解热镇痛抗炎药抗痛风药

关于解热镇痛抗炎药抗痛风药第1页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三解热镇痛抗炎药一类具有解热、镇痛、抗炎及抗风湿作用的药物又称为非甾体类抗炎药

(Non-SteroidalAnti-InflammatoryDrugs，NSAIDs)[作用机制]:抑制前列腺素（Prostaglandin，PG)的生物合成第2页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三前列腺素（prostaglandin，PG）

前列腺素是一族含有一个五碳环和两条侧连的二十碳不饱和脂肪酸，广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中，参与多种体内功能的调节

PGE2PGF2a第3页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三PG的生成途径环氧酶(COX)磷脂花生四烯酸(AA)磷脂酶A2甾体激素药(-)PGG25-HPETESLTs脂氧合酶NSAIDs(-)PGI2、PGE2、PGF22、TXA2

(-)第4页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三PG的生理学效应

PGE2：舒张支气管、扩张血管、保护胃粘膜、（病理：炎症、发热、致痛）PGF22：收缩支气管、血管、子宫

PGI2：抑制血小板聚集，扩张血管

TXA2

：促进血小板聚集、收缩血管第5页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三

环氧酶（cyclo-oxygenase,COX)是PG生物合成的关键酶，包括两种同工酶

COX-1：正常状态表达，维持正常生理功能

COX-2：炎症刺激表达，参与炎症等病理过程

第6页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三

COX-1

COX-2

结构型诱导型

生成

固有的，存在于诱导产生，存在正常组织中于受损伤的组织中功能

稳定细胞功能，具有强的致炎、保护细胞致痛作用抑制

不良反应治疗作用COX-1和COX-2的特性比较第7页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三降低发热病人体温，不影响正常体温抑制中枢神经系统内PG的生物合成而发挥解热作用一、解热作用Antipyretics

:第8页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三外源性致热原(如细菌内毒素)中性粒细胞内源性致热原(e.g.IL-1,IL-6,TNF)下丘脑体温调节中枢PG体温调定点发热(-)体温调定点恢复正常解热NSAIDs解热机制第9页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三

发烧者脑脊液中PGE2含量增高数倍.

静脉滴注不发烧

PGE2

脑室给药发烧

解热镇痛抗炎药对直接注入脑室的PGs

引起的发烧无效.第10页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三NSAIDs和氯丙嗪的解热作用比较人工冬眠第11页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三对轻、中度慢性疼痛有效:如牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛、痛经。对创伤引起的剧痛和内脏绞痛无效。无欣快现象和呼吸抑制无成瘾性和耐受性外周镇痛二、镇痛作用Analgesia第12页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三合成并释放致痛化学物质组胺,缓激肽PG疼痛(+)NSAIDs(-)XX组织受损或炎症疼觉神经末梢镇痛机制第13页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三NSAIDs和阿片类生物碱的镇痛作用比较++第14页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三三、抗炎抗风湿作用

Anti-inflammatoryandanti-rheumatics迅速缓解炎症的红、肿、热、痛等症状对症非对因治疗，不能阻止病程的发展第15页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三促炎因子PG

缓激肽、组胺、5-HT

血管扩张,通透性,痛觉敏感炎症(红、肿、热、痛)（＋）NSAIDs(—)抗炎机制第16页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三NSAIDs的分类

(化学结构)水杨酸类Salicylates:阿司匹林、水杨酸钠2.苯胺类Benzenamines:

非那西丁、对乙酰氨基酚3.吡唑酮类Pyrazolyketons:保泰松、羟基保泰松其它有机酸类Otherorganicacids:

吲哚美辛、布洛芬

第17页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三（一）水杨酸类Salicylates阿司匹林COONaOH水杨酸钠COOHOOCCH3COOHOH水杨酸第18页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三阿司匹林Aspirin

【体内过程】1.口服快速吸收，为弱有机酸2.快速水解为乙酸和水杨酸（血浆蛋白结合率达80～90％）3.水杨酸主要经肝药酶代谢小剂量—一级动力学,t1/2=2～3h大剂量—零级动力学,t1/2>15h4.主要以代谢产物形式经尿排出，高剂量时以水杨酸形式排出。碱化尿液利于水杨酸的排泄

PH

解离型的水杨酸

肾小管重吸收

水杨酸排泄

第19页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三【药理作用及临床应用】1.解热镇痛及抗炎抗风湿作用－常用剂量(0.5g):解热、镇痛轻、中度的炎性钝痛，感冒发热－大剂量(3~5g/d):抗炎、抗风湿类风湿性关节炎急性风湿热——迅速控制症状，可作鉴别诊断注意：用药量大，需检测血药浓度，防治中毒。第20页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三临床将小剂量（每日50mg）阿司匹林作为抗血小板药，成功地用于防止心血管病的高凝状态

2.抑制血小板聚集，抗血栓形成心肌梗死冠状动脉粥样硬化脑血栓冠心病、脑梗死事件减少1/3，心血管死亡减少1/6第21页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三

小剂量阿司匹林可防止血栓形成，治疗缺血性心脏病和脑缺血患者。大剂量可能促血栓形成血管内皮COX-1血小板COX-1TXA2

血小板聚集促血栓形成PGI2

血小板聚集抗血栓形成大剂量（3-5g/day）（－）（－）小剂量(30-50mg/d)（－）机制：第22页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三3.其他:

老年性痴呆Alzmer’sdisease胆道蛔虫妊娠高血压抑制肿瘤生长和转移TXA2/PGI2第23页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三1.胃肠道反应－最常见

短期:恶心、呕吐、上腹不适长期大剂量:胃炎、胃溃疡、胃出血可能机制：－药物的对胃粘膜的直接刺激－兴奋延髓催吐中枢－抑制了PG对胃粘膜的保护作用饭后服用，服用肠溶阿司匹林或同服抗酸药、PG，胃溃疡患者禁用。【药物不良反应】第24页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三2.凝血障碍血小板生成TXA2

血小板聚集

凝血功能障碍、出血时间延长禁忌症：血友病严重肝损伤VitaminK缺乏术前一周分娩前第25页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三3.水杨酸反应阿司匹林剂量过大（5g/d）导致的中毒反应：表现为头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视力听力减退。严重可致过度换气、酸碱平衡失调、高热、精神错乱、昏迷。解救方案:停药、静脉滴注碳酸氢钠（碱化尿液，加速水杨酸排泄）第26页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三4.过敏反应

荨麻疹、神经血管性水肿、过敏性休克、阿司匹林哮喘（aspirinasthma）

禁忌:哮喘、荨麻疹、鼻息肉AALTsPGsCOX过敏、支气管痉挛Aspirin(-)PG、糖皮质激素第27页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三5.瑞氏综合征Reye’ssyndrome罕见,死亡率高患病毒性感染伴发热的青少年症状:发热、惊厥、呕吐、谵妄、昏迷病理:肝脂肪变性,急性脑水肿病毒感染(流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等)患儿慎用，可用对乙酰氨基酚代替第28页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三6.肝、肾损害肝损伤:

肝转氨酶升高、肝细胞坏死，多见于儿童肾损伤:

对正常人群影响较小。对特殊人群(老年及心、肝、肾功能损害者)易导致水肿、多尿等肾小管受损表现。血管收缩性急性肾衰、肾乳突坏死、间质性肾炎第29页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三【药物相互作用】竞争血浆蛋白:

香豆素类抗凝药、磺尿类降糖药、苯巴比妥、苯妥英钠及糖皮质激素的药效。竞争肾小管分泌系统：抑制甲氨蝶呤排泄、呋塞米可抑制水杨酸排泄。碱性药物（氨茶碱、碳酸氢钠）可降低其疗效，酸性药物增加血药浓度。增加其他NSAIDs的血药浓度和胃肠道不良反应。第30页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三（二）苯胺类

Benzenamines非那西丁

Phenacetine对乙酰氨基酚

，扑热息痛Acetaminophen非那西丁的活性代谢产物，毒性低于非那西丁第31页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三NHCOCH3OC2H5NHCOCH3OHNH2OC2H5非那西丁对乙酰氨基酚对氨苯乙醚N-乙酰对位苯醌亚胺肝肾损伤P450与葡萄糖醛酸、硫酸、半胱氨酸等结合经肾排泄高铁血红蛋白血症、溶血性贫血【体内过程】第32页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三【作用特点】1.对中枢PG合成酶的抑制作用强，对外周PG合成酶的抑制作用较弱2.无明显抗炎抗风湿作用3.解热镇痛作用缓慢而持久，强度类似aspirin,镇痛作用部位可能在中枢用于解热、镇痛及对阿司匹林过敏或不能耐受者第33页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三【不良反应】对乙酰氨基酚:胃肠道不良反应少，不引起胃出血。过量中毒可致肝脏损害。非那西丁：大剂量可致高铁血红蛋白血症、溶血性贫血，长期使用可致肾损害：肾乳头坏死、间质性肾炎。肝、肾疾病患者慎用长期使用易产生依赖性第34页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三【药物相互作用】与肝药酶诱导药（如巴比妥类）合用易产生肝脏毒性反应。延长氯霉素半衰期，增加其毒性。第35页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三（三）吡唑酮类

Pyrazolyketons氨基比林安乃近保泰松羟基保泰松骨髓抑制粒细胞减少、再障第36页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三OHNNOCH3(CH2)2CH2ONNOCH3(CH2)2CH2O保泰松Phenylbutazone羟基保泰松Oxyphenylbutazone保泰松和羟基保泰松第37页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三【体内过程】血浆蛋白结合率98％可透过关节滑膜保泰松的代谢产物可促进尿酸排泄t1/2

达50～65h【药理作用及应用】

抗炎抗风湿作用强，解热镇痛作用弱。风湿性、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎（急性进展期)

痛风（保泰松)第38页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三

【不良反应】

毒性较大，不作为抗风湿的首先药胃肠道反应饭后服药水肿低钠饮食再障贫血、粒细胞缺乏定期检查血象肝、肾损害甲状腺肿大禁忌：溃疡、高血压、心功能不全、肝肾功能不全者第39页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三【药物相互作用】诱导肝药酶，加速强心苷代谢竞争血浆蛋白的结合:使香豆素类抗凝药、磺脲类降糖药妥、苯妥英钠、肾上腺皮质激素等血药浓度增加。第40页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三吲哚美辛Indomethacin，消炎痛metholin【药理作用及应用】最强大的COX抑制药用于急性风湿性和类风湿性关节炎及癌性发热等，不作首选

（四）其他抗炎有机酸类第41页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三【不良反应】

不良反应多且严重，35～50％胃肠道反应中枢神经系统症状肝脏损害抑制造血系统过敏反应“阿司匹林哮喘”禁忌：孕妇、儿童、哮喘、溃疡、癫痫、帕金森、肾病患者第42页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三布洛芬（芬必得）作用：相对选择性抑制COX-2，抗炎抗风湿及解热镇痛作用较强，同aspirin，抗炎作用更突出用途：可进入滑膜腔，主要用于治疗风湿和类风湿性关节炎，也用于减轻中度疼痛及痛经不良反应：胃肠道反应轻，病人较易耐受，但长期应用仍可引起胃出血及溃疡第43页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三1.高度选择性抑制COX-22.解热,镇痛,抗炎作用强3.胃肠道不良反应轻4.用于风湿、类风湿及骨关节炎的治疗不良反应

长期使用存在增加心血管疾病发生的危险以及肝、肾脏损害等。选择性环氧酶-2抑制药第44页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三塞来考昔（celecoxib西乐葆1998年）

1.选择性抑制COX-2（为COX-1的400倍）,治疗量对COX-1型无明显影响2.应用：风湿、类风湿性关节炎，骨关节炎；术后镇痛、牙痛、痛经等3.不良反应：较非选择性药物轻，但仍有损害

罗非考昔(

rofecoxib万络)1998年上市，2004年因可能导致心血管疾病，默沙东公司被迫在全球范围内撤回万络第45页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三

尼美舒利（nimesulide)1.新型NSAID，较高的选择性抑制COX22.抗炎镇痛作用强、不良反应小3.主要用于类风湿性关节炎、骨关节炎、腰腿痛、牙痛、痛经治疗

2002年因肝毒性在欧州暂停使用在欧美均禁用于12岁以下儿童在中国作为儿童退烧药广泛使用？第46页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三NSAIDs的配伍应用镇静催眠药：苯巴比妥中枢兴奋药:咖啡因抗过敏：

扑尔敏粘膜收缩药：伪麻黄素