投07-3抗肿瘤抗生素课件

第三节抗肿瘤抗生素AnticancerAntibiotics1简介抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。现已发现的抗肿瘤抗生素有许多种，这些抗生素大多是直接作用于DNA或嵌入DNA干扰模板的功能。为细胞周期非特异性药物。2分类和学习内容一、多肽类抗生素放线菌素D博莱霉素二、蒽醌类抗生素盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）米托蒽醌3放线菌素DDactinomycinD更生霉素4结构特点两个多肽酯环，由L-苏氨酸（L-Thr）、D-缬氨酸（D-Val）、L-脯氨酸（L-Pro）、N-甲基甘氨酸（Sar）、L-N-甲基缬氨酸（L-Meval）组成，与母核通过羧基与多肽侧链相连3-氨基-1，8-二甲基-2-吩恶嗪酮-4，5-二甲酸。5性状本品为鲜红色或红色结晶，或橙红色结晶性粉末；无臭；有引湿性；遇光极不稳定；在乙醇溶液中显左旋性。本品易溶于丙酮、氯仿或异丙醇；略溶于甲醇，微溶于乙醇，在水中几乎不溶，但在10℃热水中溶解。7作用机制DactinomycinD与DNA结合能力较强，但结合的方式是可逆的，抑制以DNA为模板的RNA多聚酶，从而抑制RNA的合成。DactinomycinD与DNA结合的方式可能是通过其母核吩恶噁嗪酮嵌入DNA的碱基对之间，和碱基对形成氢键。而其肽链侧位于DNA双螺旋的小沟内8嵌入DNA中的作用机制A：正常的DNA结构；B：药物（浅色部分）嵌入DNA后的情况，引起DNA的形状和长度改变；C：DactinomycinD嵌入DNA中的情况，AC为母核嵌入DNA的碱基对之间，a、b分别为二个环肽结构，伸入DNA双螺旋的小沟内

9博莱霉素Bleomycin争光霉素10来源为放线菌Streptomycesverticillus和72号放线菌培养液中分离出的一类水溶性碱性糖肽抗生素。用于临床的是混合物。其中以A-２和B-２为主要成分。国产的平阳霉素（Pingyangmycin）是Bleomycin经分离所获的纯品A-５。11作用机制Bleomycin和Pingyangmycin抑制胸腺嘧啶核苷酸掺入DNA，从而干扰DNA的合成。12应用对鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌都有效。与放射治疗合并应用，可提高疗效。1314二、蒽醌类抗生素蒽醌类抗生素是七十年代发展起来的抗肿瘤抗生素，主要代表是阿霉素（Doxorubicin）和柔红霉素（Daunorubicin）。15盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）DoxorubicinHydrochloride16来源多柔比星是由Streptomycespeucetiumvar.caesius产生的蒽环糖甙抗生素，临床上常用其盐酸盐。17结构特点

Doxorubicin具有脂溶性蒽环配基和水溶性柔红糖胺，又有酸性酚羟基和碱性氨基，易通过细胞膜进入肿瘤细胞，因此有很强的药理活性。18作用机制蒽醌类抗生素主要通过作用于DNA，而达到抗肿瘤目的。结构中的蒽醌嵌合到DNA中，每6个碱基对嵌入2个蒽醌环。蒽醌环的长轴与碱基对的氢键呈垂直取向，氨基糖位于DNA的小沟处，D环插到大沟部位。由于这种嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的0.34nm增至0.68nm，因而引起DNA的裂解。19应用Doxorubicin是广谱的抗肿瘤药物，临床上主要用于治疗乳腺癌，甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等实体瘤。20构效关系A环的几何结构和取代基对保持其活性至关重要，C-13的羰基和C-9的羟基与DNA双螺旋的碱基对产生氢键作用。C-9和C-7位的手性不能改变，否则将失去活性，若9，10引入双键，则使A环结构改变而活性丧失。若将C-9位由羟基换成甲基，则蒽醌与DNA亲合力下降，而活性丧失。21蒽醌类抗肿瘤药物的构效关系

22药效基团Cheng氏在研究某些天然和合成的抗肿瘤药物（如丝裂霉素、喜树碱等）的结构关系时，提出了N-O-O三角形环状结构为药效基团的设想，三个电负性原子都必须具有孤对电子，认为三角结构可能与生物大分子的有关受体结合，导致抑制某些酶的活性中心或改变某些生物膜的通透性；也可能与酶共享一个共同的转运体系，使具有这一特定结构的化合物易于进入肿瘤细胞，产生抗肿瘤活性。2324结构改造新设计的化合物以蒽醌为母核，用其他有氨基（或烃胺基）的侧链代替氨基糖，有可能保持活性而减小心脏毒性。氨基或烃胺基侧链对母核起稳定作用，使化合物保持易于嵌入DNA的平面结构。25米托蒽醌（Mitoxantrone，Novantrone）26结构和化学名1，4-二羟基-5，8-双[[2-[（2-羟乙基）氨基]乙基]氨基]-9，10-蒽二酮27N-O-O活性三角结构28作用Mitoxatron