化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析王玉成

化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析

王玉成

中国医学科学院

医药生物技术研究所目录(一)结构确证研究的一般原则和要求(二)对不同类别药品结构确证的要求(三)对特殊化学结构药品结构确证的要求(四)各项波谱和测试的技术要求(案例)

1.结构确证研究的主要对象

2.结构确证研究的基本方法

3.结构确证研究的主要内容

4.结构确证研究的一般要求(一)结构确证研究的一般原则

和要求1.结构确证研究的主要对象

经化学全合成或半合成、微生物发酵以及从动、植物中提取的原料药,包括新药、进口药和已有国家标准的药品.按来源：

化学合成、半合成、天然产物中提取、发酵等;按组分：

单一组分、多组分混合物;按分子量：

小分子化合物、大分子化合物;按结构特点：

成盐化合物和非成盐化合物、手性化合物和非手性化合物、含结晶水/溶剂和不含结晶水/溶剂等;2.结构确证研究的基本方法

①化学方法：理化分析、元素分析、化学关联等②物理方法：波谱方法、衍射技术

a.射频波、微波与物质的相互作用：核磁共振、电子顺磁共振等(ESP根据谱图中吸收峰的位置、谱线的积分强度、谱线的宽度及超精细结构等信息可以鉴定自由基和过滤金属离子等顺磁粒子的结构状态，检测它们的浓度（可检测到10-14摩/升）。)b.红外、可见、紫外光与物质的相互作用：红外光谱、紫外光谱、拉曼光谱等

c.X－射线与物质的相互作用：X－射线衍射等

d.电子与物质的相互作用：质谱、电镜等

e.其他：热分析、原子吸收、原子发射等3.结构确证研究的主要内容

①骨架（平面）结构：

分子中各原子之间的连接顺序和方式;②构型：

分子中各原子之间的空间相对位置;③结晶水/结晶溶剂：

与水、有机溶剂通过氢键等结合;④晶型：

分子（或原子）在晶体中的排列方式;

骨架（平面）结构

例：氟吗西尼骨架（平面）结构的研究方法:a.单晶X－射线衍射;b.常规方法，如元素分析（或高分辨质谱）、UV、IR、NMR（包括二维谱）、MS等组合;

应根据化合物骨架结构的特点及其复杂程度、有无对照品及参考文献，合理选用测试项目。

构型：

几何构型:双键、环状化合物，常用顺－反（cis－trans）或Z－E表示

例：西尼地平（±）-3-（2-甲氧基乙基）-5-[3-苯基-2（E）-丙烯基]-2,6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸酯

例：拉米夫定

(2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮

几何构型的研究：

理化性质差别明显

a.

理化常数，例如熔点等;

b.氢谱、碳谱;

c.

红外光谱、紫外光谱等;

光学异构：由于分子的不对称性引起，常用D-L或R-S表示。

例：那格列奈（－）－N-（反-4-异丙基环基甲酰基）-D-苯丙氨酸

例：前列腺素E1（1R，2R，3R）-3-羟基-2-[（E）-（3S）-3-羟基-1-辛烯基]-5-氧代环戊烷庚酸

光学异构的研究：a.

比旋度测定

b.手性柱色谱（HPLC、GC）

c.

核磁共振（NMR）

d.

单晶X—射线衍射（SXRD）

e.

旋光光谱（ORD）(1.决定化合物之绝对立体构造。2.决定蛋白质2级与3级构造。

)f.

圆二色谱（CD）g.

其他方法对照品法——根据对照品的构型推定化学关联法——利用合成工艺分析

例如，左旋西替利嗪的构型确证：手性柱色谱定位（与对照品对比)、比旋度数据、光学纯度分析晶型的研究:

晶型

是化合物一个重要特性;对于多晶型药物,因晶格结构不同,某些理化性质(如熔点、溶解度、稳定性)可能不同;而且在不同条件下,同一化合物的各晶型之间可能会发生相互转化。对于难溶性固体口服制剂,其原料药晶型可能影响药物的溶解度、稳定性、药代动力学性质进而可能影响药效。所以对于已有文献报道的多晶型化合物应明确其晶型,晶型的一致性;对于创新药也应注意积累相关研究资料观察有无多晶型现象。晶型的研究:

a.粉末X-射线衍射法

b.红外光谱法、拉曼光谱法

c.熔点法

d.热分析

e.光学显微镜法

无对照品和文献报道：考察不同结晶条件下（溶剂、温度、结晶速率等）制备样品的熔点、红外光谱、粉末X－射线衍射等;

有对照品:

对比自制药物与已上市药物的熔点、红外光谱图、粉末X－射线衍射图谱等;

有文献报道:

对文献资料进行分析，选取能够准确反映产品晶型的测试项目;结晶水/结晶溶剂的研究:

药物分子通过氢键等和水、有机溶剂结合形成水合物/溶剂化物,含有不同数量结晶水/结晶溶剂的化合物可能具有不同的物理性质,进而可能影响药物的生物利用度,因此对于原料药应明确其所含的结晶水/溶剂的情况。结晶水/结晶溶剂的研究:a.元素分析

b.热分析

c.干燥失重、水分检查

d.单晶X-射线衍射

创新药：

在干燥失重、水分测定研究的基础上，通过热分析、元素分析等确证样品分子中结晶水/结晶溶剂的数量;

已上市的药品：

采取合适的分析方法对样品进行分析，以确证其结晶水/结晶溶剂的情况与已上市产品一致;小结：

在审评过程中专家评价的关注点一般包括:结构确证方案设计的合理性,是否对化合物所有要素进行了考虑;研究内容设置的全面性,所有的结构特征是否已被确证;分析方法选择的正确性,所用方法能否针对性地解决结构问题。

研发者在进行结构确证研究时,测试项目的选择要依据化合物结构特点、需要解决的结构问题、各种方法所能解决的结构问题等综合考虑。

①对测试样品和对照样品的要求：

测试样品:a.精制方法测试样品要采用和原料药制备工艺中相同的精制方法、工艺条件进行精制；对于进行晶型分析、结晶水/结晶溶剂分析时尤其需要注意，因为不同的精制方法和工艺条件可能产生不同的晶型、结晶水/溶剂。

b.纯度要求大于99.0%，杂质含量应小于0.5%；对于手性药物，应增加对对映体、非对映体纯度要求，一般不低于99.5%。 注意点：仿制药物：相关物质大于或等于0.1%，要进行结构确证（注意响应因子）创新药物：除了与仿制药物一样之外，尽可能多的罗列所有可能杂质，要与中间体关联，特别注意手性问题！

对照品:a.合法来源证明

购得的标准品(已有国家标准的药品)

市售原料药市售制剂中提取得到的原料药从正规试剂公司购得的试剂等（有的申报资料中，未选择上市原料药或其他合法对照品，而是采用自己单位精制的产品，这种“自身”对照的数据和图谱对于结构确证没有任何帮助。）

b.精制方法：对于用于晶型、结晶水等信息确证的对照品，不应采用处理后原料药或制剂中提取物作为对照品，因为原料药和制剂在不同溶媒处理后，会对样品真实的晶型和结晶水产生影响，造成误判。

c.纯度检查：对照品的纯度检查：申报资料中应提供对照品的纯度检查结果。一般来说，对照品纯度应不低于精制品纯度，以保证对照品对药物结构确证的支持力度。4.结构确证研究的一般要求②对图谱、数据的要求

附图应为原图的复印件或照片;图谱及图谱上的标记、数据应清晰，并有完整的检测日期、各项参数、测试条件、仪器型号及样品编号等记录。各项检测数据应按规定列表说明，注明其顺序。有对照品的应将测试品和对照品同一波谱的数据在一个表中对比列出。如有可作参照的文献数据，也可列在同一表中。质谱应附离子裂解图。(二)对不同类别药品结构确证的要求未知结构的化合物：推论结构已知结构的化合物：验证结构①未在国内外上市销售的原料药

按全新化学单体要求：推论结构

a.完成必要的各项测试;b.应提供充分的试验图谱和数据;c.按新化合物要求进行图谱解析和综合解析;

如有参考文献资料，可提供作参考。②已在国外上市销售但尚未在国内销售的原料药或已有国家标准的原料药

按已知化学结构的药物：验证结构

可以使用对照品可以参考文献

a.有合格对照品的化合物：

提供测试样品和对照品在完全相同条件和同一仪器上测得的各项图谱和数据，完成所需的各项目测试，若二者完全相同，并对重要的波谱讯号和测试数据进行了正确解析，即可得出二者化学结构一致的结论。

b.有详细文献数据的化合物：

可对结构确证研究的内容、方法提供线索，并为解析提供参考，但是不能作为结构确证研究的充分证据，仍需要进行较为详尽的图谱解析和综合解析。

c.无对照品和文献数据的化合物：

除了目标化合物的结构外，缺乏其他支持性资料，因此原则上应按全新化学单体要求进行全面的研究，提供充分的试验图谱和数据，可结合其它研究工作（例如合成工艺路线的确定）以进一步推论化合物的结构。(三)对特殊化学结构药品结构确证的要求

1.立体异构体药物

立体异构体：①光学异构体

a.对映异构体

b.非对映异构体

②几何异构体（顺、反异构体）

手性药物----绝对构型和相对构型

a.单一对映体----绝对构型

比旋度测定手性柱色谱(手性HPLC和GC)

核磁共振单晶X-衍射圆二色谱旋光光谱

b.消旋体----有多个手性中心时要求确定相对构型;c.立体异构混合物----确定异构体的组成和比例;“手性药物申报资料及审评要点”

(药审中心)

①应注意确证产品的立体构型。可根据手性中心的多少、文献数据是否充足、对照品的有无来选择合适的确证的方法，必要时可采用单晶X－射线衍射进行确证。②比旋度是必须的检测项目之一，已知的起始原料的构型和化学合成方法的立体选择性也可作为依据之一。2.具有多晶型的药物

晶型:

是指结晶物质晶格内分子的排列形式。

多晶型物质晶格内部分子间力的差异可能引起药物各种理化性质的变化，主要对熔点、溶解度及溶出速率、稳定性、有效性的影响。

重点：以适宜的方法获得药物晶型的数据。常用方法：

粉末X-衍射法红外吸收光谱法熔点热分析光学显微镜

①创新药物

a.不同结晶条件下（溶剂、温度、结晶速率等）晶型的一致性；

b.不同晶型是否影响药物活性和毒性等;②结构已知的仿制药品

a.力求与被仿制品保持一致；

特别是被仿制药为晶型选择性药物，且各晶型的理化性质及生物药剂学性质有明显差异的仿制药品，要重点确定与被仿制品种晶型的完全一致性（熔点、红外吸收光谱、粉末X—射线衍射图等)。

b.重点关注难溶性固体口服制剂晶型的研究；3.合成多肽类药物

氨基酸分析（证明多肽的组成是否正确）；质谱测定（提供相对分子质量及序列的信息）；序列分析以及肽图测绘等；紫外：对具有生色团结构的小肽有一定的测试意义；

红外：适用于小肽（含三个氨基酸的肽）、拟肽等；

核磁共振：可对小肽的结构提供部分信息；

其他方法：

HPLC、比旋度测定等。

药物结构中有半胱氨酸，应明确其状态（氧化态或还原态）；药物结构中存在二硫键，应明确二硫键的正确连接点；结合合成工艺对中间体的研究，对终产品的结构进行确证。4.多糖类药物多糖结构的描述包括:①多糖的分子量范围；②多糖的单糖组分；③单糖的连接点类型；④单糖和糖苷键的构型；⑤重复单位;确证方法：单糖的分离、鉴定：纸色谱法、TLC、HPLC、气-质联用技术等；多糖的相对分子量及分子量分布测定：凝胶色谱法；糖苷键的连接方式及糖苷键的位置：红外、核磁共振、化学反应后产物的分析等；5.多组分药物

明确各组分的组成比例，对影响药效和毒性的主要成分进行结构确证。可使用经典的提取方法或其它分离技术，如制备色谱（TLC，HPLC），分离得到主要药效成分单体，按单体项目要求进行化学结构确证。

在组分多，含量少，难于得到单体时，可使用联机分析技术，如气一质联用（GC—MS），液—质联用（LC—MS），气—付利叶红外联用（GC—FTIR），质—质联用（MS—MS），辅助组分结构的验证及定量分析。6.不含金属元素的有机盐类或

复合物

应同时提供成盐前后的两套波谱和试验数据。对于某些波谱测定有困难或不易说明其结构的盐或复合物，可测定药物酸根或碱基的波谱，并结合其他试验项目进行确证。7.金属盐类和络合物

除通常要求的各项测试外，还应提供确证分子中金属元素的种类、存在形式和含量的有关图谱和分析数据。不适于或不能测试金属盐本身的项目，可以用成盐前的酸分子或配位体的相应测试结果进行佐证。8.半合成化合物

分子母核的结构为已知并可以确证其原分子母核结构在合成过程中未发生改变的，可适当简化对母核部分结构的确证工作。重点对新引入基团进行结构确证，可以结合原料结构和合成路线进行论证和说明。如涉及构型确证，若母核手性中心构型没有改变时，重点在于侧链和取代基中新引入手性中心的构型确定。综合解析举例FABMS22muM+HM+Na1236457891011121314151236457891011121314CHCH2OCH3123645789101112131412a2b34591011131478612a2b34591011131478612a386452b971110141312364578910111213141512a2b345910111314786申报资料的格式和内容

一.新药的化学结构式、分子式及分子量二.供确认化学结构用供试品的纯度及检查纯度的方法三.确证化学结构的方法理化常数元素分析四.各项波谱和测试的技术要求紫外吸收光谱红外吸收光谱核磁共振氢谱核磁共振碳谱质谱差热分析

X-射线衍射谱综合解析五.参考文献

一.新药的化学结构式、分子式及分子量二.供确认化学结构用供试品的纯度及检查纯度的方法三.确证化学结构的方法2元素分析

①主要应用：确定元素组成、分子式;

除氧元素外，其余各种元素一般均能准确测定其含量。可以反映结晶水/结晶溶剂、成盐化合物的酸根和碱基等。

C、H、N元素可采用自动元素分析仪测定，其他元素可采用适宜的物理或化学方法测定。

②技术要求：

a.应详细说明使用仪器、测定方法及条件。特别是对测试样品的预处理方法、条件。

b.同一样品测定两次，两次实验数据同时列出，不取平均值。

c.应给出计算理论值所依据的分子式，包括结晶水（或结晶溶剂)。列表比较实测值与理论值（一般要求误差不超过0.3％），初步判定供试品与目标化合物的分子组成是否一致。

d.附测试报告单的复印件。仪器型号与测定条件仪器：Carlo-Erba1106元素分析仪(意大利)测定条件：1050℃催化燃烧载气：N2

氧瓶法测定测定结果与解析测定结果：样品测定结果与对照品测定结果见附表1。结果解析：样品与对照品的实测值同理论计算值基本相符，C、H、N、的误差均在千分之五以内，同含5个结晶水的盐酸大观霉素分子式C14H24ClN2O7•2HCl•5H2O符合。表1样品（020708）与对照品（DJS）的元素分析数据

CHN样品（020708）(%)33.667.285.6433.767.375.67对照品（DJS）(%)33.657.305.6733.627.295.68理论计算值(%)33.957.335.66(四)各项波谱和测试的技术要求1.红外吸收光谱(IR)

①基本原理：分子中化学键振动能级的跃迁。②主要应用：

a.鉴定化合物的结构

——有对照品、标准图谱

b.推测化合物的结构

——确定特征官能团、区分晶型等③技术要求：

a.按药典规定方法校正和检定仪器；

b.正确选择测试方法和条件

固体样品首选溴化钾压片法；离子交换-----氯化钾压片；晶型变化-----糊法；

c.准确、合理、充分的图谱解析;d.按要求格式列表和撰写资料;

仪器型号与测试仪器：NicoletImpact-400型红外分光光度计仪器测试：用聚苯乙烯膜仪器的测定条件测定条件：样品测定用溴化钾压片法测定图谱：图1、2

附图3：聚苯乙烯膜红外吸收光谱。

④资料撰写格式

仪器测试条件仪器校正和检定数据表

解析吸收峰(cm-1)

强度振动类型基团

2.紫外吸收光谱(UV)①基本原理：电子跃迁②主要应用：推测共轭体系的骨架结构（发色团、助色团）紫外光谱——定性吸收系数——定量③技术要求

a.按药典规定方法校正和检定仪器；

b.通常要求三种溶剂：中性、0.1NHCl、0.1NNaOH；

c.要求定量，准确计算摩尔吸收系数；

d.归属主要吸收谱带；

e.数据列表说明；④资料撰写格式

仪器测试条件仪器校正和检定数据表

解析

溶剂λmax

ε值基团和吸收带溶剂λmaxnmAbs水194.80200.00210,002.06232.28060.82090.1mol/L盐酸200.00204.00210.002.05892.26251.2121三乙胺198.00203.00210.002.00952.27111.33163.核磁共振氢谱(1H-NMR)

①基本原理：利用原子核的核自旋现象，通过一定振动频率的电磁波照射时，原子核吸收电磁波从低能态向高能态跃迁，即核磁共振。②主要应用可提供供试品中氢原子数目、周围化学环境、相互间关系、空间排列等信息。

③技术要求

a.应使用200MHz以上高分辨NMR仪。

b.对各项测试条件应有明确、详尽的说明，如仪器型号、规格、溶剂、内标。

c.对分子中全部H原子均要有明确的解析和归属。

d.对复杂结构化合物，应考虑采用合适的其它技术加以佐证。④资料撰写格式仪器溶剂、内标给出原子编号的分子结构式数据表

(如有对照品或文献数据可以对比列入表中)

解析原子序号化学位移质子数多重性J值相应质子4.核磁共振碳谱(13C-NMR)

①基本原理：

利用原子核的核自旋现象，通过一定振动频率的电磁波照射时，原子核吸收电磁波从低能态向高能态跃迁，即核磁共振。②主要应用:

可提供供试品中碳原子的数目、所处的不同化学环境信息。

③技术要求

a.对各项测试条件应有明确、详尽的说明，如仪器型号、规格、溶剂、内标。

b.在图谱复杂时，应使用质子噪声去偶或偏共振去偶技术，使图谱简化。

c.对分子中全部C原子均要有明确的解析和归属。

d.对复杂结构化合物，可与类似结构化合物的化学位移进行计算比较，确定合理结构。④资料撰写格式仪器溶剂给出碳原子编号的分子结构式数据表

(如有对照品或文献数据可以对比列入表中)

解析

碳原子序号

化学位移

碳原子类型5.其他核磁共振谱

DEPT谱:可区分碳原子的类型;1H－1Hcosy:可以显示相隔2～3键相互之间存在偶合的质子对信息;C-Hcosy(HMQC,异核多量子相关谱):可以了解分子中C-H联结情况;

HSQC(异核单量子相关谱):用于测定1H-13C相关信息，可以直接明确C、H之间的连接关系;HMBC(异核多重键相关谱):可以显示1H、13C之间远程偶合的信息，即相隔二键和三键的1H、13C之间相关信号;解析化合物中存在的结构单元，推测化合物中各官能团、结构单元之间的连接关系;19F、31P等:可提供相应元素的种类及数目、在分子中所处的化学环境等信息;

常用的二维核磁共振测试包括H-Hcosy（H-HCorrelatedspectroscopy）、HMBC（1H-detectedmultiple-bondheteronuclearmultiple-quantumcoherence）、HMQC（1H-detectedheteronuclearmultiple-quantumcoherence）等，对于结构复杂或用一般NMR方法难以进行结构确证的化合物，进行二维谱测试可更有效地确证药物的结构。碳谱注意点：1.碳信号数目比实际的少，原因可能为信号重叠，或有些季碳信号弱，或隐藏在溶剂信号内；2.碳信号数目比实际的多，原因可能是某些化合物存在构象异构。分子式：C44H69NO12.H2O结构式为C44H69NO12，在其13C全去偶谱中应显示44个峰，但实际显示多达83个峰，这是因为在溶剂中有两种构像,一种为优势一种为劣势，（文献报道在氯仿中比例为3:1）6.质谱(MS)

①基本原理：将气体分子经电子流轰击,使分子中的电子成为带正电荷的分子离子,而后裂解成一系列的碎片离子,再通过磁场使不同质荷比的正离子分离并记录其相对强度,画出质谱图。

②主要应用：提供分子离子峰、碎片峰、丰度等信息，可以确定分子量、分子式以及推测部分结构单元。对含有同位素元素(如Cl、Br等)的药物,利用同位素簇的丰度比，可推断药物中部分元素的种类、数量，乃至分子式、裂解方式等。③技术要求:a.应尽量设法获得化合物分子离子峰。当用EI法不能出现分子离子峰时，可试用其它电离源，如CI，FAB，FI，FD，ESI等。

b.所获数据按规定列表，并对重要的碎片离子峰的产生进行解释，提供离子裂解图。

c.高分辨质谱不能反映药品的纯度和结晶水，结晶溶剂，残留溶剂的情况。④资料撰写格式仪器测试条件数据表

裂解图解析M/Z

相对丰度

碎片离子7.热分析①基本原理：采用程序控温下，精确记录待测物质理化性质与温度的关系，研究其受热过程中晶型转变、熔融、升华等物理变化和脱水、热分解、氧化、还原等化学变化。

②主要应用：差示扫描量热法（DSC):测定熔点、结晶水/结晶溶剂、考察晶型等。热重法（TGA):测定结晶水、吸附水和结晶溶剂、分解温度等。

③技术要求：

a.应说明使用仪器型号、参数设定值，包括升温度速度、样品重量、温度范围。

b.供试品与对照品应在同一仪器、相同条件下测定。

c.差热分析曲线表达：纵坐标为热流率（dp/dt），横坐标为温度（℃）。气体一般为氮气，流速为40ml/min。热重分析曲线表达：纵坐标为重量（mg）或重量百分数，横坐标为温度（℃），气体一般为氮气，流速为40ml/min。

④资料撰写格式

仪器测试条件测试结果和讨论8.X－射线衍射

粉末X-射线衍射主要应用:a.固体状态下单一化合物的鉴别

b.晶型确定

c.晶态与非晶态物质的判断等

单晶X－射线衍射①主要应用:a.化合物的骨架结构信息

b.化合物的相对或绝对构型

c.构象及差向异构

d.盐键及配位键

f.结晶水/溶剂②资料撰写格式仪器测试条件结构解析晶体学参数结构测定方法结构数据结构图结论9.综合解析

在结构确证申报资料中存在的问题主要体现在解析不充分,未对各项研究提供的数据和信息进行有机、深入、合理地综合分析,仅是机械式地罗列测试数据和图谱,没有综合解析过程,割裂了各种测试数据的联系,以致未达到对药物结构进行准确认识的目的,特别是在药物结构中的某些信息需多种方法相互结合才能作出准确判断或多种方法相互结合方可进一步深入了解药物结构信息的情况下,该现象表现得尤为明显。①综合解析的一般过程:a.确定化合物的分子式

元素分析质谱法（尤其是高分辨质谱）综合各种谱图提供的碳、氢等原子数b.根据分子式计算不饱和度c.确定分子中存在的主要官能团和结构单元d.明确各官能团、结构单元的连接方式e.对构型、晶型、结晶水/结晶溶剂进行分析

②技术要求：

a.有对照品

样品和对照品的测试结果是否一致波谱信号的归属

b.无对照品

详细的解析、正确的归属参考文献可以作为重要的参考资料③资料撰写要求：

简明扼要有机合理深入

药物的结构确证研究是药物研发的基础,不论是新药还是仿制药,都必需先明确其结构。由于原料药的结构确证存在很多特殊情况和不断出现更为先进的分析方法,在实际工作中,应根据药物本身的特点,选择合适的结构确证方法或手段,科学、合理地将药物的结构进行严密地阐述,而不能机械地照搬照抄指导原则的方法。谢谢观看/欢迎下载BYFAITHIMEANAVISIONOFGOODONECHERISHESANDTHEENTHUSIASMTHATPUSHESONETOSEEKITSFULFILLMENTREGARDLESSOFOBSTACLES.BYFAITHIBYFAITH第三节分析文体特征和表现手法2大考点书法大家启功自传赏析中学生，副教授。博不精，专不透。名虽扬，实不够。高不成，低不就。瘫偏‘左’，派曾‘右’。面微圆，皮欠厚。妻已亡，并无后。丧犹新，病照旧。六十六，非不寿。八宝山，渐相凑。计平生，谥曰陋。身与名，一起臭。【赏析】寓幽默于“三字经”，名利淡薄，人生洒脱，真乃大师心态。1.实用类文本都有其鲜明的文体特征，传记的文体特征体现为作品的真实性和生动性。传记的表现手法主要有以下几个方面：人物表现的手法、结构技巧、语言艺术和修辞手法。2.在实际考查中，对传记中段落作用、细节描写、人物陪衬以及环境描写设题较多，对于材料的选择与组织也常有涉及。3.考生复习时要善于借鉴小说和散文的知识和经验，同时抓住传记的主旨、构思以及语言特征来解答问题。传记的文体特点是真实性和文学性。其中，真实性是传记的第一特征，写作时不允许任意虚构。但传记不同于一般的枯燥的历史记录，它具有文学性，它通过作者的选择、剪辑、组接，倾注了爱憎的情感；它需要用艺术的手法加以表现，以达到传神的目的。考点一分析文体特征从哪些方面分析传记的文体特征？一、选材方面1.人物的时代性和代表性。传记里的人物都是某时代某领域较

突出的人物。2.选材的真实性和典型性。传记的材料比较翔实，作者从传主

的繁杂经历中选取典型的事例，来表现传主的人格特点，有

较强的说服力。3.传记的材料可以是重大事件，也可以是日常生活小事。[知能构建]二、组材方面1.从时序角度思考。通过抓时间词语，可以迅速理清文章脉络，

把握人物的生活经历及思想演变过程。2.从详略方面思考。组材是与主题密切相关的。对中心有用的，

与主题特别密切的材料，是主要内容，则需浓墨重彩地渲染，

要详细写；与主题关系不很密切的材料，是次要内容，则轻

描淡写，甚至一笔带过。三、句段作用和标题效果类别作用或效果开头段内容：开篇点题，渲染气氛，奠定基调，表明情感。结构：总领下文，统摄全篇；与下文某处文字呼应，为下文做铺垫或埋下伏笔；与结尾呼应。中间段内容：如果比较短，它的作用一般是总结上文，照应下文；如果比较长，它的作用一般是扩展思路，丰富内涵，具体展示，深化主题。结构：过渡，承上启下，为下文埋下伏笔、铺垫蓄势。结尾段内容：点明中心，深化主题，画龙点睛，升华感情、卒章显志，启发思考。结构：照应开头；呼应前文；使结构首尾圆合。标题①突出了叙述评议的对象。②设置悬念，激发读者的阅读兴趣。③表现了传主的精神或品质。④点明了主旨，表达了作者的情感。⑤运用修辞，使文章内涵丰富，意蕴深刻，增加了文章的厚度与深度。四、语言特色角度分析鉴赏传记的类别自传采用第一人称，语言或幽默调侃或自然亲切；他传采用第三人称，语言或朴实自然或文采斐然。语意和句式句子中的关键词所包含的情感、态度等，整句与散句、推测与肯定、议论与抒情、祈使与反问等特殊句式，往往有着不同一般的表现力。这些都是分析语言的切入点。修辞的角度修辞一般是用来加强语言的表现力的。抓住修辞特点，就能从语言的表达效果上加以体味。语言风格含蓄与明快、文雅与通俗、生动与朴实、富丽与素淡、简洁与繁复等。1.(2015·新课标全国卷Ⅰ)阅读下面的文字，完成后面的题目。[即学即练]朱东润自传1896年我出生在江苏泰兴一个失业店员的家庭，早年生活艰苦，所受的教育也存在着一定的波折。21岁我到梧州担任广西第二中学的外语教师，23岁调任南通师范学校教师。1929年4月间，我到武汉大学担任外语讲师，从此我就成为大学教师。那时武汉大学的文学院长是闻一多教授，他看到中文系的教师实在太复杂，总想来一些变动。用近年的说法，这叫作掺沙子。我的命运是作为沙子而到中文系开课的。大约是1939年吧，一所内迁的大学的中文系在学年开始，出现了传记研究这一个课，其下注明本年开韩柳文。传记文学也好，韩柳文学也不妨，但是怎么会在传记研究这个总题下面开韩柳文呢？在当时的大学里，出现的怪事不少，可是这一项多少和我的兴趣有关，这就决定了我对于传记文学献身的意图。《四库全书总目》有传记类，指出《晏子春秋》为传之祖，《孔子三朝记》为记之祖，这是三百年前的看法，现在用不上了。有人说《史记》《汉书》为传记之祖，这个也用不上。《史》《汉》有互见法，对于一个人的评价，常常需要通读全书多卷，才能得其大略。可是在传记文学里，一个传主只有一本书，必须在这本书里把对他的评价全部交代。是不是古人所作的传、行状、神道碑这一类的作品对于近代传记文学的写作有什么帮助呢？也不尽然。古代文人的这类作品，主要是对于死者的歌颂，对于近代传记文学是没有什么用处的。这些作品，毕竟不是传记文学。除了史家和文人的作品以外，是不是还有值得提出的呢？有的，这便是所谓别传。别传的名称，可能不是作者的自称而是后人认为有别于正史，因此称为“别传”。有些简单一些，也可称为传叙。这类作品写得都很生动，没有那些阿谀奉承之辞，而且是信笔直书，对于传主的错误和缺陷，都是全部奉陈。是不是可以从国外吸收传记文学的写作方法呢？当然可以，而且有此必要。但是不能没有一个抉择。罗马时代的勃路塔克是最好的了，但是他的时代和我们相去太远，而且他的那部大作，所着重的是相互比较而很少对于传主的刻画，因此我们只能看到一个大略而看不到入情入理的细致的分析。英国的《约翰逊博士传》是传记文学中的不朽名作，英国人把它推重到极高的地位。这部书的细致是到了一个登峰造极的地位，但是的确也难免有些琐碎。而且由于约翰逊并不处于当时的政治中心，其人也并不能代表英国的一般人物，所以这部作品不是我们必须模仿的范本。是不是我国已经翻译过来的《维多利亚女王传》可以作为范本呢？应当说是可以，由于作者着墨无多，处处显得“颊上三毫”的风神。可是中国文人相传的做法，正是走的一样的道路，所以无论近代人怎么推崇这部作品，总还不免令人有“穿新鞋走老路”的戒心。国内外的作品读过一些，也读过法国评论家莫洛亚的传记文学理论，是不是对于传记文学就算有些认识呢？不算，在自己没有动手创作之前，就不能算是认识。这时是1940年左右，中国正在艰苦抗战，我只身独处，住在四川乐山的郊区，每周得进城到学校上课，生活也很艰苦。家乡已经陷落了，妻室儿女，一家八口，正在死亡线上挣扎。我决心把研读的各种传记作为范本，自己也写出一本来。我写谁呢？我考虑了好久，最后决定写明代的张居正。第一，因为他能把一个充满内忧外患的国家拯救出来，为垂亡的明王朝延长了七十年的寿命。第二，因为他不顾个人的安危和世人的唾骂，终于完成历史赋予他的使命。他不是没有缺点的，但是无论他有多大的缺点，他是唯一能够拯救那个时代的人物。(有删改)【相关链接】①自传和传人，本是性质类似的著述，除了因为作者立场的不同，因而有必要的区别以外，原来没有很大的差异。但是在西洋文学里，常会发生分类的麻烦。我们则传叙二字连用指明同类的文学。同时因为古代的用法，传人曰传，自叙曰叙，这种分别的观念，是一种原有的观念，所以传叙文学，包括叙、传在内，丝毫不感觉牵强。(朱东润《关于传叙文学的几个名词》)②朱先生确是有儒家风度的学者，一身正气，因此他所选择的传主对象，差不多都是关心国计民生的有为之士。他强调关切现实，拯救危亡，尊崇气节与品格。这都是可以理解的。(傅璇琮《理性的思索和情感的倾注——读朱东润先生史传文学随想》)★作为带有学术性质的自传，本文有什么特点？请简要回答。答：________________________________________________解析本题考查分析文本的文体基本特征和语言特色。解答时，要在阅读的基础上，了解文章的文体特征、内容的侧重点、内容表达的特征。本文作为一篇带有学术性质的自传，突出特点之一就是偏重学术经历，介绍了自己的传记文学观及其形成过程。文章的开头与结尾，将自己的生平与学术结合起来，尤其是为张居正写传原因的解说，结合当时的社会背景和自己家庭的情况，更是呈现出学术背后的家国情怀。在行文方面，语言平易自然，穿插“怎么会在传记研究这个总题下面开韩柳文呢？”“我写谁呢？”等口语，语言平白如话，就像面对面闲谈一样。答案①偏重学术经历，主要写自己的传记文学观及其形成过程；②写生平与写学术二者交融，呈现学术背后的家国情怀；③行文平易自然，穿插使用口语，就像和老朋友闲谈一样。1.一般和具体结合我们在对文本的一般性特征进行分析的同时，也应该注意到富有个性的“具体”的特征。[思维建模]分析文体特征2要领2.注意效果解读

分析文体特征时，不能仅仅停留在辨别认知的层面上，而必须懂得去对它们做“效果”分析。对“效果”的分析不外乎从这样的两个方面去考虑：一是从表达者的表达这个方面去考虑，看他采用这样的方式会给他的表达带来怎样的好处；二是从阅读者这个方面考虑，看他这样做可以对读者的阅读产生什么样的积极的效果。分析传记的文体特征☞咀嚼经典高考题目提升审题答题技能高考曾经这样考品答案，悟技巧，不丢分1.(2014·辽宁卷)本文第一自然段有何作用？请简要分析。(6分)(《侯仁之：城市的知音》)①交代侯仁之选择历史专业的原因；②写出了侯仁之对国家民族命运的关注，使传主形象更加丰满；③体现了传记的真实性；④为下文介绍侯仁之的学术研究及成就做铺垫。(答出1点给1分，2点给3分，3点给5分，4点给6分)2.(2013·福建卷)文章已有“《梦里京华》”一例，为何还要例举“委曲求全”？请简要分析。(4分)(《那一种遥远的幽默》)①增强说服力，进一步突出王文显剧作别有一番幽默，肯定他喜剧创作的能力和影响。②引出下文对王文显任代理校长时行事风格的叙写，形成对比，以突出王文显治校的持重务实，一丝不苟。(每点2分，意思对即可。)3.(2012·新课标全国卷)12(1)选项E：本文撷取谢希德人生的若干片断，描写她热爱祖国、献身科学、关爱亲人的事迹，表现了一位杰出女性的伟大人格。(√)(《谢希德的诚与真》)本选项考查对文体特征的理解，涉及文章的选材、文本的主要内容与主题等内容。(正确选项，3分)因传记是记载人物生平或事迹的一类记叙文体，它的表达技巧比较接近于小说和散文，可以说文学类文本的表现手法都与传记相通。由于传记的文体特征，需要格外注意其他人物对传主的映衬、细节描写、引用和议论等方面。考点二分析表现手法3题型(一)叙述1.顺叙的作用(效果)：思路清晰，结构条理。2.倒叙的作用(效果)[知能构建](1)能增强文章的生动性，使文章产生悬念，更能引人入胜。(2)强调作用，这一段主要写了……放到开头强调了传主的……(与传主精神、品质等的关系)。(3)表达了作者对传主怎样的情感(与作者情感的关系)。(4)深化了主旨(与主旨的关系)。(5)使文章结构富于变化，避免了叙述的平淡和结构的单调。3.插叙的作用(效果)(1)内容上：①(如果是引述他人的话，或是传主自己的话、书信等)突出了传记的真实性，使文章内容更充实。②深化了文章主题。③使人物形象更加鲜明。④(如果是引述他人的话等就属于侧面描写)侧面烘托了传主的……⑤(如果插叙的语段拿传主和其他人对比)通过对比，衬托出了传主的……(2)结构上：①避免了结构的平铺直叙，使行文起伏多变，使结构更加紧凑集中。②对……做了必要的铺垫照应，补充说明。(二)描写(主要是细节描写)1.描写的三种作用(1)让传主形象更全面完整，更立体化。传主形象是由多个侧面组成的，只表现其伟大的一面，而不展现其普通的一面，人物就不能立体化。

(2)让人物真实可信。要把人物写好，就要写其普通的一面，因为读者是普通的公民，他愿意接受伟人身上普通的一面。这样的人物会让读者觉得真实亲切，易于接受。(3)符合读者心理需要。对于大人物诸如政治家、艺术家、影视明星等，读者已经从媒体中了解了一些他们在本行业内的成就、事迹。对于传记作品，读者更渴望了解一些花絮。因此，一些细节正能解决这一问题。2.两种答题方式(1)如果是写人物的细节，可以这样：①思维趋向：写人物的细节＝细节内容＋独特形象＋表现主题＋读者心理。②答题方式：通过描写……细节，……刻画出一个……形象，突出……(主题思想)，给读者……感受。(2)如果是场面细节，可以这样：①思维趋向：场面细节＝细节内容＋读者感受＋表现主题。②答题方式：通过对……的描写，传神地写出在场人……的心情，烘托了……的现场气氛，使读者仿佛置身于现场之中，产生身临其境之感。真实性和感染力都很强。真实地反映了……表达了……的情感倾向。(三)议论的作用1.内容上：对主题表达起画龙点睛的作用。评论性文字既是对

事实的阐释，也是作者自我态度的呈现。2.结构上：①用在开头，起统领全文、点明中心、引出下文的

作用，并能使文章的主题思想得到鲜明的表达；②用在文章

的结尾，一般是为了加深对所写人物的认识，深化文章的主

题思想，凸显所写人物的品格意义，起画龙点睛的作用；③用在文章的中间，起承上启下的作用，使事与事之间紧密

地连接起来，使文章结构显得严谨。1.从侧面表现传主通过写与传主相关的人、事、物，从侧面表现传主的道德性格、特点、品性等。可以使传记具有更为真实感人的力量，可以塑造丰满的传主形象，突出传主的精神面貌，起到增强作品历史深度和情感力度的作用，增强文章的真实性和可读性。2.内容和情节的需要不交代其他相关的人、事、物，内容情节就不完整，就无法更好地表现传主。只有把传主放到一定的环境中，他的行为、性格才显现其合理性。这样写可以更好地体现作者的写作意图，丰富文章内容，增强文章内涵，增强文章文化底蕴等。3.由点及面，深化主题作者要揭示某种社会道理或者一个大的群体，比如整个民族的某种品质，光凭传主一个人无法全面地展现，就必须拓展，传主再加上其他的人、事、物，点面结合，就可以更全面、更深刻地表现主题。4.增强表达效果增强文章的文学色彩；让人产生丰富的想象，发人深省，耐人寻味；等等。直接引用大量原始材料，可以更好地突出人物的特点，揭示人物的精神面貌，对人物作出客观公正的评价。在传记中，引用主要包括以下几个方面：引用内容引用效果直接引用可以增加作品真实性，更好地突出人物的特点，揭示人物的精神面貌，对人物做出客观公正的评价。引用诗词可以从侧面烘托和丰富传主的思想精神，使传记显现出一种古朴文雅的风格。引用故事可以增强文章的趣味性，使文章更具有可读性。引用传主在书信、日记中的表白以及传主的话可以印证作者的观点，也可以使传记具有更为真实感人的力量。引用他人的话使文章对人物的评述更加全面客观、真实可信，也能从侧面烘托传主的形象。阅读下面的文字，完成后面的题目。[即学即练]朱启钤：“被抹掉的奠基人”林天宏①2006年6月13日下午，一场大雨过后，正阳门箭楼被带着水雾的脚手架包裹得严严实实。北京旧城中轴线上的这座标志性建筑，正经历着新中国成立后规模最大的一次修缮。②由正阳门箭楼北望，长安街车水马龙，它与城楼左右两侧的南北长街、南北池街，一同构成了北京旧城东西、南北走向的交通要道。③我问同行的一个记者：“你知道改造北京旧城，使其具有现代城市雏形的第一人是谁？”“梁思成？”她答道。④这个答案是错误的，却并不让人意外。随着北京旧城改造不断进入媒体视野，梁思成等一批建筑学家已被大众熟知。但少有人知晓的是，从1915年起，北京已开始有计划地进行市政工程建设，正阳门箭楼、东西长安街、南北长街与南北池街，都是在时任内务部总长朱启钤的主持之下改造与打通的。⑤同样少有人知晓的是，1925年，25岁的美国宾夕法尼亚大学留学生梁思成，收到父亲梁启超从国内寄来北宋匠人李诫撰写的《营造法式》一书，兴趣大增，由此走上中国古代建筑研究之路。1930年，梁思成加入中国营造学社，在那里撰写了《中国建筑史》，成为建筑学一代宗师。而《营造法式》一书的发现者与中国营造学社的创始人，正是朱启钤。⑥“朱启钤是中国古建筑研究工作的开拓者与奠基人，没有他，就不可能在上个世纪30年代出现像梁思成这样的建筑学领军人物，我们读到《中国建筑史》的年份，还不知要推迟多少年。”中国文物研究所某研究人员曾这样评价。但是，“由于历史原因，他被研究者们有意无意地抹掉了”。⑦朱启钤于1930年创办的中国营造学社，将他的筹划与组织才能发挥得“淋漓尽致”。他为学社请来当时最为优秀的学术精英：东北大学建筑系主任梁思成，中央大学建筑系教授刘敦桢，著名建筑师杨廷宝、赵深，史学家陈垣，地质学家李四光，考古学家李济……他还以其社会人脉，动员许多财界和政界人士加入学社，直接从经费上支持营造学社的研究工作。曾有建筑史家这样评价朱启钤：“人力、物力、财力，这些都是研究工作所必不可少的条件，能把这方方面面的人事统筹起来，是需要非凡之才能的。朱启钤以一己之力，做了今天需要整个研究所行政部门做的事。”⑧有数据显示，截至1937年，营造学社野外实地测绘重要古建筑达206组，因此探索出一整套研究中国古建筑的科学方法，为撰写中国建筑史构建了扎实的科学体系。⑨假若没有朱启钤，中国的古建筑研究，又会是怎样的图景？如今，斯人已逝，营造学社停办也已整整60周年。⑩6月13日的那场大雨，将故宫端门外西朝房冲洗得干干净净。游人如织，屋宇间却依旧透着落寞，此处正是营造学社旧址。而位于东城区赵堂子胡同3号的朱启钤故居，住着数十户人家，杂乱之中，依稀可辨当年气魄。(摘自2006年6月21日《中国青年报》，有删改)【注】朱启钤(1872—1962)，曾任全国政协委员、中央文史馆馆员。★2.文章多处提到梁思成，这对写朱启钤有什么作用？请选一例作简要分析。答：______________________________________________解析结合文章第③⑤⑥段进行分析，写梁思成主要是从侧面表现朱启钤，让读者对传主有一个全面的、立体的了解。答案文章通过对梁思成有关事迹的叙述，或直接或间接地写出了朱启钤对我国古建筑研究的重要贡献。所选事例及分析：第③段，文章写记者认为改造北京旧城第一人是梁思成，间接说明朱启钤不为人所熟知，点明题意，引出下文。第⑤段，梁思成因《营造法式》一书而走上中国古代建筑研究之路，加入中国营造学社，在中国建筑学界有很高的地位；而《营造法式》一书的发现者与中国营造学社的创始人就是朱启钤，这间接反映出朱启钤鲜为人知的贡献，照应题目。第⑥段，点明如果没有朱启钤，就不可能在上个世纪30年代出现像梁思成这样的建筑学领军人物，直接突出朱启钤的贡献。★3.作者为什么两次提到6月13日那场大雨？请谈谈你的看法。答：________________________________________________解析文章两次提到大雨分别在第①段和最后一段。应注意从内容、结构和表现人物主题等角度进行分析。开篇写雨是为了引出人物，结尾写雨是为了营造落寞氛围，首尾照应，使文章浑然一体，有力地表现了传主。答案①文章开头写雨中正阳门箭楼的修缮，引出朱启钤1915年就开始有计划地进行北京市政工程建设(或：现代北京旧城仍保留了朱启钤当年规划的格局)。②结尾的雨引出营造学社旧址的落寞和朱启钤故居成为大杂院的情况，照应文题，引发读者的联想和感慨。③首尾呼应，结构完整。开头写正阳门箭楼的修缮，结尾写营造学社的旧址故宫端门外西朝房的落寞、朱启钤故居的杂乱，两者通过“雨”联系在一起，抚今追昔，深化了“不要忘记这位奠基人”的主题。[思维建模]分析传记表现手法及作用4角度1.传主角度：使人物形象更丰满，突出传主的精神面貌，增强作品的历史深度和情感力度。2.文本角度：丰富文章内容，增强文章的真实性、可读性、典雅性、文化底蕴。3.结构角度：照应标题，设置悬念，埋下伏笔，对比映衬，总结上文，深化主旨，彰显品格。4.读者角度：有助于读者全面深刻地了解传主的精神和影响，提升传记的阅读价值。答题模板：特点＋作用①＋作用②＋作用③分析传记的表现手法☞咀嚼经典高考题目提升审题答题技能高考曾经这样考品答案，悟技巧，不丢分1.(2013·福建卷)13题D项：文章最后一段描写了王文显旧居周边的环境与情景，营造了肃杀悲凉的氛围，表达了作者对王文显的深切怀念与沉痛哀悼。(×)(《那一种遥远的幽默》)本选项考查传记中的描写手法及其作用。文中的描写意在表现王文显当年的住处如今已发生巨大变化，并非“肃杀悲凉”，表达的情感是“深切怀念”而非“沉痛哀悼”。(错误选项，2分)2.(2011·广东卷)请分别指出文中③④段画线部分所用的修辞手法，并具体说明这些修辞手法在文中的表达效果。(1)他走路比汽车或者比飞机还快。(2分)(2)对于他，辩论简直是练武术，手、腿、头、眼、身一齐参加。(2分)(《梁宗岱先生》)(1)夸张手法。(1分)突出了梁宗岱善于跑路，有强健的体格。(1分)(2)比喻。(1分)形象生动地写出了梁宗岱擅长且喜欢辩论，辩论的技巧出众，辩论时激情洋溢的性格特点。(1分)3.(2011·湖北卷)本文细节描写十分精彩，请举两例加以评析。(6分)(《才子赵树理》)①他在一篇稿子的页边批了一行字：“排版，校对同志请注意，文内所有‘你’字，一律不准改为‘妳’，否则要负法律责任。”赵树理在一个寻常字眼的使用上，不盲从，并郑重其事地在文稿中批字强调，凸显赵树理较真、坚持己见的性格。②老赵划拳与众不同，两只手出拳，左右开弓，一会儿用左手，一会儿用右手。赵树理不循常规，以出其不意的方式划拳，别具一格，意趣横生。这个细节描写体现赵树理幽默风趣的真性情，以及他和老舍之间的深厚感情。(每点3分)一、品悟经典课文：《贝多芬：握住命运的咽喉》以本为本，知能迁移——从教材中寻求解题突破[经典聚焦]手法运用作用及效果精雕细刻肖像烘托传主个性，为写命运做铺垫。大量的内心独白细腻地展示传主内心情感，直接体现人物精神，使文章具有真实感。引用传主书信直接展示传主精神，增强感染力。他人的话从侧面突出传主性格，使作者的评述更加客观全面、真实可信。对比以传主一生的种种不幸突出其性格的坚忍执着。以与歌德交往相处不和谐突出传主倔强的个性。叙述中插入议论抒情表明作者的观点态度，深化作品的主题，使作品更加真实深刻、更具表现力。细节描写：陌生的手替他阖上眼睛暗示不认识他的人也无比崇敬，表现贝多芬的伟大。二、重温经典手法1.本文是一篇由传主本人口述的自传，文章的语言有什么特点？请举例说明。《毛泽东：忆往昔，峥嵘岁月稠》答：_______________________________________________【提示】本文语言朴实，用词巧妙，富有特色。作为党的领袖和政治家，毛泽东在叙述经历的过程中，把革命斗争中一些常用的政治术语融入家庭琐事的描述当中，使文章语言形象、生动而幽默。如：①“我的不满增加起来了，辩证的斗争在我们的家庭中不断地发展着。”反映了毛泽东的叛逆精神，而且体现了他反抗意识的不断提高。②“在这个情形之下，双方互相提出要求，以期停止‘内战’……”“内战”通常指国内各军阀之间的战争。这件事体现了毛泽东在反抗父亲时已经开始采取一定的策略，与父亲交换条件，来达到自己的目的，从而获取胜利。这种策略性的反抗也反映在毛泽东后来的革命斗争中。2.本文第一人称的叙述方