏典型的周期性和节律性，餐后很快发生疼痛不易被抗酸药控制C,易并发幽门梗阻、穿孔、出血d,内科疗效较差，手术率较高。⑤球后溃疡：球部以下乳头以上部位的溃疡，临床特点：a,夜间痛，背部放射痛多见b,易并发出血〔60%〕c,药物疗效差，X线及胃镜易漏诊。22六、辅助检查：〔一〕Hp检测：侵入和非侵入性，注意药物的影响1、快速尿素酶试验：侵入性；首选、简便、费用低、快速2、组织学检查：侵入性；直接观察Hp3、血清学检查：非侵入性；定性检测抗Hp抗体，4、粪便Hp抗原检测：非侵入性；准确性与呼气实验相近5、13C-UBT或14C-UBT:非侵入性、敏感性和特异性均高,可用于铲除治疗后复查首选，但价格较贵。6、Hp培养：侵入性；技术要求高，用于科研23〔二〕胃液分析：非常规检查可用于促胃液素瘤的辅助诊断：〔三〕血清促胃液素测定:非常规检查，可用于促胃液素瘤的辅助诊断：24〔四〕X线钡餐检查:准确性差于胃镜,耐受性好于胃镜。直接征象:龛影；浓钡点间接征象:局部压痛,对侧胃大弯痉挛切迹，球部激惹,变形。〔五〕胃镜检查和粘膜活检：直观、准确、可摄影，同时取活检及Hp检测。对小溃疡、浅表溃疡、活动性出血溃疡、恶性溃疡均有诊断价值。潰疡在内镜下可分为三期：活动期〔A〕；愈合期(H)；瘢痕期〔S〕

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七、诊断：

病史+胃镜/或钡餐病史:慢性、周期性、节律性上腹痛胃镜:粘膜缺损;白苔;充血肿胀上消化道钡餐:龛影;浓钡点最好同时行Hp检测26272829八、鉴别诊断：〔一〕胃癌：尤其Ⅲ型〔溃疡型〕胃癌，恶性溃疡的内镜特点：①溃疡大，形状不规那么②疡底凹凸不平、污秽苔③边缘结节状④周围皱襞中断⑤胃壁僵硬、蠕动减弱一次活检阴性者应短期内复查，再次活检。要防止假性愈合，溃疡愈合不能排除胃癌，对GU要随访30〔二〕胃泌素瘤：亦称Zollinger-Ellison综合征,〔卓一艾二氏综合征〕,是胰腺非β细胞瘤〔多<1cm〕，能分泌大量胃泌素,从而刺激和营养壁细胞,分泌大量胃酸，产生溃疡。临床特点:①多发、异位、顽固、术后易复发溃疡②伴有腹泻③胃粘膜皱壁粗大④BAO>15mmol/h,MAO>60mmol/h，⑤空腹胃液>1000ml⑥血清胃泌素>200pg/ml〔常>500pg/ml〕31〔三〕功能性消化不良〔FD〕有消化不良的病症而无溃疡及其他器质性疾病表现为：饱胀、早饱、嗳气、反酸、恶心等临床一般需胃镜、B超及肝功能无异常〔四〕慢性胆囊炎和胆石症:右上腹绞痛，放射至背部,伴有黄疸,畏寒发热,呕吐。与高脂饮食、餐饱有关。B超可鉴别。32九、并发症：〔一〕出血:PU是上消化道出血的最常见的病因,上消化道出血中有50%是PU,15-25%的PU可并发出血，10-25%的患者以上消化道出血为首发病症表现为呕血、黑便及周围循环衰竭〔二〕穿孔：三种后果①破入腹腔引起弥漫性腹膜炎〔游离穿孔〕②破入至并受阻于毗邻实质性器官〔如肝、胰、脾〕形成穿透性溃疡③破入空腔器官形成瘘管33〔三〕幽门梗阻:DU和幽门管溃疡引起。暂时性梗阻:炎症、水肿、幽门痉挛,药物治疗可缓解。持久性梗阻:溃疡愈合，瘢痕收缩。需手术治疗〔四〕癌变：少数GU可发生癌变，DU那么否癌变率<1%,对于慢性GU，年龄>45岁，内科治疗效果欠佳者应屡次复查，定期随访。34十、治疗：目的：消除病因，解除病症、愈合溃疡、防止复发，防止并发症。〔一〕一般治疗：1、注意饮食2、减少药物损伤3、注意休息，防止精神紧张，保持生活规律，劳逸结合35〔二〕药物治疗：1、抗酸治疗:①碱性抗酸药：〔1〕作用机理：中和胃酸，提高PH值〔2〕代表药物：碳酸氢钠〔小苏打片〕〔3〕临床评价：1〕作用时间短、疗效差。2〕副作用多。3〕临床已很少使用。36②抗胆碱药物及胃泌素受体拮抗剂〔1〕作用机理：阻止乙酰胆碱或促胃液素与相关受体结合，抑制胃酸分泌〔2〕代表药物：哌仑西平〔哌吡氮平〕丙谷胺〔3〕临床评价：副作用多，作用弱，疗效差临床已不常用37③H2RA〔1〕作用机理：与壁细胞H2受体结合。〔2〕常用药物：西米替丁800mg/日分1－2次给药雷尼替丁300mg/日分1－2次给药法莫替丁40mg/日分1－2次给药〔3〕用法及本卷须知：服药时间：餐前+睡前〔QD+QN〕或一日量睡前服用，尤其用于DU。参考疗程：GU：8-12WDU：6-8W

38〔4〕副作用：副反响一般很少。A.轻度副作用：乏力、头痛、嗜睡、腹泻、过敏、WBC.B.潜在严重副作用:中毒性肝炎：转氨酶、黄疸。抗雄酮效应：男性乳房发育、阳萎。〔5〕临床评价：作用于组胺H2受体,作用较强;价廉物美，是目前治疗溃疡病最常用的药物。抑酸作用有限，局部愈合缓慢或不愈合39④H+-K+-ATP酶抑制剂：质子泵抑制剂〔ＰＰＩ〕〔1〕作用机理：A.阻断壁细胞微泌管膜上的H+-K+-ATP酶〔质子泵〕，阻断泌酸的最后环节B.抑制幽门螺杆菌生长。〔2〕常用药物：奥美拉唑〔Omeprazole,losec〕20-40mg/d兰索拉唑〔Lansoprazole〕30-60mg/d潘托拉唑〔Pantoprazole〕40-80mg/d雷贝拉唑〔Rabeprazole〕10-20mg/d埃索美拉唑〔Esomeprazole〕40mg/d40〔3〕用法及本卷须知：服药时间：早晚均可〔以晨起服用佳〕一般1#/日参考疗程：GU4－8W，DU2－4W。注意酸反跳。〔4〕副作用：治疗剂量未见明显副作用。41〔5〕临床评价：*选择性作用于泌酸最后环节〔质子泵〕抗酸作用最强。*不可逆与H+-K+-ATP酶结合，壁细胞要有新的酶产生才能恢复泌酸功能，作用时间长达72小时，作用时间长。*价格贵。422、保护胃粘膜治疗：常用有3种:即铋剂、铝制剂、前列腺素①铋剂：〔胶体次枸橼酸铋，CBS〕〔1〕作用机理：a.溃疡隔离作用：b.保护粘液-HCO3-屏障：c.促进前列腺素分泌。d.促进上皮重建：e.抗Hp作用：既可杀Hp.又可抑制Hp产生酶43〔2〕常用药物：德诺片：120mgQid得乐胶囊：110mgQid〔3〕用法及本卷须知：服药时间：餐前服用参考疗程：8W〔4〕副作用：较少，有黑便，长期服用有铋的积蓄作用铋剂肾脏排泄，肾功能不全慎用44②铝制剂：〔1〕作用机理：作用机理与CBS相似，但无杀Hp作用。〔2〕常用药物：硫糖铝：1.0Tid磷酸铝：20Tid〔3〕用法及本卷须知：餐前服用。平安，无固定疗程，建议<8W。〔4〕副作用：副反响很少，主要表现为便秘文献报道：慢性铝中毒，与老年痴呆有关。45③前列腺素：作用机理：细胞保护作用，抑制酸分泌。常用药物：米索前列醇〔misoprostol〕200μgQid恩前列素〔enprostil〕35μgBid本卷须知：因此类药物价格昂贵，副作用较多，如腹痛、腹泻、子宫收缩等，目前不作常规治疗药物。463、铲除Hp治疗：①需要Hp检测者：消化性溃疡胃恶性粘膜相关淋巴组织〔MALT〕淋巴瘤早期胃癌切除术后有胃癌家族史

47②Hp感染诊断科研诊断：前述检查中任2项阳性者临床诊断：以下2项检查中任1项阳性者1：Hp形态学检查：涂片或组织学染色2：尿素酶依赖性实验：快速尿素酶试验；14C—尿素呼气试验48③Hp铲除治疗：A必须铲除：消化性溃疡；MALT淋巴瘤；早期胃癌局部切除病人B支持铲除：胃炎〔伴糜烂萎缩肠化不典型增生〕长期使用NSAIDs者有胃癌家族史者49④抗Hp治疗想理方案标准：〔1〕铲除率>90%:铲除指停药一月以上复查Hp仍为阴性。〔2〕疗程7-14天：疗程长短取决于选用的方案〔3〕依从性好:无严重副作用,病人易接受〔4〕价格适宜:〔5〕耐药发生率低：临床常用的抗生素有：克拉霉素、羟氨苄青霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、四环素。

50⑤抗Hp治疗联合用药主要组合方式：〔1〕PPI+两种抗生素〔2〕CBS+两种抗生素〔3〕四联疗法：又称补救疗法,标准三联＋ＰＰＩ，即PPI+CBS+两种抗生素，用于初次治疗失败者,疗程多主张1周〔4〕其他方案:H2RA+CBS+抗生素51抗Hp常用联合治疗方案1、标准三联疗法：CBS〔120mgQid〕+阿莫仙〔0.5Qid〕+甲硝唑〔0.4Qid〕疗程：14天铲除率>90%依从性差2、小剂量标准三联疗法〔又名“胃三联〞〕CBS〔120mgQid〕+阿莫仙〔0.25Qid〕+甲硝唑〔0.2Qid〕疗程：14天铲除率>90%依从性好，费用降低，*3、新三联1周疗法PPI〔20mgBid〕+克拉仙〔0.5Bid〕+阿莫仙〔1.0Bid〕疗程：7天铲除率>90%依从性好，费用高4、低剂量新三联1周疗法：PPI(20mgQd或Bid)PPI〔20mgQd〕+克拉仙〔0.25Bid〕+阿莫仙〔1.0Bid〕疗程：7天铲除率>90%依从性好，费用降低*5、呋喃唑酮三联1周疗法：〔OFA〕PPI〔20mgQd〕+呋喃唑酮〔0.1Bid〕+克拉仙〔0.25Bid〕或+阿莫仙〔1.0Bid〕疗程：7天铲除率>90%依从性好，费用低，疗效高目前值得推荐的方案为：新三联1周疗法及OFA疗法。52⑥铲除Hp后是否继续抗溃疡治疗：尚未完全统一，一般认为铲除方案疗效稍低，溃疡较大，症状未缓解或有并发症者需继续抗溃疡治疗2∽4周⑦抗Hp治疗后复查：治疗完成后4W时进行主要用于难治性溃疡，反复发作或有并发症者、胃溃疡、有顽固性消化不良病症者53⑧Hp铲除失败的原因：a、耐药菌株：基因突变b、Ｈp类球形变：抗生素对于非生长活泼期的Ｈp无杀伤作用c、宿主原因：依从性差﹑基因多态性﹑免疫状态及再感染Hp铲除失败的原因很复杂，据此制定有效的方案有助于减少溃疡的复发544、NSAIDs相关性溃疡的治疗和预防：①停止或减量使用NSAID。②铲除Hp。③PPI治疗及预防，标准剂量H2RA效差④同时加粘膜保护剂555、特殊类型溃疡的治疗：①难治性溃疡：DU>8W；GU>12W难治的原因:吸烟、酗酒、；药物或刺激性饮食；Hp未铲除；治疗不标准内镜特征：溃疡深大、疡周隆起、疤痕形成、胃角球降交界多见、慢性穿透性溃疡多见56难治性溃疡治疗：a一般治疗:饮食生活、精神心理、特殊诱因、其他疾病b药物治疗:PPI：质量、剂量、疗程〔8周〕、维持H2RA：条件有限者Hp铲除：新三联或四联c手术治疗：﹤5%；久治不愈、反复发作、并发症出现指针:GU从宽DU从严57

②老年人溃疡:临床特点:>60岁;资料说明现在比60年代增长了2倍“八多一少〞：胃溃疡多；病症不典型者多；并发症多〔出血〕；合并症多；高位溃疡多；发生癌变者多；Hp感染多；NSAID相关溃疡多；溃疡愈合率低〔少〕内镜特征：胃溃疡多；高位溃疡多；NSAID相关溃疡多

58老年人溃疡治疗：a铲除Hp:感染率高;癌变率高，WHO已将Hp列为第一致癌因子方案:新三联或四联,老人抗生素可适当减量b药物性胃炎及相关性溃疡:如