新药研发成功机率小课件

医药生物技术产品产业化案例分析贺秉坤

华北制药集团新药研究开发中心顾问

2004.2

1、序言安全有效1.1、药品的四大基本特征可控稳定1.2、药品的研发过程（周期）长

根据美国Tufts大学的经济学家估计，开发一个新药——从试验室研究到获得FDA批准，需10-15年时间，如图1.1所示。此过程包括药物发现、临床前研究、I、II、III期临床研究、注册等。以美国为例，2002年FDA批准了26种新药，每种新药平均审批时间为17.8个月。图1.1药品开发耗时及成功率0481216发现/临床前测试试验室和动物测试I期：20-80健康志愿者，确定安全性和剂量II期：100-300患者志愿者，进行功效及副作用研究III期：1000-5000患者志愿者，监控长期使用不良反应FDA审查批准上市后测试数据来源：PharmaceuticalResearchandManufacturersofAmerica,Tufts大学药品开发研究中心1995年数据1.3、新药研发成功机率小

新药研发工作是探索性工作，研究人员是科学的先锋，他们的失败多于成功。统计资料显示，在5000-10000

种侯选化合物中，只有250

种能进入临床前研究试验，5

种进入临床试验，1

种被FDA批准。1.4、新药上市后，商业成功率低

由于新药研发的费用日益增加和巨大的市场开发投入，因此只有很少一部分新药上市后可获得商业成功，如图1.2所示，只有3/10

的上市药物的收益等于或超过研发费用。图1.3：新药研究费用大大提高每种药品花费（百万2000年美元）数据来源：J.A.DiMasi,R.W.Hansen,andH.G.Grabowski,“ThePriceofInnovation:NewEstimatesofDrugDevelopmentCosts,”JournalofHealthEconomics22(2003):151-1851.6我国关于新药的定义

2002年11月30日前新药是指我国未生产过的药品已生产过的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症或制成新的复方制剂亦按新药管理2002年12月1日后新药是指未曾在中国境内上市销售的药品已上市药品改变剂型、改变给药途径的，按照新药管理治疗用生物制（药）品预防用生物制（药）品2.医药生物制品产业化分析

2.1我国生物制（药）品的分类

2.2、治疗性生物制品药学研究内容

（1）生产用动物、生物组织或细胞、原料血浆的来源、收集及质量控制等研究（2）生产用细胞的来源、构建（或筛选）过程及鉴定的研究（3）种子库的建立、检定、保存及传代稳定性的研究（4）生产用其它原材料的来源（筛选）及质量标准的研究（5）原料（原液）生产工艺的研究（6）制剂处方及工艺的研究、辅料的来源（筛选）和质量标准研究（7）产品质量的研究、参考品或对照品的制备及标定研究（8）初步稳定性研究2.3、治疗用生物制品药理毒理学研究内容

（1）主要药效学试验研究（2）一般药理学试验研究（3）急性毒性试验研究（4）长期毒性试验研究（5）动物药代动力学试验研究（6）致突变试验研究（7）生殖毒性试验研究（8）致癌试验研究（9）免疫毒性和或免疫原性研究（10）溶血性和局部刺激性试验研究（11）复方制剂中多种组分药效、毒性、药代动力学相互影响的试验研究（12）依赖性试验研究2.4生物制品药物的临床研究

（1）

I期临床试验：20—30例初步的临床药理学及人体安全性评估试验。观察人体对于新药的耐受性程度和药代动力学。目的：为制定给药方案提供依据。临床试验的分期：

（2）II期临床试验：≥100例

治疗作用初步评价，即初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性目的：为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据随机盲法对照临床试验(3)III期临床试验：≥300例

治疗作用确证试验，进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系目的：为药物注册申请获得批准提供充分的依据（4）IV期临床试验≥1000--2000例

新药上市后，由申请人自主进行的应用研究试验，考察在广泛实用条件下的药物疗效和不良反应。目的：评价新药在普通和特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。2.5治疗用生物制品新药的申报

新药申请临床和注册资料真实性要求：报送的资料应当完整、规范，数据必须真实、可靠引用文献资料应当注明著作名称、刊物名称及卷、期、页等未公开发表的文献资料应当提供资料所有者许可使用的证明文件外文资料应当按照要求提供中文译本2.6申报资料项目

（1）药品名称：通用名、英文名、汉语拼音、分子量、商品名等（2）证明性文件：营业执照、生产许可证、立项审批文件。GMP认证证书、专利及其权属状态（3）立题目的与依据：立项可行性研究报告即国内外有关该制品研究、上市销售现状及相关资料；生产使用情况综述；创新性可行性分析等。（4）研究结果总结及评价：安全、有效、质量可控等方面综合评价。（5）药品说明书稿、起草说明及参考文献（6）

包装、标签设计样稿（7）

临床研究申请用样品的制造和检定记录（8）

制造和检定规程草案、起草说明及检定方法验证资料（9）

直接接触制品的包装材料和容器的选择依据及质量标准（10）药理毒理研究资料综述（11）

国内外相关的临床研究资料综述（12）

临床研究计划及研究方案（13）

临床研究者手册（14）

知情同意书样稿，伦理委员会批准件（15）

临床研究报告（16）临床研究期间进行的有关改进工艺，完善质量标准和药理毒理研究等方面的工作总结及试验研究资料（17）对审定的制造和检定规程的修改内容及修改依据（18）连续三批试产品制造及检定记录3．国家关于生物制品产业化的若干规定（质量管理与生物安全防护）

3．1从事生物制品制造的全体人员（包括清洁人员、维修人员）均应根据其生产的制品和所从事的生产操作进行专业（卫生学、微生物学等）和安全防护培训。3．2生产和质量管理负责人，应具有的专业知识：细菌学、病毒学、生物学、分子生物学、生物化学、免疫学、医学、药学等；并有丰富的实践经验，以确保在生产、质量管理中履行其责任。3．3生物制品生产环境的空气洁净度级别要求：（3.3.1）100级：灌装前已除菌过滤的制品其配制、合并、灌装、冻干、加塞、添加稳定佐剂、灭活剂等。（3.3.2）10000级：灌装前需经除菌过滤的制品其配制、合并、精制、添加稳定剂、佐剂、灭活剂、除菌过滤、超滤等。体外免疫诊断试剂的阳性血清的分装抗原—抗体分装。（3.3.3）100000级：原料血浆的合并、非低温提取、分装的巴氏消毒、轧盖及制品最终容器的精洗等；口服制剂其发酵培养密闭系统环境；酶联免疫吸附试剂的包装、配制、分装、干燥；胶体金试剂、聚合酶键反应试剂、纸片法试剂等体外免疫试剂的制备；深部组织创伤用制品和大面积体表创伤用制品的配制、灌装（3．3．4）厂房的洁净级别、尘埃和微生物计数要求：厂房区别厂房级别洁净级别每L空气中≥0.5u尘埃粒数最低换气次数/小时菌落数*洁净区一级100级≤3．520平均≤1洁净区二级1000级≤35020平均≤3控制区三级100000级≤350020平均≤10*菌落数以直径=9cm双碟露置30’为据

（3.3.5）洁净厂房对照度、温湿度及静压差的要求：

洁净区照度≥300勒克司温度：18—26摄氏度相对湿度：45—65%静压差：洁净级别不同的相邻房间静压差≥5帕洁净室与室外大气的静压茶≥10帕应装指示压差的装置（压差计）3．4各类制品生产过程中涉及高危致病因子的操作。其空气净化系统等设施还应符合特殊要求3．5生产过程中，使用某些特定活生物体阶段，要求设备专用，并在隔离或封闭系统内进行3．6卡介苗生产厂房和结核菌素生产厂房必须与其它制品生产厂房严格分开，其生产设备要专用。3．7芽孢菌操作直至灭活过程后或之前，必须使用专用设备（炭疽杆菌、肉毒梭状芽孢杆菌、破伤风梭状芽孢杆菌等）3．8生物制品的生产，应注意厂房与设施对原料、中间体和成品的潜在污染。3．9PCR试剂的生产和检定必须在各自独立的建筑物中进行，防止扩增时形成的气溶胶造成的交叉污染。3．10生产HIV等检测试剂，在使用阳性样品时，必须有符合相应规定的保护措施和设施。3．11生产用种子批和细胞库，应在规定储存条件下，专库存放，并只允许指定的人员进入。3．12以人血、人血浆或动物脏器、组织为原料生产的制品，必须使用专业设备，并与其他生物制品的生产严格分开。3．13操作有致病作用的微生物，应在专门的区域内进行，并保持相对负压。3．14有毒（菌）操作区与无毒（菌）操作区应有各自独立的空气净化系统。来自病原体操作区的空气不得再循环，来自危险度为二类以上病原体操作区的空气应通过除菌过滤器排放，滤器的性能应定期检查。3．15用于加工处理活生物体的生产操作区和设备应便于清洁和去除污染，能耐受熏蒸消毒。3．16用于生物制品生产的动物室、质量检定动物室必须与制品生产区各自分开。动物饲养管理要求，应符合实验动物管理规定。3．17生产用注射用水，应在制备后6小时内使用；延长至72小时内使用的注射用水条件：制备后4小时内灭菌；保温温度≥80℃；保温循环≥65℃；≤4

℃存放3.18生产过程中，污染病原体的物品和设备，均要与未用过的灭菌物品和设备分开，并有明显标志。3．19生产、维修、检验和动物饲养的操作人员、管理人员，应接种相应的疫苗并定期进行体检。3．20患有传染病、皮肤病，皮肤有伤口者和对制品质量产生潜在不利影响的人员，均不得进入生产区进行操作或进行质量检验。3．21生产生物制品的洁净区和需要消毒的区域，应选择使用一种以上的消毒方式，定期轮换使用，并进行检测，以防产生耐药菌株。4．新药的技术转让

指新药证书的持有者，将新药生产技术转给药品生产企业，并由该药品生产企业申请生产该药的行为。4．1新药技术转让的定义4.2新药技术的转让方的定义

指持有新药证书且尚未取得药品批准文号的机构。多个单位联合研制的新药进行新药转让时，应当经新药证书联合署名单位共同提出并签定转让合同。4.3新药技术的转让次数的规定：新药技术转让应当一次性转让给一个药品生产企业。由于特殊原因，该药品生产企业不能生产的，新药证书持有者可以持原受让方放弃生产该药品的合同等有关证明文件，将新药技术再转让一次。接受新药技术转让的企业，不得对该技术进行再次转让。4．4、受让方的条件：

接受新药技术的药品生产企业必须取得《药品生产许可证》和《药品生产质量管理规范》认证证书受转让的新药应当与受让方《药品生产许可证》和《药品生产质量管理规范》认证证书中载明的生产范围一致4．5、转让方的责任：

应当与受让方签定合同应将技术及资料全部转让给受让方应指导受让方试制出质量合格的连续三批产品4．6、新药技术转让的程序

转让方受让方《药品补充申请表》及申请书受让方省级FDA国家FDA药品批准文号检验报告书省药检所受让方现场检查（设备、记录等）和抽样5、国家禁止生产（包括配置）、销售假药和劣药

药品所含成份与国家药品标准规定的成分不符者或以非药品冒充药品、以他种药品冒充此种药品者。5.1假药的定义有下列情形之一的药品，按假药论处：

（1）国家食品药物监管局规定禁止使用的（2）按照药品法必须批准而未经