基础医学肝脏物质代谢医学课件

肝脏物质代谢及肝功能衰竭人体的物质代谢

1编辑版ppt十二指肠乳头胰腺胆囊十二指肠水平部十二指肠头部胆总管胆囊管十二指肠末端左肝管右肝管左肝右肝肝总管胰腺管2编辑版ppt3编辑版ppt双重血流供应门静脉(功能性血管)肝动脉(营养性血管)双重输出管道营养物质和腐败物氧气和肝外组织代谢废物肝静脉胆道

肝脏下腔静脉体循环肠道肝处理后的代谢物肾脏(尿)胆汁酸盐和代谢产物4编辑版pptKupffercell5编辑版ppt肝脏——物质代谢中枢代谢：糖，脂，蛋白质，维生素，激素分泌：胆汁合成：白蛋白，凝血因子，纤溶酶原，抗纤溶酶解毒：毒物，药物，激素，代谢废物枯否细胞：肝实质细胞：杀灭细菌、病毒，清除内毒素6编辑版ppt肝实质细胞和枯否细胞损伤代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能黄疸、出血、继发性感染、肾功能障碍、脑病肝功能不全

(HepaticInsufficiency)7编辑版ppt1.肝功能不全的分类及病因分类：急性肝功能不全：急性、严重而广泛的肝细胞变性和坏死。慢性肝功能不全：肝硬化失代偿，肝癌晚期。8编辑版ppt1.肝功能不全的分类及病因病因感染：肝炎病毒药物；两种或两种以上药物合用时，常可出现肝脏病变。酒精：酒精在肝细胞线粒体和细胞液中被乙醇脱氢酶系统氧化为乙醛，乙醛再经乙醛脱氢酶氧化为乙酸。酒精本身及其衍生物均能导致肝脏损伤，尤其是乙醛。遗传代谢障碍：遗传性酶缺陷所致物质代谢紊乱引起的疾病。免疫抑制：严重免疫抑制状态可诱发感染有HBV或HCV的患者出现肝功能衰竭。9编辑版ppt病因1.生物性:hepatitisvirus(HBV),bacteria,parasites,etc10编辑版ppt晚期血吸虫病11编辑版ppt2.化学性因素:药物（抗生素等）、工业毒物（CCl4，P，苯、氯仿）、酒精Toxinssuchasalcohol,drugs,orpoisonscancausehepatitisdirectly(bydamaginglivertissue)orindirectly(byreducingdefensesorstimulatinganautoimmuneresponse),12编辑版pptAlcoholicFattyLiverNormalliver13编辑版ppt14编辑版ppt15编辑版ppt3.遗传因素.

Wilson'sdisease:arareinheritedcondition.inabilitytoexcretecopperintobile.resultinginthetoxicaccumulationofcopperintheliverandnervoussystem.16编辑版ppt4.免疫性因素慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化等与肝细胞自分泌和旁分泌炎症细胞因子有关5.营养性因素.

饥饿、黄曲霉素、亚硝酸盐、毒蕈17编辑版ppt糖代谢(CarbohydrateMetabolism)

低血糖(hypoglycemia):(1),肝糖原储备↓,(2),肝糖原分解↓,

(3),胰岛素灭活↓。

2.肝功能不全的表现及发生机制

（1）代谢障碍18编辑版ppt低白蛋白血症(Hypoalbuminemia)白蛋白(albumin)只在肝合成．肝硬化→白蛋白50%↓→腹水．白蛋白<30g/L(正常:60-78g/L),球蛋白(globulin)>40g/L(正常:20-30g/L),

A/G<1:慢性肝实质性损害。低蛋白血症促进肝性腹水形成19编辑版ppt低钾血症醛固酮灭活减少长期低钾使细胞内缺钾，可导致肾小管上皮细胞发生空泡变性和功能障碍，从而促进肝性肾衰的发生。20编辑版ppt低钠血症有效循环血量减少血ADH升高肾排水减少细胞分解代谢增强胞内钾释出，胞外钠入胞内低钠血症可导致脑细胞水肿，中枢神经系统功能障碍抗利尿激素灭活障碍21编辑版ppt脂质代谢(LipidMetabolism)肝损伤早期脂代谢紊乱主要表现为脂肪肝(fattyliver)，肝内脂类占肝重:5-10%：轻度脂肪肝

10-25%：中度脂肪肝

25-50%：重度脂肪肝22编辑版ppt脂肪肝(FattyLiver)23编辑版ppt

肝脏几乎合成全部的凝血因子（除凝血因子Ⅳ钙离子)；是清除多种活化凝血因子的场所；制造纤溶酶原；制造抗纤溶酶，以免发生过度的纤维蛋白溶解；清除循环中的纤溶酶原激活物，防止纤维蛋白过度溶解。因此，多种严重肝病常伴有凝血和/或纤维蛋白溶解异常，易发生出血倾向或出血。其凝血障碍主要为：凝血因子合成↓凝血因子消耗↑

抗凝血物质↑，抗纤溶酶↓，血小板数量↓血小板功能异常。(2)凝血与纤维蛋白溶解障碍(DysfunctionofCoagulation&Fibrinolysis)24编辑版ppt(3)免疫功能障碍(DysfunctionofImmunity)严重肝病常出现肠源性内毒素血症(Intestinalendotoxemia)

通过肝窦的血流量↓:

严重肝病时，肝小叶正常结构遭到破坏，又由于门脉高压形成，出现肝内、外短路。由于部分血液未接触枯否细胞，内毒素便可通过肝进人体循环枯否细胞功能抑制:

伴有淤积性黄疽的肝病患者，肝内淤积的胆汁酸和结合胆红素可抑制枯否细胞功能)内毒素从结肠漏出过多：结肠壁发生水肿→漏入腹腔的内毒素↑肠粘膜屏障受损，内毒素吸收入血↑25编辑版ppt（一）药物代谢障碍：

①严重肝病时，肝代谢药物的能力↓→药物蓄积→某些药物（镇静药、催眠药等）的毒性作用↑②肝硬化时，门脉血中的药物或毒物绕过肝脏进入体循环。③血液中只有未与血浆蛋白结合的游离型药物可被组织利用，肝病时血清白蛋白↓，药物同血清白蛋白结合↓→药物在体内的分布、代谢与排泄改变。（二）毒物解毒障碍：肝病时肠道吸收的蛋白质代谢终未产物（如氨、胺类等毒性物质）通过肝脏进行生物氧化作用↓→体内蓄积→中枢神经系统功能障碍，甚至肝性脑病。（三）激素灭活减弱：肝是激素降解、排泄、转化和贮存的主要场所。肝功能障碍→雌激素素、醛固酮与抗利尿激素等灭活↓→蜘蛛痣(spidernevi)，肝掌，水钠潴留。(4)生物转化功能障碍(DysfunctionofBiotransformation)26编辑版ppt蜘蛛痣(spidernevi)27编辑版ppt(5)胆汁分泌和排泄障碍(DysfunctionofExcretion&SecretionofBile)未结合胆红素(血浆)

摄取、结合(肝脏)

结合胆红素

肠道排泄排泄胆小管,胆总管阻塞,肝细胞排泄障碍血液结合胆红素↑肝细胞功能障碍胆红素摄取、结合↓血液未结合胆红素↑28编辑版ppt胆红素与弹性组织亲和力强巩膜、皮肤黄染血未结合胆红素脑组织氧化磷酸化中枢神经功能障碍新生儿特别早产儿血未结合胆红素大脑基底神经核黄染及相应临床表现核黄疸(Nuclearjaundice)：高胆红素血症肝细胞内胆汁淤积症29编辑版ppt(6)其他——门脉高压症(PortalHypertension)门脉高压症:是指各种原因引起的门静脉压力超过正常的临床综合征。门-体分流(Portal-systemicshunt):门静脉高压→门静脉与腹壁、食道、直肠之间的体静脉的侧支血管开放→静脉曲张（如食道静脉曲张直肠静脉曲张）→静脉破裂出血。30编辑版pptEndoscopicviewoftheesophagusshowslongengorgedbluishvesselswithandwithoutredmarkings,typicalofesophagealvaricescausedbyportalhypertension31编辑版ppt正常腹腔内液：50ml；腹腔内液>200ml：腹水(6)其他——肝性腹水(HepaticAscites)

32编辑版ppt肝功能不全是一个由轻到重渐进的过程，肝功能衰竭是它的晚期阶段，在临床主要表现为肝性脑病与肾功能衰竭33编辑版ppt

3肝性脑病(HepaticEncephalopathy)继发于严重肝病的神经精神综合征。一期：轻微性格行为改变二期：睡眠障碍、行为失常三期：昏睡、严重精神错乱四期：神志丧失，昏迷34编辑版ppt临床表现由轻到重：性格行为轻微改变精神错乱行为异常昏睡昏迷35编辑版ppt病因和分类(EtiologyandClassification)(一)病因:

严重肝脏疾患,肝脏不能处理毒性代谢产物门-体分流,毒性产物绕过肝脏毒性代谢产物(二)分类:内源性肝性脑病:急性严重肝细胞坏死→毒性代谢产物入血→细胞毒性脑水肿→颅内高压(暴发性肝功能衰竭)外源性肝性脑病:慢性肝病如肝硬化→门-体分流(门-体型肝性脑病

)36编辑版ppt肝性脑病的发病机制病理学检查显示：肝性脑病发生时脑组织并无明显特异的形态学改变患者神经精神异常是由脑组织代谢和功能障碍所致数种假说试图揭示其奥秘37编辑版ppt发病机制(Mechanisms)

氨中毒学说假性神经递质学说血浆氨基酸失衡学说

γ-氨基丁酸学说38编辑版ppt假说一氨中毒学说

ammoniaintoxicationhepothesis39编辑版ppt提出依据肝性脑病患者80%有血氨慢性肝病患者口服含氮物质或进食大量蛋白质后后血氨，并出现肝性脑病症状及脑电图改变降氨治疗可以缓解病情40编辑版ppt中心论点肝功能严重受损尿素合成障碍血氨水平升高进入脑组织中氨增多脑功能障碍41编辑版ppt正常人血氨的来源与去路氨基酸氧化酶NH3NH4+H+OH-粪

NH3鸟AA循环尿素尿素腺苷酸NH342编辑版ppt鸟氨酸循环(OrnithineCycle)精氨酸Arginine瓜氨酸Citrulline鸟氨酸OrnithineUreaNH3NH3+CO2+3ATP43编辑版ppt血氨升高原因(CausesofBlooodAmmoniaElevation)正常:血氨：主要来自肠道含氮物质分解肝性脑病患者:氨生成过多:

①肠黏膜淤血、水肿，菌群活跃，上消化道出血→产氨↑;肠内pH↑,NH4+→NH3↑,NH3易入血；②合并肾功能障碍→血尿素↑→弥散至肠道的尿素↑→肠内细菌尿素酶作用下转为氨;③

肌肉腺苷酸分解产氨↑44编辑版ppt血氨升高原因(CausesofBlooodAmmoniaElevation)氨清除不足：正常:氨鸟氨酸循环经肾排出2NH3urea3ATP①鸟氨酸循环障碍:ATP,酶受损②门-体分流使肠内氨不经鸟氨酸循环肝性脑病患者:肝脏45编辑版ppt氨对脑组织的毒性作用(IntoxicationEffectofAmmoniaonBrainTissue)

⑴干扰脑的能量代谢：①氨+α-酮戊二酸→谷氨酸：α-酮戊二酸↓，NADH↓，ATP↓；②高浓度的氨可抑制丙酮酸脱羧酶系的活性→乙酰辅酶A生成减少。⑵

影响脑神经递质间的平衡(脑内兴奋性神经递质：去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱、谷氨酸等;抑制性神经递质：谷氨酰胺、5-羟色胺、γ-氨基丁酸等)。①氨↑→兴奋性递质↓(乙酰胆碱↓谷氨酸↓)②抑制性递质↑(谷氨酸+氨→谷氨酰胺↑,谷氨酸经谷氨酸脱羧酶催化脱羧→γ-氨基丁酸氨↑).(3)氨对神经细胞膜的抑制作用：

①干扰神经细胞膜上Na+、K+-ATP酶活性；②与K+竞争，影响K+在神经细胞膜内外的正常分布。46编辑版ppt氨中毒学说的挑战1.20%肝昏迷患者血氨正常部分患者血氨恢复正常后，昏迷程度无相应好转3.暴发性肝炎患者血氨水平与临床表现无相关性47编辑版ppt假说二假性神经递质学说Falseneurotransmitterhepothesis48编辑版ppt提出依据部分肝昏迷患者血氨水平与临床表现无相关性用左旋多巴治疗可使肝昏迷患者神志迅速恢复49编辑版ppt中心论点肝功能严重障碍假性神经递质在网状结构神经突触部位堆积神经冲动传递障碍中枢神经系统功能障碍昏迷50编辑版ppt脑干网状结构是维持意识的基础大脑皮质间脑脑干网状结构上行神经冲动多次更换神经元次级神经元神经递质突触51编辑版ppt苯乙醇胺和羟苯乙醇胺等的化学结构与正常神经递质去甲肾上腺素和多巴胺相似，可同样被神经末梢摄取、贮存和释放但生理效应远较正常递质为弱，故称为假性神经递质。去甲肾上腺素CHOHCH2NH2HOHOCHOHCH2NH2苯乙醇胺CHOHCH2NH2HO羟苯乙醇胺CH2CH2NH2HOHO多巴胺52编辑版ppt假性神经递质的产生酪氨酸多巴DANE神经递质的产生：酪胺苯乙胺羟苯乙醇胺苯乙醇胺酪胺苯乙胺Blood酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺酪胺苯乙胺MAO分解细菌53编辑版ppt假性神经递质在脑内堆积，竞争取代正常递质被神经末梢摄取、贮存和释放，但信息传递功能远较正常递质弱，使网状结构上行激动系统及黑质-纹状体通路等功能失常，导致大脑功能紊乱。假性神经递质与肝性脑病54编辑版ppt假说三血浆氨基酸失衡学说Plasmaaminoacidimblancehepothesis55编辑版ppt提出依据肝性脑病患者BCAA/AAA较正常人显著下降(decreasefrom3-3.5to0.6-1.2)纠正BCAA/AAA，患者中枢神经功能得到改善芳香族氨基酸(aromaticaa,AAA),

如苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸

支链氨基酸(branchedchainaa,BCAA)如亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸56编辑版ppt肝AAA糖异生与分解胰高血糖素/胰岛素组织蛋白分解肌肉和肝脏释放AAA血AAA胰岛素骨骼肌和脂肪摄取利用BCAA血BCAA肝功能障碍血浆氨基酸失衡机制57编辑版ppt血浆氨基酸失衡与肝性脑病羟苯乙醇胺苯乙醇胺酪氨酸苯丙氨酸脱羧酶酪氨酸多巴多巴胺NE羟化酶脱羧酶__假神经递质5-羟色胺色氨酸儿茶酚胺神经元摄取羟化酶AAA与BCAA通过同一载体转运入脑，AAA↑→BCAA入脑↓，AAA入脑↑。58编辑版ppt与假性神经递质学说相比，该学说强调假性神经递质不单纯来自肠道，也可由芳香族氨基酸在脑内代谢生成，并强调真性神经递质减少的作用。是假性神经递质学说的补充和发展59编辑版ppt假性神经递质学说与血浆氨基酸失衡学说的挑战1.大鼠脑多巴胺和去甲肾上腺素减少，动物仍清醒；脑内+羟苯乙醇胺，不昏迷；肝病（无脑病）患者BCAA/AAA均降低3.部分肝性脑病患者+BCAA，纠正失衡，脑病未见改善60编辑版ppt假说四GABA学说

GABAhepothesis61编辑版ppt提出依据实验性肝性脑病家兔外周血GABA水平增高肝性脑病患者脑内GABA受体增加62编辑版pptγ-氨基丁酸(GABA):使突轴后神经元超极化，产生抑制作用。肝功能障碍血GABA肠源GABA清除血脑屏障脑GABA脑GABA受体敏感度

肝性脑病63编辑版ppt当前观点肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确；基本倾向于上述四个致病机制；各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病，特别是高血氨的致病性非常重要。64编辑版ppt肝性脑病的诱发因素(PrecipitatingFactorsofHepaticEncephalopathy)胃肠道出血:(1),肠道产氨明显增多;(2),体循环血量不足，肝脑缺血损伤;(3),

脑对毒性物质敏感性提高酸碱平衡紊乱：(1),血氨↑→刺激中枢呼吸加深加快→呼吸性碱中毒;(2)

，肝硬化有腹水患者和肝肾综合征患者常需利尿治疗→钾丢失↑→低血钾性碱中毒。镇静药、麻醉药使用不当:(1),肝解毒减少，药物蓄积，中枢抑制增强;(2),毒物使脑对中枢抑制药敏感。65编辑版ppt4.

腹腔放液：(1),大量放腹水→腹内压突降，氨和其他毒物胃肠吸收增加，促使昏迷发生;(2),大量放腹水→大量电解质丢失，促使昏迷发生。感染:(1),

细菌及其毒素直接损伤肝;(2),分解代谢加强，产氨增多。氮质血症和外源性氮负荷增加:(1),肝性脑病多伴肾功能不全，尿素排除↓血尿素↑→尿素渗入肠腔，在尿素酶作用下产氨↑→血氨↑；(2),

患者高蛋白饮食→肠产氨↑。66编辑版ppt肝性脑病的诱发因素：氮负荷增加：高蛋白摄入，消化道出血，肾功能不全血脑屏障通透性增强：缺氧、水电紊乱、酸碱失衡脑敏感性增强（镇静剂，麻醉剂，止痛剂等）67编辑版ppt(一),去除诱因。1,严格限制蛋白质摄入量;2,防止食道下端静脉破裂出血;3,慎用镇静剂和麻醉剂;4,保持大便通畅。(二),降低血氨。口服乳果糖：1,乳果糖→乳酸盐→抑制肠内细菌产氨；2,肠内pH↓:NH3→

NH4+,氨吸收↓。(三),促进正常神经递质功能恢复。左旋多巴⒈经血脑屏障进入CNS，变为真性递质;⒉外周转变为多巴胺，改善肾功能。(四),氨基酸治疗补充支链氨基酸,纠正肝性脑病血浆氨基酸失衡防治的病理生理基础(PathophysiologicalBaseofPreventionandTreatment)68编辑版ppt

是指肝硬化患者在失代偿期

所发生的功能性肾功能衰竭及重

症肝炎所伴随的急性肾小管坏死。肝肾综合征(HepatorenalSyndrome)69编辑版ppt肝肾综合征的类型(ClassificationofHepatorenalSyndrome)(一)、肝性功能性肾衰竭:患者肾脏无器质性病变,但肾血流量明显减少,肾小球滤过率降低,而肾小管功能正常(二)、肝性器质性肾衰竭:器质性肾衰竭的主要病理变化是肾小管坏死。主要与肠

源性内毒素血症和大出血有关。70编辑版ppt其他71编辑版ppt肝病时营养与饮食原则1.脂肪不适过多，占总热能的25％，选不饱和脂肪酸的豆油，花生油，菜油等植物油。2.蛋白是细胞的再生原料，占总热能的15%，即高于健康人，选优质蛋白，如牛奶，蛋，鱼，鸡，瘦肉，大豆及豆制品。3.碳水化合物占总热能的65%-65%为宜，不宜过分高糖，高糖会影响食欲引起胃腹胀气，体内脂肪积聚。4.补充维生素和微量元素：β-胡罗卜素，VitE，C，B2，烟酸及微量元素硒，对肝细胞有保护作用，多食新鲜蔬菜，水菜，菌类多糖。72编辑版ppt药物性肝病

（Druginducedliverdisease,DILD）药物性肝病确切的发病率很难有精确数字；相当一部分临床无症状，只有肝生化异常，被忽略；每种药物造成药物性肝损害的概率为1/1万～10万