机体对药物的作用药动学

第三章机体对药物的作用—药动学

第一节药物的体内过程

●药物转运指药物在体内的吸收、分布及排泄过程●药物消除指代谢变化过程(生物转化或药物的代谢)及排泄

吸收absorption分布distribution代谢metabolism排泄eliminationFreeBound组织器官游离型药结合型药吸收排泄生物转化一、药物的跨膜转运生物膜（一）被动转运药物分子只能由浓度高的一侧扩散到浓度低的一侧，不需消耗ATP，只能顺浓度差转运简单扩散又称脂溶扩散滤过又称水溶扩散易化扩散又称载体转运解离程度与脂溶性

1.简单扩散膜两侧不同pH状态，弱酸弱碱类药物被动运转达平衡时，膜两侧浓度比较：例：某弱酸性药物pKa=5.4分子型离子型药物总量

（分子型+离子型）血浆pH=7.4胃液pH=1.4[HA]1[A-]100101[HA]1[A-]0.00011.0001指直径小于膜孔的水溶性的极性或非极性药物，借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水携带到低压侧的过程。如肾小球滤过2.滤过又称水溶扩散通过细胞膜上的某些特异性蛋白质-通透酶帮助而扩散，不需供应ATP膜上存在多种离子通道蛋白，如Na+、K+、Ca2+电压依赖性通道（VDC）受膜两侧电位差的影响.化学依赖性通道（CDC）主要受化学物质决定3.易化扩散又称载体转运转运需要膜上的特异性载体蛋白需要消耗ATP，因由低浓度或低电位差的一侧转运到较高的一侧。如Mg2+－ATP酶（钙泵）、儿茶酚胺再摄取的胺泵等胞饮（胞饮、入胞）某些液态蛋白质或大分子物质，可通过生物膜的内陷形成小胞吞噬而进人细胞内。胞吐胞吐又称胞裂外排或出胞。递质释放(二)主动转运（逆流转运）（三）膜动转运（一）药物的吸收

吸收是指药物从用药部位进人血液循环的过程。

二、药物的吸收和影响因素消化道吸收

注射部位的吸收呼吸道吸收皮肤和粘膜吸收完整的皮肤吸收能力差，外用药物主要发挥局部作用。粘膜远较皮肤的吸收能力强肌注比皮下注射吸收快。水溶液吸收迅速，油剂、混悬剂或植人片可在局部滞留，吸收慢

1.消化道吸收

口服吸收的主要部位是小肠。药物从胃肠道吸收后，都要经过门静脉进人肝，再进人血液循环。舌下给药或直肠给药，而分别通过口腔、直肠和结肠的粘膜吸收2.注射部位的吸收

3.呼吸道吸收

小分子脂溶性、挥发性的药物或气体如乙醚、异丙肾上腺素气溶胶等及气雾剂，可从肺泡上皮细胞迅速吸收4.皮肤和粘膜吸收药品的理化性质首过效应（首关效应）口服药物在胃肠道吸收后，首先要经过门静脉到肝，再进人体循环。有些药物在通过胃、肠粘膜及肝时极易代谢，进人体循环量减少，这种现象称首过效应。吸收环境胃的排空、肠蠕动的快慢、胃内容物的多少等（二）影响药物吸收的因素硝酸甘油、氯丙嗪、乙酰水杨酸、派醋甲酯、喷他佐辛、哌替啶、异丙肾上腺素、普萘洛尔、可乐定、利多卡因等都有明显的首过效应三、药物的分布和影响因素

分布：药物吸收后，通过各种生理屏障到体内各处。药物经血液转运到组织器官的过程。影响的主要因素如下：

与血浆蛋白（白蛋白为主）结合局部器官血流量组织的亲和力体液pH和药物的理化性质胞内7.0，胞外7.48体内屏障游离型药物与药理作用强度密切相关●结合型药物由于分子量增大，不能跨膜转运、被代谢和排泄,蛋白结合率高的药物，在体内消除较慢，作用维持时间较长●药物作用强度结合率●药物之间产生相互作用，影响药物作用和毒性，●易产生过敏反应血浆蛋白结合局部器官血流量血流丰富的器官，药物吸收后，可迅速达到较高浓度。重分布。组织的亲和力在生理情况下细胞内液pH约7.0，细胞外液pH约7.48。弱酸性药物易自细胞内向细胞外转运，细胞外浓度高弱碱性药物则相反，在细胞内浓度较高

体液pH和药物的理化性质●血脑屏障是由血一脑、血一脑脊液及脑脊液一脑三种屏障组成●胎盘屏障胎盘将母亲与胎儿血液隔开有些药物能进人胎儿循环，引起畸胎或对胎儿有毒性体内屏障

定义药物在体内发生结构的变化

后果：代谢失活，代谢活化，毒性增加

步骤：Ⅰ相反应（第一步）氧化还原水解极性增加Ⅱ相反应（第二步）结合反应极性进一步增加葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸四、药物的代谢（药物转化）部位：肝脏微粒体

肝外部位：intestines,kidneys,brain等主要酶系：专一性酶如ChE,MAO等非专一性酶

肝微粒体混合功能氧化酶系（肝药酶）药物相互作用

特点特异性低活性有限个体差异大可被药物诱导或抑制临床意义：肝药酶诱导剂肝药酶抑制剂药物相互作用1.肾排泄

五、药物的排泄影响药物排泄的因素有●尿液pH，青霉素和丙磺舒

●血浆蛋白结合率高的药物排泄较慢。

●肾小球滤过●肾小管分泌2.胆汁排泄

肝肠循环指许多药物经肝排入胆汁，由胆汁流入肠腔，在肠腔经门静脉回到肝3.其他乳腺排泄、唾液、泪水或汗液排泄等。第二节药物代谢动力学基本概念一、血药浓度一时间曲线的意义

峰值(Cmax)达峰时间(Tpeak)血浆半衰期(t1/2)曲线下面积(AUC)1.不同给药途径的潜伏期、Cmax、Tmax、药效持续时间均可有明显差别。2.给药剂量的大小和分布情况，亦可影响药一时曲线的形态二、给药途径与药一时曲线三、生物利用度药物制剂被机体吸收的速率和吸收程度的一种量度。绝对生物利用度F=口服等量药物AUC×100%静注等量药物AUC

相对生物利用度F=受试药AUC×100%标准药AUC指药物在体内分布达到动态平衡时，体内药量与血药浓度的比值（Vd或V）意义

●表示药物在组织中的分布范围血药浓度越高，Vd越小；反之，Vd越大。●求算药代动力学参数四、表观分布容积五、半衰期（t1/2）指血药浓度降低一半所需要的时间t1/2=0.693/k意义

●根据t1/2确定给药间隔，一般略等于或接近该药的t1/2

●反映药物消除快慢和间接反映肝肾功能，调整给药剂量●预测连续给药达到稳态血药水平或称坪值的时间，即需经过该药的4~5个t1/2才能达到。相反，停药后经过4~5个t1/2后，血药浓度约下降95％。

1.一级动力学消除指药物的消除速率与血药浓度成正比●单位时间内消除某恒定比例的药量●消除速率与血药浓度有关●半衰期恒定六、速率过程（转运、消除）指单位时间内消除相等量的药物（超过机体的消除能力）●单位时间消除恒量的药物●消除速率与药量或浓度无关●半衰期不恒定，可随给药剂量或浓度而变化。2.零级动力学消除3.非线性动力学消除●在血药浓度过高时，以零级动力学消除，●在治疗剂量时，血药浓度按一级动力学消除如乙酰水杨酸、茶碱、苯妥英钠、普萘洛尔等●在非线性动力学这一类型，其t1/2在很低浓度时，可用一级动力学的公式；在很高浓度时，可用零级动力学的公式。4.清除率（CL）

指单位时间内，从体内清除表观分布容积的部分，即每分钟有多少毫升血中药量被清除，（单位ml．min·kg-1）。CL＝Vd·Ke或0.693·Vd／t1/2或CL＝FD/AUC七、房室模型房室模型仅是便于进行药动学分析的一个概念。是假设人体作为一系统，内分成若干房室。药物进人体内可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可把该系统分为一室和二室开放型模型等●分布相（α相）：给药后血药浓度迅速下降，表示药物立即随血流进人中央室，然后再分布到周边室。同时也有部分药物经代谢、排泄而消除。●消除相（β相）：分布逐渐达到平衡后，表示血药浓度的下降主要是由于药物从中央室消除。周边室的药物浓度则按动态平衡规律二室模型分布的特征八、多次用药药时曲线一锯齿形曲线稳态血浓度（Css）药物以一级动力学消除时，恒速或多次给药将使血药浓度逐渐升高并当给药速度和消除速度达平衡时血药浓度稳定在一定的水平的状态，即Css。药物的生物利用度血浆半衰期每次剂量（mg/kg）用药间隔时间药物的表观分布容积和每日用药总量等1．影响锯齿形曲线的主要因素为：2．等量多次用药的药时曲线特点●坪浓度高低与每日总量成正比●坪浓度高限与低限之间的波动幅度与每日用药量成正比；每日量相同，与给药次数有关●趋坪时间需要4~5个半衰期，达稳态后给药量等于消除量演讲完毕，谢谢观看！EXECUTIONNEW202X/01总经理执行力提升训练xxxx企业管理咨询有限公司主讲：01.关于执行——综述点击此处添加正文。03.保障制度体系的高效运行点击此处添加正文。05.提升管理者的执行力点击此处添加正文。02.建立执行型的企业文化点击此处添加正文。04.选拔执行型人才点击此处添加正文。目录企业缺乏执行力的后果一、关于执行——综述缺乏执行力，战略变形缺乏执行力，制度纸上谈兵缺乏执行力，计划打折或偏向缺乏执行力，企业丧失机会缺乏执行力，组织失去生命力一、关于执行——综述为什么执行难？有无数的人拥有卓越的智慧，但只有那些懂得如何执行的人获得成功。无数的企业拥有伟大的构想，但只有那些懂得如何执行的公司获得成功。一、关于执行——综述执行：一个被长期忽视的主题■破落贵族之后刘备，通过广施仁德，远播贤名，使得文有卧龙、凤雏辅佐，武有关、张、赵云鼎力相助，逐步实施三分天下的战略方针，最终以一介织席贩履的庶民成为开创蜀国大业的一代君王。战略：得人心者得天下失人心着失天下执行：文：三顾茅庐武：三结义一、关于执行——综述执行是什么？为什么一介织席贩履的庶民会成为一代君王？■有人作过统计：在世界五百强里面，美国西点军校毕业出来的懂事长有一千多名，副的也有二千多名，总经理然后董事一级以上的是五千多名。■任何一个商学院都没有培养出来这么多！一、关于执行——综述执行是什么？为什么任何一个商学院都没有西点军校培育的这么多优秀人才准时、守纪、严格、正直、刚毅，正是企业优秀员工必备的素质。一、关于执行——综述西点军校对学生的要求海尔如何从一个集体小厂成为中国家电巨头？战略：服务支撑品牌执行：服务队伍超一流的执行能力一、关于执行——综述执行是什么？为什么张瑞敏能够将海尔从一个集团小厂建成中国家电巨头？■在我们从事的每一个行业都成为第一名或第二名，我们将通过革命性的变革，使之既具有大公司的强势又具有小公司灵活精干。因为GE拥有这样一个制度化的高效系统，GE可以做到所有的重大战略举措一经提出，在一个月内就能够完全进入操作状态，而且总是可以在第一个循环就能在财务上获得很好的效果。——GE2001年年报一、关于执行——综述执行是什么？为什么GE夸口：所有的重大战略举措一经提出，在一个月内就能够完全进入操作状态■重要的是你能够做到多少好点子，而不只是想到多少好点子一、关于执行——综述GE管理基本理念：管理简单化（Managinglessismanagingbetter）一、关于执行——综述中国企业为什么普遍缺乏核心竞争力?——执行力太差

一、关于执行——综述执行力问题是由三大原因造成的——文化原因：由于文化导致的执行问题制度原因：由于制度导致的执行问题人员原因：由于管理水平导致的执行问题1、中国是一个人治社会，我们讲究“用人不疑，疑人不用”，能人第一，制度第二，而现代企业制度讲究的是“用人要疑”，制度第一，能人第二。2、中国是一种清淡文化，我们讲究“大道无术”，缺乏量化管理传统，而现代企业管理讲究“大道有术”—量化管理。3、中国是一种面子文化，我们讲究“以情理服人”，情在前，理在后，而现代企业是一种利益文化，讲究“以理情服人”，理在前，情在后。一、关于执行——综述文化原因导致的执行问题：制度变形，结果是再好的制度也执行不下去；熟人环境里永远实现不了职业化自己做（能人体制）执行就是做事别人做（法治体制）一、关于执行——综述制度原因导致的执行问题：1、真正的执行的根本出路在于对原则的始终追求，世界上所有伟大的执行人才心中都有一个伟大的原则，所以执行是一种战略，是一种对实现原则的不断选择的过程。2、员工是最大的资产，执行力问题的真相实际上是，如果没有执行，那么公司就会是负债，就必然导致公司的衰亡，执行就是将人力资产负债转化为赢利。（与财务并不完全一致）3、优秀的执行人才是免费的，平庸的人才是昂贵的，当领导人缺乏勇气与任人唯亲时，这就意味着企业最大的资产被浪费了。一、关于执行——综述人的原因导致的执行问题：管理者的基本职业认知提升执行力需要职业化管理是什么？管理就是运用手中的资源去达到目标计划组织领导控制人财物技讯时管理者应努力追求个人成就绩效管理就是监督和控制业务与管理的轻重管事与管人注重过程与注重结果管理者主要是对他们的上级领导负责管理者的六大雾区中层管理者的角色功能承上承担单位职责达成组织目标执行上司的指示启下做好组织的管理带领团队达成任务使各项资源充分有效发挥平行间协调公关中层管理者的角色功能

描述你心中所期待的上级描述你心中所希望的部属小组汇总课堂活动

中层管理者的角色功能一：下属作为下属的角色——职务代理人作为下属的四项职业准则作为下属职业经理常见的角色错位准则一你的职权基础是来自于上司的委托或任命准则二你是上司的代表，你的言行是一种职务行为准则四在职权范围内做事（不要错位）服从并坚决地执行上司的决定（不论对与错）职业准则作为下属的四项职业准则

准则三作为下属职业经理常见的角色错位错位一：民意代表错位二：领主（善意的；无意的；有意的）错位三：向上错位错位四：自然人（同情；沉默；反对；支持）我们的使命，主要是为了实现和上级的目标，或者是为了完成组织的目标中层管理者的角色功能二：同事职业经理之间是“内部客户关系”不能把对方看成客户的原因分析内部客户的原则和理念内部客户服务的四个特性实现内部客户服务的保障职业经理之间是内部客户关系良好的客户服务的特征是：充分了解客户的需求及时、周到让客户满意您是我的客户！职业经理之间是内部客户关系

如果公司里的全体经理，都能够以对方为客户，都将对方的满意视为自己职责履行好坏的标准，根据对方实现工作目标所需要的相应支持安排自己的工作。那么，这将是一个不可战胜的、高绩效的团队，一个“梦之队”、一个“胜利之师”。不能把对方看成客户的原因分析外部客户是我们的“衣食父母”，得罪不起。而内部却没有这样的意识；通常情况下人们比较认同“管”与“被管”的角色；都认为自己职责的价值最大；对职责理解的偏差。内部客户的原则和理念其他经理与我之间是客户关系，他是客户，我是供应商；同事是我的衣食父母；将同事当作是外部客户（虚拟各部门为独立的公司）；克服“客户陷阱”；从以职责为中心，向内部客户的需求为中心转变；让内部客户满意实现内部客户服务的保障在内部，以内部客户为中心建立工作流程和工作目标；建立以内部客户满意为导向的绩效考核体制；建立相应的奖惩和淘汰机制。持续的训练，所有经理都能养成一种正确的行为习惯。中层管理者的角色功能三：上司经理人角色的七大变化在工作内容上，从做业务到做管理；在实现方式上，从野牛型到野雁型；在工作方式上，从个性化到组织化；在人际关系上，从感情关系到事业关系；在目标上，从个人目标到团队目标；在工作力度上，从守成到变革；在管理方式上，从指挥到授权角色认知管理能力业务能力业务员型精英型堕落型官僚型高阶方针先见力创造美天好人情变革权放心人性化中阶方法计划力改善善人恶人理应变责操心合理化基层行动实行力维持真地戆人法不变利安心标准化中层的角色企业执行力执行综述建立执行型的企业文化保障制度运行选拔执行型人才管理者的执行能力企业执行力的系统模型01.关于执行——综述点击此处添加正文。03.保障制度体系的高效运行点击此处添加正文。05.提升管理者的执行力点击此处添加正文。02.建立执行型的企业文化点击此处添加正文。04.选拔执行型人才点击此处添加正文。目录二、建立执行型的企业文化一曲“敖包相会”使得内蒙古的敖包名声远扬。去过内蒙你就会知道，原来此“敖包”并非是蒙古包，而是一种由大小石块堆积而成的圆形的实心的包状“建筑”。在敖包上面，竖立有木幡杆，上面还挂有一些五色彩带。在蒙古语中，敖包就是“堆”的意思。它通常建在山顶、湖畔或者滩中醒目之处。据说在敖包旁绕三圈，然后再拣三块石头丢到包上，这样就会得到神灵的庇佑；并且，每年阴历六月举行的“祭敖包”的宗教活动也是蒙古人最隆重的仪式之一。然而经过考证，敖包先于神学的意义却是一种草原中的导航标志。按理说，建造路标是人人得益的事情，并且，牧民每每遇到路标时奉献几块石头也不是什么难事，然而，放牧时还要留意石块并且一路要携带直到遇到路标，的确是件辛苦的活。更何况有那多人贡献，某个人的几块石头也就无足轻重了。但是如果大家都这么想，那么路标的建设成本的分担就变得棘手了，谁都需要路标，但是谁都有让别人去添砖加瓦自己却坐享其成的心态，最终好事难成。

聪明的蒙古人的解决方案让人拍案叫绝，他们赋予了功能性的路标以宗教的意义，让路过的每个人，都自觉地对发挥路标功能的敖包进行建设，在祈福中，完成了自己的贡献。并非虚构的故事——敖包的故事告诉我们：没有信仰，制度就形同虚设；没有信仰，就不会产生执行力。二、建立执行型的企业文化企业文化——企业的社会运行机制二、建立执行型的企业文化企业文化——企业的核心价值体系，企业的社会运营机制企业运行系统分析：

企业运行的基本硬件系统：——战略、组织结构、流程、制度等

企业运行的基本软件系统：——文化，以及由此产生的人的信念、理念与行为习惯操作层制度层理念层企业文化建设的关键：由文化理念转化为行为习惯执行型文化的基本作用模式二、建立执行型的企业文化执行型文化的基本要素责任结果导向客户第一务实精神速度高标准团队协作问题分析：国企、民企、外企执行文化的差异二、建立执行型的企业文化二、建立执行型的企业文化企业文化就是老板文化？在外企里，员工喜欢把自己的上司称为老板，在民企或国企里员工通常把企业的创始人或出资人称为老板，而自己的上司称为领导。“BOSS”的另一释义：“有支配权的人”。在外企里你的上司绝对是可以决定你是否在这个职位继续工作的人，所以在外企里你的上级既是领导也是老板，而在中国的民企或国企里却未必如此，这就是老板文化的差异从转变观念开始领导的行为决定其他人的行为从细微的变化开始自上而下的运作模式：高层研讨——确定方案（行动宣言）——层层推行——各种方式的传播建立绩效目标导向的价值评价与分配体系绩效考核标准——绩效结果+关键行为要素绩效与薪酬直接挂钩绩效与职业发展直接结合执行型文化的建设过程考核制度和激励制度是企业文化最直接的体现二、建立执行型的企业文化团队