女性癫痫用药与治疗研究课件

女性癫痫用药与治疗研究日照市人民医院女性癫痫的长程管理儿童及青少年期：认知、激素水平、体重育龄期及哺乳期：避孕、生育、胎儿发育、哺乳更年期及老年期：情绪、合并用药、骨质疏松癫痫、AED对女性激素的影响癫痫发作→下丘脑-垂体-性腺轴PCOS、高雄激素血症、不育、停经、高泌乳素血症丙戊酸钠→PCOS、高雄激素血症、不育儿童及青少年期女性癫痫患者面临一系列月经、内分泌等问题，同时将面临生育的挑战儿童、青春期的治疗要注意避免使用影响月经周期、内分泌稳态及对胎儿发育有潜在风险的药物，让患者最大程度获益[2]抗癫痫治疗与性激素的关系月经期癫痫与抗癫痫治疗抗癫痫药物与肥胖的关系[2].中华医学会.临床诊疗指南.癫痫病分册.北京：人民卫生出版社.2007.

月经期癫痫（CatamenialEP）定义：指在月经周期某一时期痫性发作频率增加或程度恶化，通常指发作频率增加2倍或以上。分型围月经期型：月经期前后3-5天排卵期型：排卵期前后2-3天黄体功能不足型：月经周期的后半期5月经性癫痫雌激素和孕激素周期性变化对谷氨酸受体和GAGA受体的影响AED随浓度随月经周期发生变化ReddyDS.EpilepsyRes.2009;85(1):1-30血浆雌二醇浓度(pg/ml)血浆黄体酮浓度(ng/ml)月经周期天数发作(天数)雌二醇四氢孕酮C3不典型黄体型月经期月经期卵泡期排卵期黄体期C1月经前型C2排卵期前型C1月经前型黄体酮雌激素：谷氨酸受体孕激素：GABA—A受体卵巢激素和月经期癫痫的关系月经期癫痫与抗癫痫治疗[6]PenovichPE,HelmersyS.CatamenialEpilepsy.InternRevNeurobiol,2008,83:79-90.[7]WilliamO,TatumIV，LiporaceJ,eta1.Updatesonthetreatmentofepilepsyinwomen.ArchInternMed,2004,164:137-145．[8]HerzogA,FowlerKM,SmithsonSD,etal.Progesteronetrialstudygroup.Progesteronevsplacebotherapyforwomenwithepilepsy.Arandomizedclinicaltrial.Neurology2012;78:1959–66.首先，确定癫痫发作与月经周期的关系，在每月癫痫发作可能加重的前2~3d临时增加AEDs剂量，直至癫痫发作情况缓解后2d再逐渐减至维持剂量[6]；或在此期间加用氯硝安定其次，黄体酮也可作为月经期癫痫的添加治疗，据报道,在每次月经周期的后半阶段肌肉注射黄体酮对控制癫痫有一定疗效，而口服无效[7]，但也有报道加用孕激素对癫痫发作无效[8]如每隔2周连续肌肉注射醋酸甲羟孕酮200mg，共3次，癫痫发作频率可明显减少女性癫痫患者是否接受激素治疗需由生殖、内分泌或妇科专家进行评估；接受有肝酶诱导作用的AEDs治疗的癫痫患者需适当增加激素剂量；较大剂量的黄体酮可能影响肝酶对AEDs的代谢儿童青少年时期认知：

1.癫痫发作本身；癫痫性脑病

2.抗癫痫药物：苯巴比妥、托吡酯体重：

1.丙戊酸钠：体重增加

2.托吡酯：体重减轻女性癫痫患者需要系统的长程管理更年期及老年期

育龄期及哺乳期BlancaVazquez,etal.Epilepsy&Behavior10(2007)163–169儿童及青少年期癫痫和妊娠间的相互影响癫痫发作、抗癫痫药物影响受孕、胎儿生长发育妊娠影响癫痫发作：20-30%发作可能加重

20-30%发作改善

40-50%发作无变化妊娠对抗癫痫药物的影响1.单纯/复杂部分性发作：妊娠2-3月活第6月易发作2.全面性癫痫在妊娠前3月易发作计划妊娠育龄期女性避孕物理方法药物避孕：酶诱导剂（卡马西平、托吡酯等）导致避孕失败2002年英国2000例19岁+WWE问卷调查19-44岁年龄组拟生育的WWE认为最重要问题(n=498)

1.癫痫病以及AEDs对胎儿的影响(87%);2.妊娠对癫痫发作控制的影响(49%);3.下一代患癫痫的危险度(42%)；4.癫痫病以及AEDs对生育力的影响(40%).13CrawfordP,etal.Seizure2003;12:502–507育龄期女性最关注的问题妊娠准备：妊娠前应保证至少半年无癫痫发作1.评估是否可以停药

近2-3年无发作，EEG无异常→可考虑停药；充分评估及告知风险2.如果应用丙戊酸钠，建议换药（＞1000mg/天引起神经管缺损、脊柱裂、泌尿系统生殖系统先天畸形）

建议：换药在受孕前完成；尽量发作控制稳定后备孕；尽量避免丙戊酸钠、苯巴比妥、扑痫酮；尽量单药、最低剂量3.妊娠前1月及早期：叶酸5mg/天→降低先天畸形风险孕期治疗癫痫的必要性癫痫发作对胎儿的影响全面强直阵挛发作（GTCS）可能导致胎儿缺氧/酸中毒2分娩过程中发生GTCS将降低胎儿心率3GTC持续状态增加胎儿流产的风险4癫痫发作可能导致孕妇及胎儿受伤孕期5次以上的GTCS可能与其后代低言语智商有关5癫痫发作对孕妇的影响常规社会、医疗及心理方面的影响癫痫占孕产妇死亡原因的3.8-5.4%1，5151AdabN,etal.JNeurolNeurosurgPsychiatry2004;75:1575-83.2.HiilesmaaetaalAmJObstetGynecol1985;152:499-504.3.Teramoetal.,JPerinatMed1979;7:3-6.4.EURAPStudyGroup.Neurology2006;66:354-60,

5.CantwelletalBJOG2011,EdeyetalEpilepsia2014抗癫痫药物致畸率？单药多药联合，如何联合更安全致畸与剂量有关系吗？致畸性161-2%

一般人群女性生育畸形发生概率3%

癫痫女性未服药生育畸形发生概率4-9%癫痫女性服用AEDs生育畸形发生AEDs致畸率

NSEleafletNEnglJMed2001;344:1132–8.

17国际抗癫痫药物妊娠登记研究（EURAP）是覆盖全球范围的登记研究，自1999年启动，目前已有42个国家加入，截至2016年已有21875名妊娠人员登记。研究纳入所有妊娠期服用AEDs的患者，收集孕早期、中期、晚期以及出生后12个月的致畸资料。旨在比较新型AEDs妊娠期的安全性。2018最新的EURAP研究纳入7555例妊娠，其中单药7355例次，登记时间为1999-2016年。结果显示奥卡西平、拉莫三嗪和左乙拉西坦单药治疗的后代主要先天致畸率与没有用抗癫痫药物治疗的后代主要先天致畸率相当。Tomson

T,

et

al.

Lancel

Neurol.

2018

Jun;

17(6):530-538.抗癫痫药物的致畸风险（欧洲）研究设计：本研究为一项前瞻性登记，纳入7555例次妊娠，其中单药7355例次，登记时间为1999-2016年2018年最新的国际妊娠登记研究LindaJStephen,etal.Managementofepilepsyinwomen,2019,lacentNeurology不同AEDs的致畸风险TomsonT,etal.LancetNeurol.2018Jun;17(6):530-8不同剂量单药治疗的致畸率AEDs的致畸风险具有一定的剂量依赖性21LancetNeurol2012;11:803–13出生后1年，不同剂量AEDs主严重畸形发生情况不同剂量AEDs严重畸形风险

多药联合治疗致畸风险更大22Vajdaetal.Epilepsia2010;51:805-810

与VPA联合治疗增加致畸风险23AEDs治疗发生的相关先天畸形24畸形发生率(%)基于21项前瞻性研究的统计情况LancetNeurol2012;11:803–13AEDs的对胎儿的风险包括但不限于畸形25ExpertRev.Neurother.12(6),707-17,2012胎儿宫内死亡严重先天畸形宫内发育迟滞后代认知及行为的影响AEDs对宫内曾暴露于AEDs的儿童IQ的影响26MeadorKJ,BakerGA,BrowningN,etal.Cognitivefunctionat3yearsofageafterfetalexposuretoantiepilepticdrugs.NEnglJMed2009;360:1597-1605.

AEDs对后代脑发育的影响平均剂量：卡马西平784mg拉莫三嗪457mg苯妥英400mg丙戊酸1032mgP=0.0008P=0.0008P=0.00213、4.5和6岁时胎儿暴露于丙戊酸盐的儿童的IQ较低P*=0.04P=0.001P=0.009P=0.0003P=0.04P=0.0004NEnglJMed2009;360:1597-605Neurology2012;78:1207-1214LancetNeurol2013;12:244–52*P值是指各组与丙戊酸比较暴露于VPA后对行为的影响28宫内暴露于VPA后罹患自闭症谱系障碍的风险增加美国神经病学指南为了降低严重先天性畸形的风险，应考虑在妊娠的前三个月避免使用抗癫痫药物（AED）多药治疗（B级）为了防止认知功能的降低，应在整个孕期避免使用抗癫痫药物多药治疗（B级）女性癫痫管理最佳实践指南应该选择最合适的抗癫痫药物的最低有效剂量单一治疗，且避免在单一治疗时使用丙戊酸钠。妊娠期女性抗癫痫药物应用中国专家共识多药联合治疗致畸率可高达17％，故妊娠期间应尽可能避免多药联合治疗1.CLHardenetal.Neurology.

2009;73:133–1412.PamelaCrawford.Epilepsia,46(Suppl.9):117–124,3.2005中华医学会儿科学分会神经学组.中华儿科杂志.

2013;

51(9)

:

699-703.单药致畸率尽可能低也是育龄期女性患者药物管理的重要考量妊娠期用药总的来说，所有的AEDs都能通过胎盘屏障苯巴比妥、扑痫酮可在胎儿内蓄积，导致先天畸形发生率上升拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯、奥卡西平、唑尼沙胺、加巴喷丁耐受性较传统AEDs好，但缺乏大量临床试验单药治疗致畸率3%（正常人2%），多药可达17%。妊娠期用药拉莫三嗪为育龄期首选药物左乙拉西坦：近年来的新选择奥卡西平托吡酯：早期单药治疗可能导致肢端骨骼异常、先天性心脏病、唇腭裂如果患者已经妊娠，不主张调整药物ILAE欧洲事务委员会针对育龄期

女性癫痫患者使用VPA的建议具有生育可能的育龄期女性使用VPA需要医生与患者在充分权衡利弊的基础上共同决定鉴于VPA宫内暴露的相关危险，尽可能避免将VPA作为有生育可能的育龄期女性癫痫患者的初始治疗用药。通常VPA不用于局灶性癫痫的控制，对于正在使用VPA治疗的局灶性癫痫患者，且计划妊娠，应该撤掉VPA或换成其他AEDsTorbjornTomson，Valproateinthetreatmentofepilepsyingirlsandwomenofchildbearingpotential，epilepsia,2015

32对于某些VPA有特殊疗效的癫痫类型，女性癫痫患者使用VPA前应获得充分的知情告知育龄期女性使用VPA时应选择最低有效剂量，500-600毫克/天最佳，尽管有时需要更高的剂量才可控制癫痫发作育龄期女性没有生育计划使用VPA时应采取有效避孕措施避免意外怀孕当使用VPA时发现怀孕，不建议将VPA换成其他AEDs女性癫痫患者应该被告知产前检查的有限性，尤其须告知不能检测出神经发育受损情况TorbjornTomson，Valproateinthetreatmentofepilepsyingirlsandwomenofchildbearingpotential，epilepsia,2015

33

ILAE欧洲事务委员会针对育龄期

女性癫痫患者使用VPA的建议

孕期AEDs药物的代谢变化妊娠对AEDs药代动力学的影响PennellPB.Neurology.2003Sep1;61(6Suppl2):S35-42.参数影响↑

总体水(TBW)、细胞外液(XTCfluid)改变药物分布↑

脂肪储备↓脂溶性药物清除↑

心输出量↑肝血流量(HBF)，进而↑药物清除↑

肾血流量(RBF)、肾小球滤过率(GFR)↑原型药物的肾脏清除改变细胞色素酶(CYP)、小鼠尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)活性改变50％药物的全身吸收和/或肝脏清除↓母体白蛋白改变游离药物浓度；↑肝脏摄取率妊娠期生理变化对药代动力学的影响1.ReisingerTL,etal.Epilepsy&Behavior,2013,29(1):13-182.TomsonTetal.Epilepsia.2013Mar;54(3):405-14.2013年在美国埃默里癫痫中心进行的回顾性研究，通过周期性的监测抗癫痫药物血药浓度（ABL）以及药物服用剂量，检测了各个抗癫痫药物的清除率（CI）1。清除率(CI)=日剂量/血清抗癫痫药物浓度(ABL)一篇2013年发表于Epilepsia的综述，探讨了妊娠期对不同AEDs药代动力学的影响，以及妊娠期癫痫患者治疗建议2。孕期AEDs代谢的变化妊娠期用药拉莫三嗪、卡马西平、苯妥英钠应该定期监测血药浓度左乙拉西坦、奥卡西平：可考虑监测血药浓度孕前、孕后每隔12周、孕前2月、孕前最后4周、分娩后8-12周，分娩后每4周监测血药浓度妊娠18-20周：彩超排除心脏、颅面骨、神经管畸形妊娠对AEDs药代动力学的影响妊娠期生理变化可影响AEDs的代谢。因此，妊娠期需定期监测AEDs血药浓度，并结合临床发作情况及药物副反应调整AEDs剂量，尽量控制癫痫发作LTG,OXC,LEV在妊娠中后期浓度可能下降,建议检测血药浓度,必要时增加药物剂量38Acta

NeurolScand2012:126:e1-4分娩前准备毒血症、重度子痫、胎盘出血、早产是正常女性的3倍围产儿死亡率可升高2倍围产期规律服用抗癫痫药物，避免睡眠、情绪影响（自我以及家庭支持）卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥、托吡酯、苯妥英钠→胎儿Vk氧化降解→新生儿出血性疾病增加→妊娠最后1月，每日服用Vk20mg分娩期间注意事项绝大多数可顺产2-4%分娩过程和分娩后24小时出现GTCS，予地西泮10-20mg静推，必要时按照SE处理如果患者分娩期间剧烈呕吐无法服药：

之前服用PHT，予等量PHT，IV

其他AED，PHT15-20mg/kg→8mg/kg/天，分为2次（≤25mg/min）漏服AED大于12小时，立即就诊，必要时PHTIV。分娩期间注意事项

新生儿：足月儿维生素K1mgim

＜1.5kg新生儿0.5mg3-5天、4W再次肌肉注射维生素K维生素K服用酶诱导型AEDs（苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥）的癫痫孕妇的产儿易出现新生儿VitK缺乏但癫痫女性是否需要在妊娠最后1个月每天口服VitK10mg目前证据不足1.2但应在新生儿出生后立即肌肉注射1mgVitK以避免新生儿出血1.Continuum(MinneapMinn).2016Feb;22(1Epilepsy):285-6.AppendixC:AANSummaryofEvidence-BasedGuidelineforClinicians:ManagementIssuesforWomenWithEpilepsy--FocusonPregnancy:VitaminK,FolicAcid,BloodLevels,andBreastfeeding.2.SvebergLWomenwithepilepsyandpostpartumbleeding--IstherearoleforvitaminKsupplementation?Seizure.2015产后---药物调整如果患者病情稳定、妊娠期曾增加抗癫痫药物的剂量，产后最初10天内应降低抗癫痫药物剂量至略高于妊娠前的维持剂量；数周内逐渐调整至妊娠前水平。有些抗癫痫药物，如拉莫三嗪，需更快地调整剂量，避免产后出现剂量依赖性不良反应HardenCL,etal.Continuum(MinneapMinn).2014Feb;20(1NeurologyofPregnancy):60-79.产后---哺乳几乎所有AEDs都可通过血液进入母乳，使接受母乳喂养的婴儿间接获得AEDs。目前普遍认为母乳喂养利大于弊，故提倡母乳喂养母乳中AEDs浓度既受母亲血药浓度的影响，也受AEDs母乳通过率的影响丙戊酸钠、苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、拉莫三嗪、托吡酯乳汁浓度较低

左乙拉西坦乳汁浓度高哺乳期AED安全性分层：安全：卡马西平、丙戊酸钠、苯妥英钠、苯巴比妥、扑痫酮中等：加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、普瑞巴林、氨己烯酸禁用：乙琥胺、唑尼沙胺哺乳期间关注行为、睡眠、喂养方式、婴儿生长情况，尤其是产后2月内如有长时间镇静、对喂养不感兴趣、体重无增加：立即停止母乳喂养产后---哺乳产后---哺乳苯巴比妥---觉醒程度降低、嗜睡丙戊酸钠---新生儿易激惹拉莫三嗪---诱发新生儿皮疹抗癫痫药物母乳//母亲血浓度比M/Sratios在婴儿体内半衰期（h）苯妥英钠0.06-0.1915-105苯巴比妥0.36-0.45100-500卡马西平0.36-0.418-36丙戊酸钠0.01-0.130-59氯硝西泮1.0–3.013-33加巴喷丁0.7–1.314奥卡西平0.6-0.6417-22拉