从机制探讨他汀疗效与安全性

从机制探讨他汀疗效与安全性第1页，课件共48页，创作于2023年2月他汀的分子结构辛伐他汀阿托伐他汀钙瑞舒伐他汀钙氟伐他汀钠第2页，课件共48页，创作于2023年2月他汀抑制HMG-CoA还原酶基团立普妥氟伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀第3页，课件共48页，创作于2023年2月

LindaF.FriedKidneyInternational2008;74,571–576降脂外作用降脂作用他汀甲羟戊酸异戊-5-焦磷酸香叶基焦磷酸法呢基焦磷酸香叶基焦磷酸角鲨烯胆固醇RasRhoARac1细胞增殖氧化应激细胞增殖炎症↓eNOS↑内皮素他汀作用机制第4页，课件共48页，创作于2023年2月立普妥独特三环结构立普妥氟伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀MasonRP,etal.AmJCardiol2005;96[suppl]:11F–23F.第5页，课件共48页，创作于2023年2月阿托伐他汀独特三环结构：脂溶性更高吡咯环与多个芳香环相连，通过π-π共轭使极性下降。增加其脂溶性，也易化与细胞膜磷脂酰侧链的相互作用。第6页，课件共48页，创作于2023年2月何谓脂溶、水溶？脂溶指物质在非水介质（如辛醇、油脂或细胞膜）中的相对溶解度；是水溶性，表示物质在水中的相对溶解度脂溶性他汀水溶性他汀阿托伐他汀辛伐他汀氟伐他汀洛伐他汀西立伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀第7页，课件共48页，创作于2023年2月几种他汀的油水分配系数：

他汀亲脂、亲水是相对概念他汀油水分配系数辛伐他汀4.42阿托伐他汀4.13邻-羟基阿托伐他汀代谢产物4.13对-羟基阿托伐他汀代谢产物3.39普伐他汀1.35瑞舒伐他汀0.42油水分配系数：logP值指某物质在正辛烷（油）和水中的分配系数的对数值。logP值负数为亲水，正数为亲脂。亲脂、亲水是相对而言，亲脂性他汀也可有一定的水溶性，亲水性他汀也可有一定的脂溶性

第8页，课件共48页，创作于2023年2月独特三环结构：羟基活化，增加水溶性MasonRP,etal.AmJCardiol2005;96[suppl]:11F–23F.OHOH阿托伐他汀母体邻-羟基阿托伐他汀对-羟基阿托伐他汀LogP：4.13LogP：3.39LogP：4.13第9页，课件共48页，创作于2023年2月立普妥独特三环密码Ⅰ

亲脂入膜，快速起效MasonRP,etal.AmJCardiol2005;96[suppl]:11F–23F.被动扩散+主动转运（OATP1B1）第10页，课件共48页，创作于2023年2月阿托伐他汀合适脂溶性：

快速强效、稳妥安全产品说明书立普妥®瑞舒伐他汀辛伐他汀药物达峰时间1-2H3-5H4HMasonRP,etal.AmJCardiol2005;96[suppl]:11F–23F.使用小角度X线衍射测得的不同他汀膜定位亲脂入膜，快速强效水脂双溶，稳妥安全水脂双溶，减少了脂溶性他汀膜相关的安全性问题第11页，课件共48页，创作于2023年2月药物合适的脂溶性是快速通过生物膜的关键一般言脂溶性↑，药物溶入脂质膜中↑，扩散就越快。但药物须先溶于体液才能抵达胞膜，故水溶性太低也不利于药物通过细胞膜，所以药物需具备脂/水双溶性，方能迅速通过脂质膜，即需要合适的油水分配系数。生物膜结构示意图第12页，课件共48页，创作于2023年2月立普妥独特三环密码Ⅱ

羟基活性，更强抗炎抗氧化OHOH阿托伐他汀母体邻羟基阿托伐他汀对羟基阿托伐他汀MasonRP,etal.AmJCardiol2005;96[suppl]:11F–23F.HermannM,etal.AnalBioanalChem(2005)382:1242–1249第13页，课件共48页，创作于2023年2月Bullen,JAmSocMassSpectrom1999,10,55–66第14页，课件共48页，创作于2023年2月阿托化他汀的活性羟化代谢产物更增效MasonRP,etal.AmJCardiol2005;96[suppl]:11F–23F.第15页，课件共48页，创作于2023年2月羟基活性代谢产物作用仍具有二羟基庚酸基团，继续发挥抑制HMG-COA还原酶作用独特还原性（抗氧化作用）第16页，课件共48页，创作于2023年2月立普妥羟基化活性代谢产物

抗氧化作用更强**立普妥立普妥普伐他汀普罗布考-1001020304050母体辛伐他汀代谢产物

对oxLDL的抑制作用（%）瑞舒伐他汀Masonetal.JACC49(9):336A;1997第17页，课件共48页，创作于2023年2月羟基活性，更强抗炎抗氧化OHOH邻羟基阿托伐他汀对羟基阿托伐他汀MasonRP,etal.AmJCardiol2005;96[suppl]:11F–23F.HermannM,etal.AnalBioanalChem(2005)382:1242–1249苯酚苯醌第18页，课件共48页，创作于2023年2月更深入的化学机制：质子捐赠共振机制羟基活性，更强抗炎抗氧化第19页，课件共48页，创作于2023年2月立普妥活性代谢产物在血管内

发挥强大抗炎、抗氧化作用肝脏代谢立普妥®立普妥（阿托伐他汀）产品说明书血管内在血管内发挥强大的抗炎抗氧化作用羟基化活性产物立普妥®母体第20页，课件共48页，创作于2023年2月辛伐他汀极少进入血管内

无法发挥抗炎、抗氧化作用95%在肝脏吸收，并经胆汁排泄至体外仅不足5%活性成分在血管内被发现肝脏代谢辛伐他汀无法发挥抗炎、抗氧化作用舒降之（辛伐他汀）产品说明书.MerckSharp&Dohme(Australia)Pty.Ltd血管内第21页，课件共48页，创作于2023年2月瑞舒伐他汀以原形进入血管内

抗氧化作用很弱肝脏中瑞舒伐他汀原形抗氧化作用很弱；代谢产物活性低或无活性90%原型N位去甲基代谢物内酯代谢物可定（瑞舒伐他汀）产品说明书.阿斯利康制药有限公司.WalterMFetal.JAmCollCardiol.2004;43(supplA):529A.Abstract882-4.血管内第22页，课件共48页，创作于2023年2月活性代谢产物—对HMG-CoA还原酶抑制活性与母化合物相等,半衰期更长(20-30h)—可直接抑制血管壁及肝脏中的胆固醇合成—更强抗氧化能力AmJCardiol,2005;96(suppl):11F-23F生成独特的羟基化活性代谢产物，他汀中独有活性代谢产物（他汀独有）母体＋活性代谢产物的作用可解释：与其他他汀相比，立普妥更早更大幅度获益更显著的多效性独特的结构、药代动力学特性

使立普妥更强效、多效＋立普妥1＋1>2OOFOHOHCa++OCH3H3CNNHC药效基团取代基团第23页，课件共48页，创作于2023年2月目前最受关注的他汀安全性肌肉安全性肾脏安全性药物间相互作用第24页，课件共48页，创作于2023年2月2012年2月FDA声明：

他汀治疗者无需常规周期性检测肝酶Labelshavebeenrevisedtoremovetheneedforroutineperiodicmonitoringofliverenzymesinpatientstakingstatins.Thelabelsnowrecommendthatliverenzymetestsshouldbeperformedbeforestartingstatintherapyandasclinicallyindicatedthereafter.FDAhasconcludedthatseriousliverinjurywithstatinsisrareandunpredictableinindividualpatients,andthatroutineperiodicmonitoringofliverenzymesdoesnotappeartobeeffectiveindetectingorpreventingseriousliverinjury.产品说明书中取消“他汀治疗者常规周期性检测肝酶”现在的产品说明书推荐：在开始他汀治疗前或临床出现肝损伤指征时检测肝酶FDA结论：他汀引起的严重肝损伤罕见且不可预测，常规周期性检测肝酶对于发现或预防严重肝损伤没有意义/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm他汀治疗的肝脏安全性临床无需过多顾虑第25页，课件共48页，创作于2023年2月2012FDA对洛伐他汀使用限制的声明

再次使他汀肌肉安全性受到关注禁止与洛伐他汀一起使用的药物:伊曲康唑酮康唑泊沙康唑红霉素克拉霉素泰利HIV蛋白酶抑制剂博赛泼维特拉匹韦奈法唑酮避免与洛伐他汀一起使用的药物:环孢素吉非贝齐

与下列药物合用时洛伐他汀剂量不超过20mg/日:丹那唑地尔硫卓维拉帕米与下列药物合用时洛伐他汀剂量不超过40mg/日:胺碘酮避免大量葡萄柚汁（1夸脱每天）/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm第26页，课件共48页，创作于2023年2月他汀肌肉安全性与脂/水溶性关系2001年，西立伐他汀因肌肉安全性问题撤市2011年，辛伐他汀的肌肉安全性相继受到FDA和SFDA的警告是否亲脂性他汀一定存在肌肉安全性问题？是否亲水性他汀一定安全？第27页，课件共48页，创作于2023年2月他汀分子结构相同之处：药效基团相同立普妥®氟伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀MasonRP,etal.AmJCardiol2005;96[suppl]:11F–23F.第28页，课件共48页，创作于2023年2月他汀分子结构不同之处：取代基不同立普妥®氟伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀MasonRP,etal.AmJCardiol2005;96[suppl]:11F–23F.第29页，课件共48页，创作于2023年2月大量证据：阿托伐他汀肌肉安全性良好肌痛肌炎横纹肌溶解4%00仅1例患者CK升高>10×ULN，且不伴肌肉症状对44项阿托伐他汀高质量研究，共

16,495名患者的回顾性分析证实，阿托伐他汀肌肉安全性良好NewmanCB,etal.AmJCardiol2003;92:670–676第30页，课件共48页，创作于2023年2月不同他汀致肌病存在差别西立伐他汀致死性横纹肌溶解的发生率明显高于其他他汀。2005年发表PRIMO研究，大剂量他汀相关的肌肉症状：辛伐他汀最高（18.2%），氟伐他汀最低（5.1%）脂溶性他汀较水溶性他汀致病性更强？第31页，课件共48页，创作于2023年2月最新FDA不良事件报告：

水溶性的瑞舒伐他汀并非更安全PRRSakaedaT,etal.PLoSONE2011;6(12):e28124.doi:10.1371/journal.pone.0028124瑞舒伐他汀与肌痛强相关辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相关除不良事件报告率比例（PRR）外，其他评估指标（POR、IC值、EBGM）均显示了一致结果瑞舒伐他汀与肌肉不良事件强相关第32页，课件共48页，创作于2023年2月他汀类药物导致肌病的致病机制尚无定论，主要假设有：

1)影响辅酶Q10及线粒体功能；

2)阻断了胆固醇的合成，影响细胞膜胆固醇与磷脂；

3)改变影响SLCO1B1基因酶的异戊烯化和糖基化使得膜上某些受体的修饰受到影响；第33页，课件共48页，创作于2023年2月他汀引起肌肉不良事件的机制

——直接作用：破坏肌细胞线粒体内质网肌膜他汀RC：线粒体呼吸链PTP：渗透性转换孔NCE：钠钙交换器SERCA：肌浆网钙泵RYR1：兰尼碱受体线粒体肌浆内质网抽筋、肌痛、线粒体变性凋亡（肌溶解）CurrentOpinioninPharmacology2008,8:333–338脂溶性他汀引起肌肉不良事件与此机制有关第34页，课件共48页，创作于2023年2月他汀引起肌肉不良事件的机制

——间接作用：影响肌代谢底物合成多萜长醇血红素A辅酶（Q10）异戊酰蛋白该机制并非脂溶性他汀特有瑞舒伐他汀导致肌肉问题的机制是否与此有关尚需探讨CurrentOpinioninPharmacology2008,8:333–338第35页，课件共48页，创作于2023年2月目前最受关注的他汀安全性肌肉安全性肾脏安全性药物间相互作用第36页，课件共48页，创作于2023年2月药物引起肾脏毒性的条件经肾脏代谢或排泄药物本身对肾脏有毒性作用肾功能减退对药物敏感性增加第37页，课件共48页，创作于2023年2月用法用量：肾脏疾病无需调整剂量禁忌症：无肾脏禁忌症提示立普妥用法用量：重度肾功能损害的患者禁用本品的所有剂量不良反应：在接受本品的患者中观察到蛋白尿（试纸法检测），……不到1%的患者在10mg和20mg治疗期间的某些时段，蛋白尿从无或微量升高至++或更多，40mg治疗的患者中，约为3%禁忌：严重的肾功能损害的患者（肌酐清除率<30ml/min）注意事项：在高剂量特别是40mg的患者中，观察到蛋白尿（试纸法）药代动力学：10%经肾脏排泄，与健康志愿者相比，严重肾功能损害（肌酐清除率<30ml/min）患者的血药浓度增加3倍瑞舒伐他汀(5处肾脏提示信息)瑞舒伐他汀的上市，

使他汀的肾脏安全性再受关注第38页，课件共48页，创作于2023年2月瑞舒伐他汀更容易导致蛋白尿？

——瑞舒伐他汀肾脏排泄率高？他汀阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀尿排泄率2%6%10%20%10%13%AmJCardiol2005;96[suppl]:11F–23F瑞舒伐他汀较阿托伐他汀肾脏排泄率高（10%），但普伐他汀肾脏排泄率高达20%，而无显著肾脏安全性问题。瑞舒伐他汀药物本身是否对肾脏有毒性作用？第39页，课件共48页，创作于2023年2月瑞舒伐他汀分子结构中含有类磺胺基团瑞舒伐他汀分子结构中的类磺胺基团水解后去甲基，形成磺胺基团磺胺基团经肝脏乙酰化，乙酰化物在尿液中溶解度较小，易析出结晶致药物在肾小管积蓄，及远端肾小管上皮细胞内涵体酸化障碍。终致肾小管的蛋白吸收障碍，特别是低分子量蛋白瑞舒伐他汀(IC50=5nM)类磺胺性质基团（甲基磺酰氨基团）Bioorganic&MedicinalChemistryLetters18(2008)1151–1156第40页，课件共48页，创作于2023年2月目前最受关注的他汀安全性肌肉安全性肾脏安全性药物间相互作用第41页，课件共48页，创作于2023年2月肝脏CYP450酶系中同工酶众多

3A4是最大的亚家族他汀洛伐他汀辛伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀肝脏代谢酶CYP3A4CYP3A4CYP3A5CYP2C9CYP3A4CYP2C9CYP2A9CYP3A4Atherosclerosis202(2009)18–28第42页，课件共48页，创作于2023年2月CYP3A4和CYP2C9谁更安全？Atherosclerosis202(2009)18–28CYP3A4CYP2C9容易发生相互作用的药物：贝特类，烟酸，大环内酯类抗生素，唑类抗真菌药物，HIV蛋白酶抑制剂，米贝地尔，氟西汀，奈法唑酮，维拉帕米，华法林和柚子汁容易发生相互作用的药物：华法林，胺碘酮，西咪替丁，甲氧苄啶/磺胺甲恶唑，氟西汀，氟伏沙明，异烟肼，甲硝唑，唑酮，

噻氯匹定，扎鲁司特，伊曲康唑

和酮康唑第43页，课件共48页，创作于2023年2月阿托伐他汀经CYP450代谢，

但与临床常用药物无明显相互作用虽然立普妥经CYP450代谢。但是其本身并不是CYP450的抑制剂或诱导剂，不会影响CYP450的活性。肝脏CYP4503A4表达丰富，在没有抑制剂存在的情况下，该酶足够同时代谢数种常规剂量的药物与临床常见药物，特别是老年患者常常合并服用的药物，之间无明显的相互作用

立普妥TM（阿托伐他汀钙）说明书第44页，课件共48页，创作于2023年2月2010年FDA和SFDA

相继对辛伐他汀肌肉安全性提出警告国家食品药品监督管理局提醒警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险……对于所有刚开始使用辛伐他汀或正增加辛伐他汀剂量的患者，应被告之发生横纹肌溶解症的风险，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无力及时就诊。

在处方辛伐他汀或含有辛伐他汀的药物时，应清楚正在接受胺碘酮治疗的病人使用辛伐他汀的日剂量不能超过20mg，当日剂量超过20mg时会增加横纹肌溶解症发生的风险。当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑使用其他他汀类药物替代辛伐他汀。第45页，课件共48页，创作于2023年2月管理他汀肌肉安全性：

美国FDA给出的辛伐他汀使用限制服用下列药物时不要使用辛伐他汀:服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过10mg伊曲康唑酮康唑红霉素克拉霉素泰利霉素HIV蛋白