医疗行业专利检索分析汇编

专利检索分析项目类别：安阳市重大经济活动项目专利分析计划项目项目名称：国内外医药生产在线质量控制及新型制剂技术领域的专利分析和预警研究检索人：牛素军检索日期：2014年12月5日完成日期：2015年1月20日河南相映红信息技术有限公司2015.1.国内外医药生产在线质量控制及新型制剂技术领域的专利分析和预警研究〖内容摘要〗：医药新型制剂的范围是指运用现代制剂技术和高分子材料或聚合物，将药物分散在结构特殊的体系中，从而不同于传统给药途径的药品。本文通过对该领域专利申请的发展状况进行检索分析，期望能对医药新型制剂行业的发展决策提供重要的参考依据。〖关键词〗：医药新型制剂行业、专利分析。〖项目名称〗：国内外医药生产在线质量控制及新型制剂技术领域的专利分析和预警研究〖检索人〗：牛素军〖检索日期〗：2014年12月5日〖完成日期〗：2015年1月20日〖单位〗：河南相映红信息技术有限公司1/42目 录〖前言〗 4一、专利申请类别分析 5二、专利申请数量分析 6三、专利申请区域分布 8四、专利申请人排名分析 8五、IPC技术领域分布情况 9六、河南省及安阳市医药新型制剂相关专利申请分析 16七、专利分析小结 19八、医药新型制剂行业发展趋势策略分析 19九、医药新型制剂在线生产质量控制技术术语定义 23十、医药行业常用的生产在线质量控制方法 33图1我国医药新型制剂行业专利申请类型分布图2我国医药新型制剂行业专利申请数量变化趋势图图3我国医药新型制剂行业专利申请排名前20的年份及当年申请数量图4我国医药新型制剂行业各省、直辖市申请专利数量靠前排名图5我国医药新型制剂申请人及其专利数量所占比例排名图6我国医药新型制剂行业专利申请按“部”分类图7我国医药新型制剂行业专利申请按“大类”分类2/42图8我国医药新型制剂行业专利申请按“小类”分类图9我国医药新型制剂行业专利申请按“大组”分类图10我国医药新型制剂行业专利申请按“小组”分类图11河南省医药新型制剂行业专利申请数量随年份的变化图12安阳市医药新型制剂行业专利申请数量随年份的变化图13河南省医药新型制剂行业专利申请数量排名前二十的单位图14安阳市医药新型制剂行业专利申请数量排名前二十的单位附：安阳近年医药生产企业概况表：3/42〖前言〗传统制剂包括静脉给药制剂、肌肉注射剂、口服片剂、胶囊等。本报告所分析的医药新型制剂的范围是指：运用现代制剂技术（膜控释、脂质体、毫微囊与微球制备、血细胞包封、单克隆抗体等生物工程技术）和高分子材料或聚合物，将药物分散在结构特殊的体系中，从而不同于传统给药途径的药品。随着人们对疾病深入的探索以及相关基础学科的进步和发展，新型制剂的研究水平不断提高。过去十年全球新型制剂年均复合增长率达到 10%以上，领先于医药行业的平均增长水平。目前我国新型制剂的使用率不足5%，远低于全球的平均水平，行业发展前景广阔。随着医药消费的升级，新型制剂的使用是一个必然的趋势，我国新型制剂行业正日益成为国际上继IT、微电子产业之后又一爆炸式发展的行业。根据给药途径的不同，新型制剂可分为口服给药新型制剂、肺部给药新型制剂、注射给药新型制剂以及透皮给药新型制剂四大类。其中，口服给药新型制剂是新型制剂的主导，占据总体市场份额的61.7%。给药类型 制剂类型 治疗优点 治疗领域 市场份额（%）口服给药注射给药肺部给药透皮给药

缓控释制剂提高疗效神经系统、疼痛、心血减少给药次数61.7靶向制剂管、炎症减少副作用无针注射减少病人的痛苦缓控释注射剂提高病人依从性肿瘤、麻醉、神经系统16.2靶向注射剂减少给药次数肺部吸入剂直接到达治疗部位肺病、糖尿病3.5避免注射给药主动导入透皮剂提高病人依从性恒定的药物释放疼痛、心血管、避孕9.2被动导入透皮剂提高生物利用度4/42其他9.5本文通过对该领域专利申请的发展状况进行检索分析，期望能对医药新型制剂行业的发展决策提供重要的参考依据。一、专利申请类别分析我国专利法中规定专利类别包括 :发明专利、实用新型专利和外观设计专利。以医药制“剂”为关键词、在 A61小类进行专利搜索，从图 1可看出，截止到目前2015年1月上旬，我国医药新型制剂相关的专利申请总数达到了100000件，其中发明专利 38268件占38.27%，实用新型专利 2487件占2.49%，外观设计59245件，占59.25%。发明和实用新型专利占到了所有专利申请的40.76%，目前不是医药新型制剂领域的主要专利形式。图1我国医药新型制剂行业专利申请类型表5/42二、专利申请数量分析图2是我国医药新型制剂行业专利申请数量变化趋势图。图3是我国医药新型制剂行业专利申请排名前20的年份及当年申请数量，从中可以看出，2000年之前，专利年度申请数量很少，每年不到两千件，之后逐年递增，到2005年开始，医药新型制剂行业的中国专利数量才开始出现大幅攀升，直至2012年申请数量近万，2013年达到顶峰，数量为9804件。由于发明专利的公开时间为18个月，因此2013—2014年的数据仅供参考，预计今后的申请数量依然会逐年攀升，说明我国医药新型制剂行业目前正处于快速发展时期。图2我国医药新型制剂行业专利申请数量变化趋势图6/42图3我国医药新型制剂行业专利申请排名前 20的年份及当年申请数量专利技术在理论上遵循生命周期的 4个阶段，每个阶段的专利信息都会显示出不同的特征。在技术萌芽期，专利数量较少，只有少数几个企业参与技术研究与市场开发，表现为基本发明专利的出现；在技术成长期，介入企业开始增多，专利申请数量激增；在技术成熟期，进入企业趋缓，专利增长变慢，实用新型专利比例逐渐增多；在技术衰退期，专利申请数量和企业数量都呈负增长。我们对医药新型制剂的生命周期进行分析，如图 3所示，在2000年以前，申请人和专利数量较少，参与企业少，该技术处于萌芽期；从2001年到2013年，曲线呈逐渐向上态势，专利申请量与申请人数量开始迅速增多，技术进入成长期，各种新工艺、新技术、新设备层出不穷，预计今后 5年依然会保持这种高速发展势头。7/42三、专利申请区域分布从医药新型制剂专利的申请来源地域看（2001年—2011年见图4），美国专利占到了总申请量之最，广东、北京、上海和江苏省在国内领先，河南较低。这与其经济基础雄厚，创业环境一流有直接关系。不难发现，申请专利数量多的省份和城市，普遍分布在经济发达且高校集中的地区，经济发达且科研能力水平高的城市在研究医药新型制剂技术发明优势明显，所以数量也占全部专利申请数量比重很大。图4我国医药新型制剂行业各省、直辖市申请专利数量靠前排名四、专利申请人排名分析我国医药新型制剂行业专利申请数量位居前20名的机构排名如图5所示，排名靠前的企业有宝洁公司、诺瓦提斯公司、沈阳药科大学等。主要科研机构有沈阳药科大学、浙江大学等。所在的地区也基本符合上述的区域分布。值得关注的有两点：一是中外合资公司、二是外国公司在中国申请的医药新型制剂8/42专利数量令人震惊，应当引起相关部门和人员的注意，防止专利导致的技术壁垒所造成的影响。图5我国专利申请人及其专利数量所占比例排名五、IPC技术领域分布情况通过IPC分类对专利技术领域进行分析（图6到图10分别按照部、大类、小类、大组、小组进行分类，例如：部--A人类必需；大类--医学卫生学A61、；小类--A61K、A61P；大组--A61K31/00、等等）。9/42图6我国医药新型制剂行业专利申请按“部”分类10/42图7我国医药新型制剂行业专利申请按“大类”分类医药新型制剂行业的小类主要研究集中于：1、A61K医用、牙科用或梳妆用的配制品（空气除臭，消毒或灭菌、外科用品的化学方面、化合物本身入 ;肥皂组合物入;微生物本身入等;）计 35191件占41.36%。2、A61P化合物或药物制剂的特定治疗活性 25106件，占29.50%。11/42图8我国医药新型制剂行业专利申请按“小类”分类大组上分析专利研究主要集中在：1.A61K31/00含有机有效成分的医药配制品14995件，占11.25%A61K9/00以特殊物理形状为特征的医药配制品13528件，占10.15%A61K36/00含有来自藻类、苔藓、真菌或植物或其派生物，例如传统草药的未确定结构的药物制剂9832件，占7.38%。12/42图9我国医药新型制剂行业专利申请按“大组”分类小组上分析，排名差别不大，但 A61P35/00抗肿瘤药3464件，占1.96%。位居第一。13/42图10我国医药新型制剂行业专利申请按“小组”分类14/42近20年IPC分类排名前十表排名IPC分类号中文含义专利数量1A61P35/00抗肿瘤药153172A61P29/00非中枢性止痛剂，退热药或抗11775炎剂来源于昆虫材料的医用配制品,3A61K35/64例如蜂王浆8836治疗局部缺血或动脉粥样硬化疾病的，例如抗心绞痛药、冠4A61P9/10状血管舒张药、治疗心肌梗死、7047视网膜病、脑血管功能不全、肾动脉硬化疾病的药物5A61P31/04抗细菌药69506A61K9/20特殊物理形状为特征的丸剂、6645锭剂或片剂的医药配制品7A61K35/56来源于除哺乳动物和鸟类以外6213的其他动物的材料8A61P3/10治疗高血糖症的药物59229A61P43/00用于特殊目的的化合物或药物5798制剂10A61P17/00治疗皮肤疾病的药物577015/42六、河南省及安阳市医药新型制剂相关专利申请分析河南省和安阳市近年来医药新型制剂行业专利申请数量如图 11和图12所示，可见河南省和安阳市的医药新型制剂行业分别是从 2007年和2009年开始逐步兴起，发展趋势和全国同步，专利申请数量明显落后于排名靠前的发达省份5年以上的时间。在河南省医药新型制剂专利申请数量排名前二十的单位中，安阳市的企业和个人榜上无名，说明安阳市的医药新型制剂产业在全省中占有的地位有待努力加强。然而，受资金和技术的影响，目前安阳市的医药新型制剂产业发展遇到了较大困难，应当加大研发力度，向医药新型制剂应用市场快速转型。图11河南省医药新型制剂行业专利申请数量随年份的变化16/42图12安阳市医药新型制剂行业专利申请数量随年份的变化图13河南省医药新型制剂行业专利申请数量排名前二十的单位17/42图14安阳市医药新型制剂行业专利申请数量排名前二十的单位安阳市医药新型制剂行业专利主要申请人概况：1、牛海燕：安阳县铜冶镇东积善村，发明九项。例如：发明：冠心活血中药制剂，申请号：200710300094.4申请日：2007-12-28发明：调经育种中药制剂，申请号：200710300092.5申请日：2007-12-282、高林：安阳市东区安泰苑C区3号楼一单元301房，发明：七项。A:发明一种治疗糖尿病伤口愈合的药物 ,申请号：200810110976.9申请日：2008-06-19B:一种抗电磁辐射、抗肿瘤的天然药物 ,申请号：02100205.3申请日：2002-01-073、马新福：安阳县铜冶镇南铜冶村 92号，发明：五项。18/42A：发明：一种用于肠炎的中药，申请号：201210527180.X申请日：2012-12-10B:发明：一种用于肺虚咳嗽的中药，申请号： 201210527184.8申请日：2012-12-10七、专利分析小结截止到2015年1月，我国医药新型制剂技术相关专利申请数量达到十万件，数量庞大，充分说明了医药新型制剂是我国目前研发的热门技术，但是外观设计所占比例过大。从时间发展来看，我国加强了对医药新型制剂技术的研究开发，经过十余年的发展，医药新型制剂技术相关专利申请逐年增加并依然处于高速增长时期，可见其市场发展空间之巨大，医药新型制剂行业已成为全球的一个新的经济增长点。我国政府和各企事业单位都应当抓住机遇，加大研发力度，占领紧跟全球医药新型制剂行业的科技制高点，让医药新型制剂走进新的时代。八、医药新型制剂行业发展趋势策略分析近几年，全球经济复苏步伐明显放缓，但由于金融资本的进入促进药品需求的增长和医疗通道的改进，全球医药市场实现恢复性增长。在国际经济增长乏力、欧债危机矛盾深化的情况下，我国经济呈现平稳回落的态势，国民经济逐渐从政策刺激型增长向内生自主增长的方向转变，国内生产总值（GDP）同比增长，增速较上年同期有回落。在我国经济增速平稳回落的背景下，社会人19/42口老龄化以及农村人口城镇化等客观因素保证了医药需求的确定性增长，城乡居民支付能力提升以及自我保健意识增强等主观因素强化了医药消费的能力和意愿，我国医药市场需求得以加速扩容。随着医药卫生体制改革稳步推进、人口老龄化进程加速、城镇化步伐逐渐加快以及城镇居民人均可支配收入水平不断提高， 医药制造业呈现平稳快速增长态势。从运行指标来看，在全国和工业企业景气指数温和回落的同时， 医药制造业企业景气指数在回落后逆势回升，但景气程度尚未到达上年同期水平；生产规模稳步增长，总产值近三年年平均增长20%；产品销售有所回升，产销率再度提升至95%以上；投资增长率高达45.5%，投资占比进一步扩大；在全球医药市场格局变化和我国医药内需发展强劲等内外因素共同作用下，对外贸易实现较大幅度增长，其中，进口额年复合比增长 40.6%，出口额同比增长10.6%；但受药品价格调控力度加大及市场竞争加剧的双重影响，价格指数有所回落。受原材料价格上涨以及部分药品价格下调等因素影响，医药制造业销售净利率和销售毛利率均有回落至新低，盈利能力下降明显。受此影响，亏损企业亏损度有所加深；由于总资产增速快于总负债增速，医药制造业资产负债率降至40%左右，长期偿债能力进一步增强；由于主营业务收入增速始终高于流动资产增速， 医药制造业流动资产周转次数达到约 2.0次，对流动资产利用的效果呈良性变动；由于平均收账期短，医药制造业应收账款周转率进一步加快至约9.0次；在业务持续扩张及资本积累能力较强的同时，医药制造业资本保全性良好，成长能力向好。分子行业来看，化学药品原药制造业凭借其突出的出口规模优势和较高的20/42产值规模优势，综合竞争力位居首位，化学药品制剂制造业次之，中成药制造业位居第三位，生物药品制造和中药饮片加工业综合竞争力相对较弱。分区域来看，综合经济实力较强以及化学药品原药比较优势较明显的省市竞争力较强，山东省和江苏省的市场份额综合竞争力排名前两位，浙江省、广东省和河南省紧随其后。分企业类型来看，小型企业的市场份额总体上呈增长趋势， 而中型企业市场份额不断下滑， 大型企业市场份额基本上保持在 20%以上，市场地位较为稳定。当前， 全球经济不确定性、 不稳定性增加， 未来两年将继续减速， 甚至有可能再度衰退。 在全球经济低迷的背景下，欧美国家卫生科研经费投入预算相对稳定，但仿制药行业的原料供应链或将面临新一轮冲击波。 2015年，我国经济发展的内、外环境趋于复杂，不确定因素增加，经济增长面临较大下行压力。在此背景下，得益于医药卫生体制改革的 持续深入推进等因素，我国医药市场增长动力依然强劲，但受政府投入减少和药品降价政策延续等其他不确定性因素的影响，行业增速或将放缓，且细分子行业分化将加剧。另一方面，医院新型制剂行业的释药技术是发展我国高端药物制剂研发的关键，从产业发展的战略考虑，制剂是高技术产业，是低能耗和低污染产业，更是高附加值产业，也是我国由原料药生产大国向医药产业强国发展的必由之路。从制剂产业发展的策略来看，应开发具有核心竞争力的高端创新制剂，采用多种灵活的合作方式，充分利用国内外的资源和成本优势，并找准新的发展方向和思路。21/42结合国际药物制剂发展动态和前沿，我国新型制剂的发展应该注意以下几个问题。首先是重视转型发展。世界医药企业相继压缩研发资金，关闭研发机构，或裁减研发人员，多数企业关注新型给药系统的发展。美国 2011年新型DDS（药物释放系统）的市场规模已经达到1535亿美元，与前5年比较，年均增长率近16%。因此可以认为，DDS对于提升研发速度、减少开发周期、降低研发风险、提高企业利润方面明显优于新实体药物的研发。如美国小公司Elan公司利用纳米技术开发的Hapamune等5个纳米制剂，连续被美国FDA（美国食品药品管理局）批准。其次是鼓励有基础的企业走出去。在走出去的过程中，企业国家重点实验室可以发挥领引作用。如山东绿叶公司推出的多个新制剂，有的已经被中国FDA和美国FDA批准进入临床研究。在全球化发展的背景下，该公司自主知识产权的品种成为国际化的新药是完全可能的。第三是研究新型制剂的应用基础以及产业化开发。我国 DDS研发的短板还有很多，理论、技术、辅料、工艺、设备等问题是制约其发展的关键问题。国家在“十一五”和“十二五”期间对此加大了支持力度，大大调动了研发机构和企业的积极性。在纳米药物制剂方面，美国 FDA已经批准多种类型的纳米药物上市，小公司同样能通过制剂途径开展创新研发。我国虽然是“纳米研究论文”的生产大国，但是我国至今没有一个纳米药物被批准。最后是加强药用辅料的研发和产业化。目前国产药品基本全是仿制药，其中95%以上都是普通的片剂、胶囊等，经常有超过 100家甚至200多家企业生产同一品种药品的现象，而生产缓释、控释、智能化制剂等高端产品的企业22/42却很少，生产儿童制剂的企业也不是很多， 从事研发的专业机构更是寥寥无几。药用辅料是影响制剂质量，甚至安全性和有效性的关键。中国药用辅料目前仍然比较落后，一是数量少，二是中国无辅料研究机构，三是辅料质量差，可选择性小。同时，中国药用辅料的质量管理规定和政策出台多、执行难。九、医药新型制剂在线生产质量控制技术术语定义1、制剂----医药制剂，为适应治疗或预防的需要，按照一定的剂型要求所制成的，可以最终提供给用药对象使用的药品。2、剂型----是指为满足疾病诊断、治疗或预防的需要而制备的不同给药形式，常用的有片剂、丸剂、散剂、注射剂、酊剂、溶液剂、浸膏剂、软膏剂等。规格：指该剂型单位剂量的制剂中规定的主药含量。即一片片剂或一个颗粒中含有主要的成分。3、新型制剂----运用现代制剂技术（膜控释、脂质体、毫微囊与微球制备、血细胞包封、单克隆抗体等生物工程技术）和高分子材料或聚合物，将药物分散在结构特殊的体系中，从而不同于传统给药途径的药品。根据给药途径的不同，新型制剂可分为口服给药新型制剂、肺部给药新型制剂、注射给药新型制剂以及透皮给药新型制剂四大类。其中：口服给药有缓控释制剂、靶向制剂等，优点是提高疗效、减少给药次数、减少副作用。治疗领域主要是神经系统、疼痛、心血管、炎症等。23/42注射给药有无针注射、缓控释注射剂、靶向注射剂。优点是减少病人的痛苦、提高病人依从性、减少给药次数。治疗领域：肿瘤、麻醉、神经系统等。肺部给药有肺部吸入剂等，直接到达治疗部位避免注射给药，治疗领域有肺病、糖尿病等。透皮给药有主动导入透皮剂、被动导入透皮剂，优点是提高病人依从性、恒定的药物释放、提高生物利用度。治疗领域包括疼痛、心血管、避孕等。4、产品----包括药品的中间产品、待包装产品和成品。5、产品生命周期----产品从最初的研发、上市直至退市的所有阶段。6、成品----已完成所有生产操作步骤和最终包装的产品。7、重新加工----将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品的一部分或全部， 采用不同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。8、待包装产品----尚未进行包装但巳完成所有其他加工工序的产品。9、待验----指原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品或成品， 采用物理手段或其他有效方式将其隔离或区分，在允许用于投料生产或上市销售之前贮存、等待作出放行决定的状态。10、发放----指生产过程中物料、中间产品、待包装产品、文件、生产用模具等在企业内部流转的一系列操作。11、复验期----原辅料、包装材料储存一定时间后，为确保其仍适用于预定用途，由企业确定的需重新检验的日期。12、发运----指企业将产品发送到经销商或用户的一系列操作， 包括配24/42货、运输等。13、返工----将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品、成品的一部分或全部返回到之前的工序， 采用相同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。14、放行----对一批物料或产品进行质量评价， 作出批准使用或投放市场或其他决定的操作。15、高层管理人员----在企业内部最高层指挥和控制企业、具有调动资源的权力和职责的人员。16、工艺规程----为生产特定数量的成品而制定的一个或一套文件， 包括生产处方、生产操作要求和包装操作要求，规定原辅料和包装材料的数量、工艺参数和条件、加工说明（包括中间控制） 、注意事项等内容。17、供应商----指物料、设备、仪器、试剂、服务等的提供方， 如生产商、经销商等。18、回收----在某一特定的生产阶段， 将以前生产的一批或数批符合相应质量要求的产品的一部分或全部， 加人到另一批次中的操作。19、计算机化系统----用于报告或自动控制的集成系统，包括数据输人、电子处理和信息输出。20、交叉污染----不同原料、辅料及产品之间发生的相互污染。21、校准----在规定条件下，确定测量、记录、控制仪器或系统的示值（尤指称量）或实物量具所代表的量值， 与对应的参照标准量值之间关系的一系列活动。22、阶段性生产方式----指在共用生产区内， 在一段时间内集中生产某25/42一产品再对相应的共用生产区、 设施、 设备、 工器具等进行彻底清洁，更换生产另一种产品的方式。23、洁净区----需要对环境中尘粒及微生物数量进行控制的房间 （区域），其建筑结构装备及其使用应当能够减少该区域内污染物的引人、 产生和滞留。24、警戒限度----系统的关键参数超出正常范围， 但未达到纠偏限度，需要引起警觉， 可能需要采取纠正措施的限度标准。25、纠偏限度----系统的关键参数超出可接受标准， 需要进行调查并采取纠正措施的限度标准。26、检验结果超标----检验结果超出法定标准及企业制定标准的所有情形。27、批----经一个或若干加工过程生产的、 具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。为完成某些生产操作步骤，可能有必要将一批产品分成若干亚批，最终合并成为一个均一的批。在连续生产情况下，批必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应，批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量。例如：口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产品为一批；口服或外用的液体制剂以灌装（封）前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。28、批号----用于识别一个特定批的具有唯一性的数字和（ 或）字母的组合。29、批记录----用于记述每批药品生产、 质量检验和放行审核的所有文26/42件和记录，可追溯所有与成品质量有关的历史信息。30、气锁间----设置于两个或数个房间之间（ 如不同洁净度级别的房间之间）的具有两扇或多扇门的隔离空间。 设置气锁间的目的是在人员或物料出人时，对气流进行控制。 气锁间有人员气锁间和物料气锁间。31、确认----证明厂房、 设施、 设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。32、退货----将药品退还给企业的活动。33、物料----指原料、 辅料和包装材料等。例如：化学药品制剂的原料是指原料药；生物制品的原料是指原材料；中药制剂的原料是指中药材、中药饮片和外购中药提取物；原料药的原料是指用于原料药生产的除包装材料以外的其他物料。34、物料平衡----产品或物料实际产量或实际用量及收集到的损耗之和与理论产量或理论用量之间的比较，并考虑可允许的偏差范围 。35、污染----在生产、 取样、 包装或重新包装、贮存或运输等操作过程中， 原辅料、中间产品、待包装产品、成品受到具有化学或微生物特性的杂质或异物的不利影响。36、验证----证明任何操作规程（ 或方法） 、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。37、印刷包装材料----指具有特定式样和印刷内容的包装材料，如印字铝箔、标签、说明书、纸盒等。38、原辅料----除包装材料之外， 药品生产中使用的任何物料。39、中间产品----指完成部分加工步骤的产品，尚需进一步加工方可成27/42为待包装产品。40、中间控制----也称过程控制， 指为确保产品符合有关标准， 生产中对工艺过程加以监控，以便在必要时进行调节而做的各项检查。 可将对环境或设备控制视作中间控制的一部分。41、吹灌封设备----指将热塑性材料吹制成容器并完成灌装和密封的全自动机器，可连续进行吹塑、灌装、密封（ 简称吹灌封）操作。42、动态----指生产设备按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员在现场操作的状态。43、单向流----指空气朝着同一个方向，以稳定均匀的方式和足够的速率流动。单向流能持续清除关键操作区域的颗粒。44、隔离器----指配备B级（ISO5级）或更高洁净度级别的空气净化装置，并能使其内部环境始终与外界环境（如其所在洁净室和操作人员）完全隔离的装置或系统。45、静态----指所有生产设备均已安装就绪， 但没有生产活动且无操作人员在场的状态。46、密封----指将容器或器具用适宜的方式封闭，以防止外部微生物侵人。47、最终灭菌----系对完成最终密封的产品进行灭菌处理，以使产品中微生物的存活概（ 即无菌保证水平， SAL)不得高于10—6的生产方式。通常采用湿热灭菌方法的标准灭菌时间 F。值应大于8分钟。流通蒸汽处理不属于最终灭菌。48、压缩气体----在-50℃状态下加压包装完全呈气态的气体。（ISO28/4210286)49、最差条件----导致工艺及产品失败的概率高于正常工艺的条件或状态，即标准操作规程范围以内工艺的上限和下限。但这类最差条件不一定必然导致产品或工艺的不合格。50、微生物污染水平----存在于原料、原料药起始物料、中间体或原料药中微生物的类型（例 如，是否属应控制的微生物）及熟料。微生物污染水平不应视作污染，除非微生物超标， 或者检出应控制的微生物。也常常翻译为生物负荷或生物负载。51、质量标准----测试项目、分析方法索引、认可标准（数值限度、范围或所述测试项目的其他标准）的明细资料，它组成了确认物料符合其实用性的标准。“符合质量标准”表示物料按规定的方法测试时， 符合所列的接受标准。52、无菌检查法----无菌检查法系用于检査药典要求无菌的药品、医疗器具、原料、辅料及其他品种是否无菌的一种方法，是作为批无菌产品放行的检验或监管部门对无菌产品质量监督中的一个重要项目。若供试品符合无菌检査法的规定，仅表明了供试品在该检验条件下未发现微生物污染。53、内包装----指包装中直接接触原料药或制剂的包装，包括任何适当的标签。54、层流----从直线向量开始到结束，以单向和平行层等速移动的气流。55、无菌保证水平----对于任何一批灭菌产品来说， 绝对无菌既无法保证也无法用试验来实物理或化学手段灭菌试验表明： 微生物的杀灭遵循对数规则，因此，已灭菌物品的无菌标准一般以物品灭菌后微生物存活的概率29/42无菌保证水平SAL(SterilityAssuranceIevel)表示。最终灭菌产品微生物存活的概率不得高于10-6。已灭菌产品达到的无菌保证水平可通过验证确定。56、内毒素----细菌细胞壁中存在的致热产物（例如脂多糖）。57、干预----在关键区域进行的无菌操作或活动。58、生物指示剂----接种已知数量微生物用于测试灭菌工艺的制品。59、化学指示剂----化学指示剂是以非定量形式反映设备灭菌过程参数的装置。化学指示剂提供即时结果作为参数标识（例如颜色变化），用来表示负载或产品经过了灭菌过程。化学指示剂不能显示产品是否无菌，它们只能说明起始温度已经达到，或者该温度能够持续的时间。在湿热灭菌的验证中，化学指示剂不能代替生物指示剂和温度/压力等的仪器测量。60、灭菌----杀灭使微生物，使其存活概率达到无菌保证水平的过程。61、灭菌周期----在灭菌器内所进行的各运行阶段的程序。62、过度杀灭程序----使D值为1的微生物下降12个对数单位以上的灭菌程序，一般可以接受的Fphy和FBI0均大于12分钟。《欧洲药典》2005版规定的指标是生物负载不小于 5x105, D121值为1.5分钟，则F0不小于15分钟。63、预真空过程----灭菌工艺中的一个预处理过程， 在该过程中空气被真空泵或其他设备从灭菌舱室中抽走。这个方法尤其适用于能够贮存空气的物品，例如胶管、过滤器和灌装机的附件等。64、过热水过程----以过热水作为加热介质的灭菌过程，在此过程中，灭菌腔室需加压缩空气，使水保持过热状态，并有保持产品形状，减少破损等30/42功能，此程序适合于液体产品的灭菌。65、无菌工艺模拟试验----也被称为培养基灌装（media filling),就是指采用微生物培养基替代产品对无菌工艺进行评估的验证技术。通常需要将培养基暴露于设备、容器密封统的表面和关键环境条件中，并模拟实际生产完成工艺操作。然后，将装有培养基的密闭容器进行培养以检査微生物的生长，并对结果进行评价， 借以确定实际生产中产品被污染的概率。66、清洁----是指将物体上细菌污染的数量， 降低到公共卫生规定的安全水平以下的过程。常指清洁无生命的物体，主要指清洁操作，有时清洗和抗菌相结合。67、消毒----是指用化学性试剂杀灭致病微生物的过程。68、清洁剂----是指用于移除设施和设备表面可能影响消毒剂效力和潜在微生物之残留物的介质。69、消毒剂----是指消毒时所用的化学试剂， 消毒剂能使致病微生物数量在5 ~ 10分钟内下降99.999% (下降5个对数单位）,但它不能杀灭孢子和所有的病毒。70、抑菌剂----当用于对黏膜和皮肤消毒时， 抗菌剂对黏膜和皮肤安全并且无害， 这正是抗菌剂（ antiseptics)与消毒剂（ disinfectant)的主要区别所在。71、孢子和杀孢子剂----某些种类的病原菌能形成厚实的， 能抵御化学物质的外壳以适应恶劣的环境 ,即为孢子，它们对清洁消毒剂和消毒剂有着很强的耐受能力。杀孢子剂是指在规定条件下能将抱子杀灭的试剂。72、回收测试 ----“对照试验” 的一种。在现场条件加人特定环境挑战31/42微生物，然后进行测定 ，检査被加人的微生物能否定量回收，以判断分析过程是否存在系统误差的方法。所得结果常用百分数表示，称为“ 百分回收率”，简称“回收率” 。73、洁净级别----是以每立方米（ 毎立方英尺）空气中的最大允许粒子数来确定。用国际单位制时，级别名称为每立方米空气中粒径大于或等于 0.5微米的最大允许粒子数的常用对数值（ 以10为底）；用英制单位时，级别名称为每立方英尺空气中粒径大于或等于 0.5微米的最大允许粒子数。74、参数放行----参数放行系指在高水平地符合 GMP的基础上， 根据监控生产全过程所获得的信息，以及灭菌工艺验证的数据资料，对产品的无菌保证进行评价，以确认达到药典规定的无菌保证水平， 从而替代成品无菌检査的放行系统。75、菌落----菌落系指单个或多个微生物细胞在固体培养基上生长后， 形成肉眼可见的群体。76、灵敏度检査----又称为促生长性试验或营养性试验， 用于确认无菌检査实验用培养基 能够支持微生物生长 。77、包装----待包装产品变成成品所需的所有操作步骤， 包括分装、贴签等。但无菌生产工艺中产品的无菌灌装， 以及最终灭菌产品的灌装等不视为包装。78、包装材料----药品包装所用的材料， 包括与药品直接接触的包装材料和容器、印刷包装材料， 但不包括发运用的外包装材料。79、操作规程----经批准用来指导设备操作、维护与清洁、验证、环境控制、取样和检验等药品生产活动的通用性文件， 也称标准操作规程。32/42十、医药行业常用的生产在线质量控制方法药品的质量控制是保证药品有效性和安全性的重要基础，也是制约现代药品发展的关键科学性问题之一，同时是药品行业相关专家学者一直致力研究的难点和热点。本章节简要分析药品中常用的质量控制方法，并剖析了各种方法的优劣。质量稳定可靠是保证医药用品有效性和安全性的基本前提，在药品的生产过程中，必须从原料开始注意控制各项指标性成分的稳定一致，这就需要各种化学检验方法来实施作用了。1、药品质量控制的基本内容一般而言，药品的质量控制必须遵循的原则是所采用的控制方式具有代表性、真实性和科学性。目前对于药品的质量控制基本包括药品分析和药品检验两个关键环节。药品分析是运用化学、物理化学或生物化学的方法和技术研究化学结构已经明确的合成药物或天然药物及其制剂的质量控制方法。药品检验是指应用各种检验方法和技术对药物的质量进行检验，并将结果和规定的质量标准进行比较，最终判断被检验的药物是否符合质量标准的质量控制活动。2、质量检验在药品中的作用药品作为一种特殊的商品，其生产及销售过程都有着极其严格的规定，药品中的质量检验是药品生产中的工作重点，具有非常重要的地位。鉴于近年来我们药品市场上发生的对人们造成伤害事件，更需对药品生产过程实施33/42有效的质量监控。3、药品质量控制中常用的化学检验方法A化学定量分析法：主要是容量分析，也就是滴定分析法。滴定分析法，是将一种已知准确浓度的标准溶液滴加到待测物质的溶液中，直到化学反应按计量关系完全作用为止，然后根据所用标准溶液的浓度和体积计算出待测物质的含量。分类：滴定分析法按照操作原理可分为酸碱滴定法、沉淀滴定法、络合滴定法、氧化还原滴定法、重氮化滴定法。按照滴定方式可分为直接滴定法、返滴定法、置换滴定法。定量分析法的优缺点作为定量分析法中的主要方法，滴定分析法具有快速准确、操作方便和仪器要求低的优点。它的不足之处是，用此种检测手段必须严格控制滴定条件，保证化学反应迅速且定量完成。B化学定性分析法：亦称“非数量分析法”。主要依靠预测人员的丰富实践经验以及主观的判断和分析能力，推断出事物的性质和发展趋势的分析方法。最重要的定性分析法是紫外——可见分光光度法。34/42〖数据参考来源〗 ：SooPAT专利搜索引擎、医药新型制剂行业服务平台、国家计划委员会网站、国家知识产权局网站、欧洲专利局网站、美国专利局网站、日本专利厅网站、中国知网、中国制药网、《中华医学杂志》、《中华药学杂志》、《中国药理学报》、《医药新型制剂》杂志社网站和部分科研院校网站等。35/42附：安阳近年医药生产企业概况表：序区企业名称注册地址电话邮箱网址营业证注册号法人经营范围号域河南省安片剂（含激素类）、硬胶囊剂、高新安阳市华安药阳市高新410592100002316颗粒剂（含中药前处理及提1业有限责任公区海河庆海取）、精神药品生产。***（有区注册资金100万司道东段路效期至2015年12月31日北止）。河南康德科化河南省安高新阳市高药有限公司区区海河大（吊销）道河南省安硬胶囊剂、橡胶膏剂（外用）、高新安阳中智药业阳市开发592540800@410592050002854膏药（外用）、搽剂（含外用）3区海河建勋（含中药前处理及提取）、生区有限责任公司163.com注册资金88万元道东段路产（有效期至2015年12月北31日止）。生产、销售醋酸泼尼松原料药、醋酸可的松原料药、泼尼松原料药、泼尼松龙原料药、河南省安醋酸氢化可的松原料药、氢化高新河南利华制药lhlovehearwww.hnlihua.c410000400000422可的松原料药、醋酸泼尼松龙4阳市黄勇区有限公司t@126.注册资金835万原料药、氢化可的松琥珀酸钠大道东段原料药、丁酸氢化可的松原料药、倍他米松原料药、倍他米松磷酸钠原料药、泼尼松龙磷酸钠原料药、曲安西龙原料1/42药、曲安奈德原料药（凭《药品经营许可证》销售）、离子液体。安阳市高软膏剂（含激素类）（外用）、高新海南制药厂有新技术开xjk951@yahhnzyyc.pharmn乳膏剂（含激素类）（外用）、限公司制药一发区井岗410592050004036魏茂修精神药品（地西泮片、阿普唑50372-2577520区厂大街北段仑）、片剂、硬胶囊剂、颗粒路东剂生产销售。安阳博士达医安阳高新医疗、康复、保健仪器、托玛高新区黄河大410592050001931琳、健康产品技术开发研究，疗科技有限雪海6道西段路注册资金100万中药外用技术开发研究；销售区司北第一类医疗器械、第二类：药用辅料（薄膜包衣预混剂、薄糖衣预混剂）生产、销售（有安阳市高效期至2018年9月25日）。高新安阳天助药业新区峨嵋aysnlxk@tohttp://aytzyy410592050006744医药新技术、新工艺、新材料大道火炬赵长友开发、研究、推广，食品添加7有限责任公com/注册资金128万区创业园8号剂、饲料添加剂销售（以上不楼含国家法律、法规、国务院决定规定应经审批方可经营的项目）。高新安阳飞龙药业安阳市高有限责任公司新区井（吊销）东路9汤阴安阳九州药业安阳市ttp://www.ay410523080507406赵文武医药项目筹建*至2012年11有限责任公司阴白营乡/月07日止2/42汤阴分公司工业集聚区销售中成药、化学药制剂、抗安阳市汤410592100006690生素、生化药品、生物制品（除安阳市华中药http://www.ay疫苗）（以上项目凭有效许可10阴县工册资金1,510万汤阴陈洪涛业有限公司路西段元证经营）、预包装食品；会务服务、药品信息咨询服务、货物装卸（不含危险化学品）*河南精忠威尔11药业有限公司汤阴县阴忠东路｛吊销，未注销）河南创新药业汤阴县产12业集聚阴有限公司中兴大道河南省安13河南东泰制药阳市汤阴run@dongtawww.dongtaiph汤阴县人民限公司东段3/42原料药（尼莫地平、盐酸普罗帕酮、尼群地平、桂利嗪）、糖浆剂（含中药提取）、酊剂（含外用）、涂剂、搽剂、口服混悬剂、大容量注射剂（含聚丙烯输液瓶、直立式聚丙烯汤阴县产输液袋、聚丙烯共混输液袋）、14汤阴河南科伦药业业集聚区13673037281410500100011825小容量注射剂