环氧化心脑血管疾病医疗

在心脑血管疾病中的临床应用

新一代

环氧化酶抑制剂第三军医大学第三附属医院许志强副教授辛贝®吲哚布芬片环氧化酶抑制剂

心脑血管事件

是中国首要死亡原因

2002

年中国

因心脏病死亡人数为

70.3

万人全球第2

因卒中死亡人数为

165.3

万人全球第1动脉粥样硬化斑块形成

心脑血管疾病共同的病理过程事件/后果不稳定性心绞痛

心肌梗死心血管死亡缺血性卒中/TIA周围动脉缺血性疾病StaryHCetal.Circulation.1995;92:1355–74FusterVetal.VascMed.1998;3:231–9.动脉粥样硬化动脉粥样硬化血栓形成斑块破裂危险因素（吸烟、高血压、血脂异常、糖尿病、肥胖、代谢综合症）血管内皮功能受损血小板活化、聚集

血栓的类型动脉系统血栓形成高度依赖血小板抗血小板+抗凝治疗心腔内血栓形成对血小板的依赖介于动静脉之间高危患者抗凝治疗为主，低危患者抗血小板治疗静脉系统血栓形成对血小板依赖较低抗凝治疗为主动脉血栓形成高流速、高度依赖血小板动脉TMPGI2

预防和治疗动脉系统血栓抗血小板+抗凝治疗

静脉血栓形成

静脉

TMPGI2预防和治疗静脉系统血栓抗凝治疗为主低流速对血小板依赖程度很低抗血小板药物是指能抑制血小板的粘附、聚集和释放功能，阻止血栓的形成，用于防治心、脑缺血性疾病、外周血栓栓塞性疾病的药物。抗血小板药物定义需具备以下条件：（1）在体外及体内均有抑制血小扳黏附、聚集和释放的作用;（2）能抑制血小板血栓形成;（3）能延长病理状态下寿命缩短的血小板的生存时间;（4）能延长出血时间但不引起过度出血;（5）口服有效，无明显副作用。

理想的抗血小板药物血小板激活纤维蛋白原TXA2纤维蛋白结合位点

GPⅡb/Ⅲa受体ADP

凝血酶血小板血小板激活通道临床常用的抗血小板药物阻断TXA2途径：环氧化酶抑制剂阿司匹林阻断凝血酶途径:肝素、华法林ADP-受体拮抗剂：氯吡格雷GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂：替罗非班、阿昔单抗、依替巴德

血小板粘附在异常及损伤的内皮表面胶原上

︱

血小板第一相聚集

︱

血小板释放活性物质（ADP5-HT肾上腺素组胺等）

︱

血小板第二相聚集细胞膜磷脂酶花生四烯酸（AA)游离出来PG内过氧化物:PGG2、PGH2血小板活化聚集血管收缩平滑肌细胞增生刺激、激活（ADP5-HTAP组胺）阿司匹林不可逆抑制环氧化酶PGI2抑制促进血管内皮血小板TXA2环氧化酶环氧化酶抑制剂阿司匹林抗血小板作用机制小剂量阿司匹林抑制血小板环氧化酶作用大于抑制血管内皮环氧化酶作用。

PG:前列腺素

生理性刺激炎症性刺激COX-1酶活化COX-2酶活化血小板TXA2蛋白酶释放血管内皮PGI2各种PG合成炎性介质肾脏PGE2血小板活化聚集炎症反应

阿司匹林小剂量大剂量环氧化酶抑制剂阿司匹林的药理作用PGE2合成

粘膜供血粘液合成与分泌碳酸氢盐合成

胃粘膜保护作用胃粘膜受损在胃粘膜堆积直接毒性作用阿司匹林正常胃粘膜环氧化酶抑制剂阿司匹林胃肠不良反应的发生机制环氧化酶抑制剂阿司匹林抗血小板作用不足点作用途径单一：仅阻断TXA2途径，故当5-HT、ADP、肾上腺素等诱导剂存在时可通过其他途径（有核细胞如单核巨噬细胞等)引起血小板聚集，导致AR。不可逆抑制COX:血小板生理功能恢复需要7-10天。凝血时间延长：出血易发。PGE2的合成减少：胃粘膜保护作用减少，胃肠道副反应增加。新一代环氧化酶抑制剂

辛贝®吲哚布芬片

更快效更全面更安全疗效与安全性出色结合的抗血栓药物具有选择性、可逆性环氧化酶抑制作用辛贝®吲哚布芬片研发背景吲哚布芬片是意大利FarmfaliaCarloErba公司1984年在意大利首先上市，并陆续在英国、奥地利等十余个欧盟国家上市；2002年后在亚洲地区韩国、日本、印度等多个亚洲国家陆续上市2005年在中国由西安博华制药有限责任公司独家上市人民卫生出版社：“新编药物学”第16版p597辛贝®吲哚布芬片化学成份主要成份：吲哚布芬，其化学名为：（±）2-〔4-（1-氧代-2-异二氢吲哚基）苯基〕丁酸结构式为：分子式：C18H17NO3分子量：295.34吲哚布芬是手性活性药物,左旋体（S-enatiomer）是抗血小板聚集活性对映体。辛贝®吲哚布芬片的药效学研究对血小板功能的作用体外和间接体内试验表明：给药2h对TXA2抑制达98%，12h抑制作用依然显著89%；24h抑制作用几乎消失。（强效、可逆）健康受试者试验表明：TXA2

的代谢产物TXB2的排泄量下降一半；6-Keto-PGI1α（前列环素衍生物）的排泄物增加一倍。辛贝®吲哚布芬片的药效学研究对血小板功能的作用体外实验、直接体内试验表明：可抑制a颗粒和致密分泌颗粒内容物的释放；健康受试者试验表明：出血时间延长，但仍在正常值的上限之内。辛贝®吲哚布芬片的药效学研究其他药理作用：改善红细胞的变形能力，红细胞滤过率增加98.9%；改善间歇性跛行患者肢体的微循环参数：抑制中性粒细胞活化。辛贝®吲哚布芬片的药代动力学吲哚布芬口服吸收快，2小时后血浆浓度达峰值;半衰期为6~8小时；血浆蛋白结合率＞99%;血浆清除成双相，75%以葡萄糖醛酸结合物形式随尿排泄，部分以原形排出。辛贝®吲哚布芬片作用机制唯一全程抗血小板聚集的独家新药血小板粘附血小板激活血小板聚集全程抗PLT聚集ATP、5-HT、PF3PF4、β-TGCF、AA

COX、TXB2、ADP、AD、PAF辛贝®吲哚布芬片药理学研究作用机制：

1、选择性、可逆性抑制血小板环氧化酶，使TXB2生成减少；

2、抑制ADP、AD和PAF、胶原和AA诱导的血小板聚集;3、降低ATP、血清素、PAF3、PAF4和β-TG的水平，降低血小板粘附性;4、对于激活剂诱发的血小板聚集，单次口服吲哚布芬200mg后2小时达最大抑制作用，12小时后仍有显著抑制作用（90%），24小时内恢复。

临床应用

249篇论文（国内国外）证实

疗效卓越安全可靠

药物抵抗零报道率辛贝®吲哚布芬片

具有良好的血栓栓塞性事件二级预防作用

【目的】评价吲哚布芬预防心源性栓塞事件的疗效。【背景】在意大利Novara医院心脏科入选196名患者开展为期3年的研究。【方法】有慢性非瓣膜性房颤、隐匿性心绞痛或者窦性心律失常，特发性扩张型心病病、二尖瓣脱垂、非对称性室间隔肥厚或心肌梗死1个月后残留心室运动障碍的患者。用法用量：口服，200mg/天结果：吲哚布芬组与安慰剂组主要终点事件的发生率吲哚布芬安慰剂患者数量9898致命性事件

缺血性卒中14

肺栓塞01

心肌梗死12非致命性事件

缺血性卒中01

系统栓塞01

肺栓塞23

短暂性脑缺血发作25总事件6（6.1%）17（17.3%）*P<0.05；RR，0.35；95%CL：0.14-0.89吲哚布芬能使高危血栓栓塞的心脏病患者主要终点事件的发生危险降低64.7%，全部终点事件（主要和次要事件）发生危险减少45.5%《Circulation》吲哚布芬对缺血性脑血管疾病发作具有显著的二级预防作用【目的】研究吲哚布芬对高危血栓栓塞性事件发生的预防作用。【背景】BattaliaA等人随机和受控的研究吲哚布芬用于TIA的二级预防作用。【方法】84名椎基底动脉系统TIA患者随机被分为吲哚布芬组（200mg/天，口服）和空白对照组，每三个月随访一次。【结论】吲哚布芬组继发性缺血性事件（卒中、MI、TIA、血管性死亡）发生率明显低于对照组（9.5%vs28.6%，P<0.025）。

1）以“indobufen”为检索用语，经检索AdisBase、Medline和EMBASE三个国际知名资料数据库检索，截止目前没有一篇文献报道指出，吲哚布芬具有药物抵抗性；

2）辛贝说明书明确指出：辛贝作用于血小板聚集的3个环节的11个靶点，这为辛贝药物抵抗性低，甚至没有抵抗奠定了理论基础，更为国际知名数据库的检索结果进行了理论佐证；Indobufen

辛贝®吲哚布芬

药物抵抗零报道！药物抵抗零报道——疗效更好！

临床研究和上市后监测研究已牢固地确证了吲哚布芬的卓越的安全性。在所有的临床试验中，已经有超过2百万的病人使用了吲哚布芬进行治疗，从首次使用到现在，没有医疗单位报道出有严重或突发副反应发生。吲哚布芬的耐受性也通过一个上市后监测研究进行了评估，这次研究包括了5560名冠心病，脑/周围血管疾病患者，都服用吲哚布芬超过12个月（Lavezzarietal.1989）。总体而言，3.6％的患者发生了总共269个不良反应事件。报道最多的是胃肠道反应，有210例，包括消化不良，腹痛，恶心，呕吐和大便障碍。皮肤疾病，包括皮疹和瘙痒，也时有报告（发生率0.3％）。辛贝安全性评价

——安全性最好耐受性最高

胃肠不良反应210（2.8%）皮肤疾病19（0.27%）消化不良84腹痛56便秘25恶心，呕吐28荨麻疹/皮疹瘙痒皮炎1621其他17神经系统疾病11（0.15%）止血和凝血障碍21（0.28%）头疼眩晕颤抖失眠味觉异常嗜睡4瘀斑牙龈出血流鼻血咯血口咽出血结膜出血凝血酶原降低544111331111血尿2其他8（0.11%）总不良事件269不良反应病人200（3.6%）总的不良事件发生：3.6%。【结果】

吲哚布芬组与ASA+DIP组比较不良事件发生率：9%VS18%，（p<0.01）胃肠道反应：9.3%VS17.9%，（p<0.05）；胃肠出血发生率:0.7%VS6.1%，（p<0.01）。吲哚布芬与ASA+DIP不良事件发生率Indobufen与华法林安全性比较

【结果】Indobufen与华法林出现不良事件的例数（21vs33，p<0.05）出血发生率（0.6vs5.1%，p<0.01）

严重出血只出现在华法林组（0.9%）因不良事件停药（9vs21，p<0.01）

吲哚布芬的安全性、耐受性均优于华法林辛贝®吲哚布芬片的用法用量服用方法：1、口服，每日两次，每次100-200mg，饭后口服。2、65岁以上老年患者及肾功能不全患者每天以100—200mg为宜。辛贝®吲哚布芬片的适应症动脉硬化引起的缺血性心血管病变、缺血性脑血管病变、静脉血栓形成；也可用于血液透析时预防血栓形成。

(尤其适用于容易出血的及术前的病人）辛贝®吲哚布芬片的不良反应意大利M.LAVEZZARI主持，结果发表于《CurrentTherapeuticResearch》，该研究包括了5560名的冠心病、脑/周围血管疾病患者，服用吲哚布芬均超过12个月（Lavezzarietal.1989）。结果：不良反应事件总发生率为3.6％，报道最多的是胃肠道反应，包括消化不良，腹痛，恶心，呕吐和大便障碍等。皮肤疾病，包括皮疹和瘙痒（发生率0.03％）。辛贝®吲哚布芬片的禁忌症禁忌症：对本品过敏者禁用；先天或后天性出血疾病患者禁用；孕妇及哺乳期妇女禁用。注意事项：有胃肠道活动性病变者慎用，使用非甾体抗炎药的患者慎用。药物相互作用：应避免与其它抗凝血药或阿司匹林等同时服用

辛贝®吲哚布芬片产品特点更快速起效——2h起效、24h血小板功能恢复更全面作用——全程抑制血小板粘附、活化、聚集更安全可靠——总不良反应发生率仅为3.6%期待辛贝®吲哚布芬片能为更多的心脑血管患者带来福音谢谢！演讲完毕，谢谢观看！——“ifen”酒新品发布活动策划爱奋斗•爱生活目录010203040506活动概述“ifen”酒新品发布会“爱奋斗•爱生活”品酒晚宴“我爱奋斗”高校乐队演唱会活动执行活动费用活动概述2012年05月20日-ThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.-ThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.活动时间湖南锦绣潇湘文化产业园活动地点新品发布会/品酒晚宴/高校乐队演唱会活动构架活动概述活动目的：提升代理商对ifen酒的认识，有效促进合作。通过新闻发布会的召开向外界传达强势品牌的印象和

品牌强势运作的信息。借助新闻发布会的召开传递产品信息和品牌价值，形

成事件传播。活动概述活动意义：新闻发布会的意义在于能够激发和巩固代理商积极销售的信心，

同时可以对于ifen酒品牌的上市做一个正式的通告，

借以带动业界对于ifen酒的认同和认识和关注，是对

于ifen酒的整个传播体系的推动和帮助。以新闻与活动的结合表现形式确立ifen酒目标群体中的显赫地位新品发布会爱奋斗•爱生活

——2012ifen酒新品发布会发布会主题-ThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.-ThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.锦绣潇湘“芙蓉国剧场”发布会地点15:30——17:20发布会时间新品发布会特色互动环节：ifen销售达人赛场外场内连线互动：在活动开展前期，在长沙步行街开展小型户外活动——ifen酒销售达人赛，然后将现场火热疯抢的画面剪辑成视频，在发布会上进行播放，让经销商看到ifen酒受广大市民（年轻消费者）的追捧。第一次连线：将现场疯抢的画面拍摄下来，随即采访一下消费者，问其为何要买酒，对酒的印象等。第二次连线：要求摄像拍摄出现场产品售罄的状态。表现形式：安排两百位学生扮演消费者到现场配合工作，现场随即采访消费者的购买心得。微电影VCR展播主持人开场新品发布会发布会流程：

蝶舞九天女子时尚电声组开场来宾签到（微电影VCR热场）第一次场外连线：让经销商看到场外热闹疯抢的状况与ifen酒品牌展示，从而给经销商留下好的印象，让他们看到该产品的市场前景。颜总致辞（宣布政策）第二次连线新品发布会发布会流程：现场调酒演示（品酒师点评）第一次连线第二次场外连线：此次连线需看到产品即将售罄的状态，以求再次打动在坐经销商的心，让产品热销，好销，有市场等一切优秀品质进入经销商的心，从而使经销商从心动变为行动。签约仪式“ifen酒”荣耀现世新品发布会发布会流程：

经销商代表发言此环节后附详细流程

合影自由洽谈签约仪式500万奖金现场助阵，活动至高潮。新品发布会1、“ifen酒”荣耀现世：嘉宾触摸LED点光球，特制酒保箱绽放,同时烟雾升起.冷焰火四射，ifen酒在绽放的仪器中荣耀现世。新品发布会2、“ifen酒”500万重奖销售机制建立：“ifen”酒业老总亲自向经销商代表颁发“ifen酒”500万销售奖励机制承诺书。新品发布会3、“ifen酒”品酒塔：这里我们用传统的香滨灌注香滨塔,改成“ifen”灌注,体现另外一种引用模式，同时，音乐响起，两位模特手捧“ifen”走秀。新品发布会新品发布会会场布置：易拉宝签到台喷绘、海报新品发布会新品发布会网络直播：我们与湖南最权威的媒体网络之一“文明在线”合作，全程紧密跟踪直播新品发布会。新品发布会新品发布会主持人：湖南电视台魏哲浩侯文ifen品酒晚宴爱奋斗•爱生活

——2012ifen品酒晚宴晚宴主题-ThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.-ThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.湘府韩城（岳麓区阜埠河路）晚宴地点17:20开始晚宴时间ifen品酒晚宴晚宴酒店简介：长沙湘府韩城湘府韩城韩系餐厅是一家经国家相关部门批准注册的合法企业,湘府韩城韩系餐厅以经营主营餐饮美食服务为主，以合理的价格、优良的服务与众多用户及企业建立了长期的合作关系。湘府韩城韩系餐厅位于岳麓区阜埠河路(近湖南大学天马学生公寓)。大众点评网5星好评！ifen品酒晚宴晚宴酒店布置：开始用餐17:4517：20—17:40ifen品酒晚宴晚宴流程：

领导致祝酒词17:40—17:45来宾就坐ifen高校乐队演唱会我爱奋斗

——2012高校乐队演唱会演唱会主题-ThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.-ThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesi