型糖尿病口服药物合理使用课件

12型糖尿病口服药物合理使用

罗朝晖3降糖药物主要治疗靶点InsulinAmylinIncretinsGLP-1GIPGIP：葡萄糖依赖促胰岛素样多肽GLP-1：胰升糖素样肽-1糖异生糖吸收组织利用葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖伏格列波糖二甲双胍格华止美迪康磺脲类/格列奈类瑞易宁/亚莫利…诺和龙/唐力…噻唑烷二酮文迪雅太罗，瑞彤食欲调节4增加胰岛素的释放磺脲类第一代:氯磺丙脲甲苯磺丁脲第二代:优降糖,达美康美吡达糖适平

第三代:亚莫利控/缓释片列奈类／氯茴苯酸类列奈类：诺和龙repaglinide氯茴苯酸类：唐力nateglinide双胍类（减少肝糖输出

）格华止、美迪康metformin噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂）文迪雅rosiglitazone,吡格列酮pioglitazone减少葡萄糖的吸收-葡萄糖苷酶抑制剂拜糖萍acarbose；倍欣Voglibose胰岛素普通常规短效regular：诺和灵、优泌灵中长效intermediate/longacting预混pre-mixed类似物analogs

超短效rapidacting：诺和锐、优泌乐长效longacting：来得时、诺和平复方口服制剂格列本脲/二甲双胍格列美脲/二甲双胍罗格列酮/二甲双胍降糖药物餐后血糖餐后血糖5考来维仑α糖苷酶抑制剂胰岛素±其他药物=

较少的不良事件

或可能获益单药治疗*就诊时

A1c

<

7.5%就诊时

A1c

≥

7.5%就诊时

A1c

>

9.0%无症状有症状疾病的进展*

所列药物顺序为用药推荐等级次序*

*

基于临床3期试验的数据

图例

二甲双胍

GLP-1

受体激动剂

DPP4-抑制剂

α糖苷酶抑制剂

SGLT-2

**

TZD

SU/GLN若治疗3个月后A1c>6.5%，加用第二种药物（两药联合治疗）

两药联合治疗*

GLP-1

受体激动剂

若3个月未能达标，则胰岛素强化治疗

三药联合治疗*生活方式干预(包括医疗干预减轻体重)DPP4-抑制剂TZD**

SGLT-2基础胰岛素二甲双胍或其他一线药物SU/GLN快速释放型溴隐亭若3个月后仍未能达标，则三药联合治疗二甲双胍或其他一线药物考来维仑α糖苷酶抑制剂

GLP-1

受体激动剂

TZD**

SGLT-2基础胰岛素快速释放型溴隐亭二线药物DPP4-抑制剂SU/GLN两药联合治疗三药联合治疗

或加药或胰岛素强化治疗=

谨慎使用根据患者基线A1c水平分层进行血糖管理9中文名称英文名称常用商品名作用时间(h)峰值作用时间(h)半衰期(h)日剂量(mg)日服次数代谢或排泄相对强度代谢产物活性甲苯磺丁脲toblutamideD8606~103~43~12500~30002~3肝>肾1-氯磺丙脲chlorpropamide24~722~424~48100~5001肝>肾6+格列苯脲glibenclamide,Glyburide优降糖20~2442~42.5~151~2肝>肾150-/+格列齐特gliclazide达美康10~153~66~1540~2401~215-格列吡嗪glipizide美吡哒12~141~21.52.5~301~2肝>肾100-格列喹酮glipuidon糖适平4~62~31.515~1202~3肝>>肾<1-格列美脲glimepiride亚莫利243~54~71~61肝>肾180-瑞格列奈Repaglinide诺和龙2-3111.5~33肝>肾10-那格列奈Nateglinide唐力1-20.5-113603肝>肾10-促胰岛素分泌剂10临床常用每天一次的剂型提高依从性较普通剂型更少的低血糖发生更容易达到有效的治疗剂量，更少的体重影响持续释放剂型基质剂型惰性基质亲水基质亲脂基质表壳剂型不溶解表层可渗透表层动力渗透系统由动力泵控制的释放系统药物恒定释放药物可调节释放药物延迟释放111213格列吡嗪缓释胶囊/片药代赵晓群。半固体骨架型格列吡嗪缓释胶囊的研制.2005,中国优秀硕士学位论文全文数据库14达美康(格列齐特）缓释片：

羟丙甲纤维素:

高粘度

低粘度润滑剂亲水型基质颗粒格列齐特30mg磷酸氢钙二水合物糊精-麦芽糖复合剂硬脂酸镁

无水的胶体硅15剂型特点概述接近完全的生物利用度(97%,口服:静注)减少服用剂量（缓释片30mg相当于普通片80mg）吸收不受食物的影响对于大部分患者，30mg每片，一天一次,每天2-4片P.Delrat,etal.BiopharmDrugDispos.2002;23(4);151-15710.10.010.001时间(小时)血浆浓度(µg/mL)10静脉注射达美康®缓释片08162432404856647216达美康®缓释片：稳定的药代动力学曲线......与人体24小时血糖生理波动相适应血糖水平(mg/dL)

ReavenGM.Diabetes.198804

81216

1824MealMealMeal50250300100150200时间（小时）N=1007

FrancillardM.JNutrHealthAging.2001

格列齐特血浆药物浓度(mg/L)01204

81216

1824时间（小时）17亚莫利(格列美脲）—药代动力学0102030405060708090分钟亚莫利

®格列本脲10080604020结合的3H磺脲类(%)3H磺脲类与β-

细胞的解离动力学迅速解离、低血糖少结合的3H磺脲类(最大%)亚莫利

®

格列本脲051015202530354045分钟806040201003H磺脲类与β-

细胞的结合动力学快速结合、快速起效亚莫利®与结合受体的解离速度比格列本脲快

8-9倍亚莫利®与受体的结合速度比格列本脲快2.5-3倍MullerG,HartzD,PunterJ,BiochimBiophysActa.1994;1191(2):267-77

18亚莫利24小时长效作用机理与血浆蛋白结合99.6%低的有效药物作用浓度血糖依赖性19格列美脲（亚莫利）独特的双重药理作用，节约胰岛素，在更低胰岛素水平下即能发挥同样降糖作用每天一次，有效控制24小时血糖服用方便，不受餐时影响对心血管系统的影响很小每天最大剂量6mg非磺脲类胰岛素促分泌剂

瑞格列奈(常用剂量1-6mg/day) 那格列奈(常用剂量180-120mg/day)通用名与商品名

瑞格列奈：诺和龙、孚来迪

那格列奈：唐力、唐瑞

22时间

(分钟)120100806040200–150153045607590105120胰岛素(µU/ml)唐力诺和龙

格列吡嗪

对照DeSouzaCJ,etal.DiabetesObesMetab2001;3:73-83.格列奈类对I时相胰岛素分泌影响格列奈类作用特点由于其快速作用，使得这类药物使用可以有效的控制餐后血糖，使用方式灵活那格列奈很少出现重度低血糖瑞格列奈主要由肝脏代谢并排出，因此轻中度肾功能不全的患者仍可安全使用双胍类药物二甲双胍苯乙双胍通用名与商品名

二甲双胍：甲福明、降糖片、格华止

苯乙双胍：降糖灵、苯乙福明二甲双胍剂量常用剂量1.5-2.0g/day最大剂量2.5g/day27增加外周糖的利用改善细胞功能Adipose

tissueMuscleLiverPancreas降低肝糖产生减少游离脂肪酸，降低脂毒性改善胰岛素抵抗二甲双胍的降糖机制二甲双胍药代动力学

摄取6小时内，从小肠吸收达峰时间为1－2小时半衰期为4－8小时从肾脏中清除二甲双胍用药指征2型糖尿病一线用药，除控制血糖外还可以减少心血管疾病的发生（UKPDS）对肥胖和不肥胖的2型糖尿病同样有效对糖耐量异常的病人非常有效，有预防作用对多囊卵巢综合征有益用于儿童（＞=10岁，美国FDA，欧盟中国FSDA都批准）二甲双胍禁忌症eGFR<45当天使用任何造影剂严重的充血性心力衰竭严重的肝脏疾病和酗酒休克双胍类药物不良反应常见有消化道反应恶心、呕吐、腹胀、腹泻（与进餐同服可以减少胃肠道的不适）乳酸性酸中毒 多发于老年人，缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意服用苯乙双胍的患者相对多见双胍类药物－总结由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加体重，临床适用于肥胖患者乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍在治疗剂量使用时少见单独使用不会引起低血糖降低多种心血管危险因素:

脂质异常、血凝异常、直接血管作用α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖(常用剂量150-300mg/day)伏格列波糖(常用剂量0.6-0.9mg/day)通用名与商品名

阿卡波糖：拜唐平、卡博平

伏格列波糖：倍欣、伏利波糖

35α-葡萄糖苷酶抑制剂商品名倍欣®拜唐苹分类选择性双糖水解酶抑制剂多糖酶抑制剂化学名伏格列波糖Voglibose阿卡波糖Acarbose生产厂家日本武田德国拜耳片剂量0.2mg50mg作用机制选择性抑制双糖水解酶抑制多糖酶，双糖酶36葡萄糖苷酶抑制剂作用机制小肠腔纹状缘小肠壁淀粉-淀粉酶麦芽糖麦芽三糖糊精葡萄糖麦芽糖酶异麦芽糖酶糊精酶主动转运主动转运被动转运蔗糖葡萄糖果糖伏格列波糖：阿卡波糖α-葡萄糖苷酶抑制剂用药指征轻度空腹血糖上升的病人

餐后高血糖的病人可以和所有口服降糖药物及胰岛素合用糖耐量异常的病人α-葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应

主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻个别患者出现肝损害（阿卡波糖）39噻唑烷二酮类罗格列酮吡格列酮曲格列酮OCH3ONSNNOONSNOEtOCH3ONSOOHOH3CCH3CH3O40噻唑烷二酮类名称马来酸罗格列酮（文迪亚）罗格列酮钠（太罗）吡格列酮（艾可托，瑞彤）适应征单独用药，或与磺脲类、双胍类、胰岛素合并用药

HbA1c0.5-1.4%用量4-8mg,1天1次，与进食无关15-45mg,1天1次，与进餐无关代谢途径肾64%肝胆道23%肾64%肝胆道23%41噻唑烷二酮

对2型糖尿病的代谢控制噻唑烷二酮

葡萄糖摄取和利用é肌肉葡萄糖摄取éVLDL合成ê

肝脂肪贮存é脂解ê

游离脂肪酸ê脂肪EuglycaemiaNormolipidaemia42格列酮类提高胰岛素敏感性(主要肌肉、脂肪组织，其次是肝脏)，无胰岛素存在时,不具备降糖作用（不增加胰岛素生成）合用时可减少促胰岛素分泌剂或胰岛素用量长期保护β细胞功能用于多囊卵巢综合征治疗适用于IGT44不良反应及注意事项水肿：与肾小管对水钠重吸收增加有关，补液量较大或与胰岛素合用时，对心功能全患者尤其要注意诱发或加重心衰，NYHA心功Ⅲ级以上禁用体重增加（1年3kg），主要是皮下脂肪增多无明显药物相关的肝毒性，但ALT超过正常上限2.5倍慎用贫血：可能为血浆容量增加所至肾功能损害不影响其使用，但注意水钠平衡情况经前停止排卵的胰岛素抵抗患者，可能会恢复排卵并有怀孕的可能儿童、孕妇、哺乳妇女不宜使用不能用于1型糖尿病患者和酮症酸中毒糖尿病患者与膀胱癌的关系仍不十分明确肠促胰素类似物和DPP4抑制剂通用名与商品名肠促胰岛激素类似物利拉鲁肽：诺和力艾塞那肽：百泌达DPP4酶抑制剂西格列汀：捷诺维啥格列汀：安立泽维格列汀：佳维乐阿格列汀：nesina（美国上市）利格列汀；欧唐宁（美国上市）肠促胰岛激素在葡萄糖代谢调节中

具有关键作用GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽;GLP-1=胰高血糖素样肽-1。a仅在药理学水平的GLP-1时才出现该作用。1.DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929–2940.2.MeierJJetal.BestPractResClinEndocrinolMetab.2004;18:587–606.GLP-1抑制胃排空a,1,2减少食物摄入从而降低体重a,2以葡萄糖依赖性的方式抑制α细胞分泌胰高血糖素1以葡萄糖依赖性的方式刺激β细胞释放胰岛素1由回肠和结肠的L细胞释放1,2GIP对饱腹感或体重无显著的影响2

不影响胃排空2以葡萄糖依赖性的方式刺激β细胞释放胰岛素1由十二指肠K细胞释放1,2已在中国上市的GLP-1受体激动剂GLP-1受体激动剂人GLP-1类似物利拉鲁肽（每日一次注射）基于Exendin-4的治疗艾塞那肽（每日两次注射）活性GLP-1和GIP释放肠促胰岛激素肠道Endocrinology.2004;145:2653–2659;Lancet.2002;359:824–830;CurrDiabRep.2003;3:365–372;DiabetesMetabResRev.2002;18:430–441;CurrMedChem.2003;10:2471–2483;DiabetesCare.1996;19:580–586;DiabetesCare.2003;26:2929–2940.CurrMedResOpin.2009;25(10):2507–2514.

DPP-4抑制剂

捷诺维(西格列汀)24小时增强GLP-1数分钟内GLP-1和GIP失活DPP-4酶肌肉脂肪糖摄取↑肝脏糖输出↓降血糖

葡萄糖依赖性胰岛素b细胞a细胞胰岛

胰高血糖素葡萄糖依赖性24小时适应证捷诺维沙格列汀维格列汀阿格列汀利格列汀适当患者的初始治疗√√√√√与二甲双胍联合初始治疗√√与噻唑烷二酮类联合初始治疗√√与二甲双胍联用√√√√与磺酰脲联用√√√√√与噻唑烷二酮类联用√√√√√与胰岛素联用√与磺酰脲+二甲双胍联用√与噻唑烷二酮类+二甲双胍联用√与胰岛素+二甲双胍联用√DPP-4抑制剂

全球适应证汇总DataonMSDfile安全性

捷诺维＊

维格列汀＊沙格列汀＊

肾功能不全患者

轻度肾功能不全无需调整剂量无需调整剂量无需调整剂量

中度肾功能不全剂量调整为50mg每日一次不推荐使用不推荐使用

重度肾功能不全剂量调整为25mg每日一次不推荐使用不推荐使用肝功能不全患者

轻度肝功能不全无需调整剂量无需调整剂量不推荐使用

中度肝功能不全无需调整剂量无需调整剂量，但需谨慎不推荐使用

重度肝功能不全尚无相关用药经验不推荐使用不推荐使用胃肠道副反应多为一过性利拉鲁肽和西格列汀疗效和安全性对比总结降糖效果更强体重减轻低血糖发生风险低利拉鲁肽中等降糖效果体重变化不大耐受性好低血糖发生风险低西格列汀患者总体满意度更高患者总体满意度高降糖药物在CKD阶段的使用53分类药物CKD3、4期或肾移植患者用药剂量推荐透析患者用药剂量推荐第一代磺脲类乙酰苯磺酰环己脲忌用忌用氯磺丙脲当50≤GFR＜70ml/min/1.73m2时，剂量减少50%当GFR＜50ml/min/1.73m2时，忌用忌用甲磺吖庚脲忌用忌用甲苯磺丁脲忌用忌用第二代磺脲类格列吡嗪优先选择无需调整剂量优先选择无需调整剂量格列齐特优先选择无需调整剂量未在美国上市优先选择无需调整剂量未在美国上市格列本脲忌用忌用格列美脲低剂量起始