抗炎治疗及肺保护策略

抗炎治疗及肺保护策略第1页，课件共40页，创作于2023年2月急性炎症反应在ARDS发生发展中的作用当前，破坏性的急性肺局部或全身的炎症反应被认为是导致ARDS的根本原因。在此过程中，各种炎症细胞大量释放具有细胞毒性的炎性介质损害肺脏气-血屏障，继而导致肺功能障碍。机械通气、低血压、低灌注等医源或非医源性因素也均能够不同程度地加剧炎症反应，一些因素紧密伴随治疗手段,故往往难以避免。第2页，课件共40页，创作于2023年2月第3页，课件共40页，创作于2023年2月当前的抗炎治疗和肺保护措施有哪些？保护性肺通气体外氧合膜激素………………..乌司他丁，能否成为一颗新星?破坏性的急性炎症反应将贯穿于ARDS的主要过程，能否有效控制这种反应是决定预后的关键。第4页，课件共40页，创作于2023年2月乌司他丁是人体天然存在的抑炎物质在血液中，90%~98%的乌司他丁是以前体的形式存在乌司他丁前体主要在肝脏合成，其他细胞也能表达IαI(inter-α-inhibitor，间a胰蛋白酶抑制剂），人体中以此为主PαI(pre-α-inhibitor)第5页，课件共40页，创作于2023年2月乌司他丁前体浓度低的患者更易出现休克与死亡TheJournalofInfectiousDiseases2003,188:919–26健康对照存活病人死亡病人血浆IαI浓度,mg/L无休克

(n=18)休克

(n=33)血浆IαI浓度,mg/L死亡患者乌司他丁前体浓度更低休克患者乌司他丁前体浓度更低第6页，课件共40页，创作于2023年2月脓毒症患者IαI显著低于正常水平患者人数IαI(mg/dl)本研究纳入患者IαI分布情况参考研究纳入正常人群IαI分布情况1.BalduyckM,etal.JLabClinMed.

2000Feb;135(2):188-98.2.MizonC,etal.JImmunolMethods.

1996Mar28;190(1):61-70.本研究患者(n=20)平均IαI为59±32mg/L，而正常人群(n=30)平均水平为241±70mg/L，(P<0.0001)，仅仅只有正常人群的四分之一第7页，课件共40页，创作于2023年2月IαIUTI(尿胰蛋白酶抑制剂)(inter-α-胰蛋白酶抑制剂)弹性蛋白酶在炎症部位，IaI被弹性蛋白酶裂解释放出乌司他丁第8页，课件共40页，创作于2023年2月酶的分类酶的名称抑制50%酶活性的UTI浓度（U/ml）蛋白酶胰蛋白酶6.8α-糜蛋白酶9.4粒细胞弹性蛋白酶5.6组织蛋白酶G15.7纤溶酶34.7胰弹性蛋白酶1,675肠激酶3,000脂酶脂肪酶230糖类水解酶透明质酸酶75淀粉酶2,500乌司他丁抑制胰蛋白酶、α-糜蛋白酶、透明质酸酶、弹性蛋白酶和纤溶酶等多种酶的活性乌司他丁对粒细胞弹性蛋白酶的抑制活性最强乌司他丁抑制多种水解酶9UTI201202第9页，课件共40页，创作于2023年2月主要信息2的故事点：乌司他丁抗炎机制1.CarolineM,etal.JournalofCellScience116,1863-1873(2003)2.NaohiroKanayama,etal.BIOCHEMICALANDBIOPHYSICALRESEARCHCOMMUNICATIONS238,560–564(1997)3.HidenoriMatsuzaki,etal.CLINICALANDDIAGNOSTICLABORATORYIMMUNOLOGY,Nov.2004,p.1140–11474.SeijiKanayama,etal.JournalofEndotoxinResearch200713:369Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca+Ca2+Ca2+TNF-a刺激因子Ca2+ERK1/2磷酸化NF-кB/Egr-1活化TNF-a/IL-1ßTNF-aTNF-aTNF-aTNF-aTNF-a乌司他丁硫酸软骨素糖链结合Ca2+结合细胞

XXX抑制钙内流，阻断信号转导，减少TNF-a/IL-1ß产生X稳定细胞膜,抑制TNF-a/IL-1ß释放，阻断炎症级联反应稳定溶酶体膜，抑制溶酶体酶释放，减少细胞损害乌司他丁抑制炎症介质及溶酶体酶释放10UTI201202第10页，课件共40页，创作于2023年2月这是一项用乌司他丁天然缺失（-/-）与正常表达两种基因型小鼠所进行的对比性研究。分别在这两种基因型的小鼠腹腔内注射1mg/kg内毒素以诱导全身炎症反应。然后对比这两种动物血液学和组织学的变化。机体内缺失乌司他丁会……?InoueK,etal.MolPharmacol.

2005Mar;67(3):673-80.

第11页，课件共40页，创作于2023年2月UTI缺乏组小鼠肺组织中

中性粒细胞数目和MCP-1显著上升中性粒细胞数(个/mm2)肺研究显示，UTI缺乏组小鼠肺组织中中性粒细胞数目显著上升LPS刺激后，肺MCP-1水平在UTI缺乏组显著高于WT组提示UTI通过抑制肺脏中性粒细胞浸润，以及促炎细胞因子和趋化因子的过度表达，达到减轻肺损伤的作用InoueK,etal.MolPharmacol.

2005Mar;67(3):673-80.

WT组UTI缺乏组P<0.01溶媒LPS溶媒100200300400LPS单核细胞趋化因子MCP-1WT组UTI缺乏组第12页，课件共40页，创作于2023年2月病理检查发现UTI缺乏组小鼠

肺组织中炎症反应更严重各组小鼠肺组织病理切片检查InoueK,etal.MolPharmacol.

2005Mar;67(3):673-80.

A：UTI(-/-)组LPS组；B：WT组LPS组C：UTI(-/-)组溶媒组；D：WT组溶媒组第13页，课件共40页，创作于2023年2月研究显示：乌司他丁前体浓度与疾病严重程度密切相关乌司他丁可抑制丝氨酸蛋白酶的活性，稳定溶酶体膜和细胞膜，减少炎症介质释放，阻断炎症级联反应，保护脏器功能与正常动物相比，先天缺陷乌司他丁的机体在遭受致炎因素攻击时会出现包括肺脏在内的全身更严重的器官炎性损害因此，乌司他丁是保护机体免受炎性损害的重要机制。InoueK,etal.MolPharmacol.

2005Mar;67(3):673-80.

第14页，课件共40页，创作于2023年2月ARDS患者肺泡中乌司他丁浓度不足以灭活PMNE手术后ARDS患者肺泡灌洗液中粒细胞弹性蛋白酶和乌司他丁浓度明显升高，但是，乌司他丁升高的水平远远低于粒细胞弹性蛋白酶水平，不足以抑制弹性蛋白酶对肺组织的损伤。SurgToday,JpnJSurg(1999)29:1030-33支气管肺泡灌洗液ARDS组(n=8)对照组（n=8）粒细胞弹性蛋白酶（ng/ml）1277±158938±26乌司他丁(mU/ml)225±17581±40粒细胞弹性蛋白酶/乌司他丁（ng/mU）6.36±7.240.54±0.38第15页，课件共40页，创作于2023年2月当疾病进展到一定程度，体内乌司他丁水平严重不足，不足以灭活被激活的酶这时，给予外源性的抗炎措施是合理的外源的乌司他丁能够有效保护机体免受炎症损害吗？第16页，课件共40页，创作于2023年2月大剂量乌司他丁预防大鼠放射性肺损伤的疗效对照组(N=60)：注射生理盐水治疗组P1(N=45)：乌司他丁40万U/kg，qd×7d，造模前3天开始给药治疗组P2(N=45)：乌司他丁20万U/kg，qd×7d，造模前3天开始给药治疗组A1(N=45)：乌司他丁40万U/kg，qd×7d，造模后开始给药治疗组A2(N=45)：乌司他丁20万U/kg，qd×7d，造模后开始给药放射性肺损伤SD大鼠模型(N=240)8周龄，约240gR主要评价指标：大鼠肺泡炎和肺间质纤维化次要评价指标：TGF-β1,IL-6,羟脯氨酸和层粘连蛋白

第17页，课件共40页，创作于2023年2月乌司他丁显著降低放射性肺损伤大鼠模型的死亡率第18页，课件共40页，创作于2023年2月造模前应用乌司他丁显著减轻大鼠肺损伤程度对照组治疗组A1治疗组P1肺泡炎（造模后4周）肺间质纤维化（造模后4周）第19页，课件共40页，创作于2023年2月造模前应用大剂量乌司他丁显著减轻大鼠肺泡炎程度aaa,ba,bap<0.05，与对照组比较bp<0.05，与P1组比较第20页，课件共40页，创作于2023年2月造模前应用大剂量乌司他丁显著改善大鼠的肺纤维化程度第21页，课件共40页，创作于2023年2月造模前应用大剂量乌司他丁显著降低大鼠体内TGF-β1和TNF-α水平2h4w8w24wA1A1P1P1β-actinTGF-β1TNF-αkDa12.512.5171743第22页，课件共40页，创作于2023年2月预防性应用大剂量乌司他丁显著改善大鼠的肺损伤程度，包括肺泡炎和肺间质纤维化预防性应用大剂量乌司他丁显著减轻大鼠体内的炎症反应大剂量乌司他丁可以可能是预防放射性肺损伤的理想用药策略第23页，课件共40页，创作于2023年2月乌司他丁在急性呼吸窘迫综合征的临床应用研究2006年发表于《中国急救医学》李文放,陈杰.中国急救医学.2006,26(9).第24页，课件共40页，创作于2023年2月研究设计56例急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者A组乌司他丁治疗组(n=28)B组糖皮质激素（GC）治疗(n=28)随机双盲观察用药后1h患者收缩压、尿量、心率、氧合指数的改变观察1周后胃液pH值和潜血试验、血糖的变化比较两组患者真菌感染发生率、带管时间、平均住院时间和死亡率静脉推注乌司他丁60万U/d静脉推注甲基强的松龙120mg/h李文放,陈杰.中国急救医学.2006,26(9).第25页，课件共40页，创作于2023年2月乌司他丁与糖皮质激素(GC)均具有抗休克、

改善循环和改善氧合的作用与基线相比，治疗1h后的变化值*与基线相比，P<0.05********P<0.05P<0.05P<0.05P<0.05李文放,陈杰.中国急救医学.2006,26(9).第26页，课件共40页，创作于2023年2月乌司他丁降低带管时间、平均住院时间和死亡率的效果明显优于GC与基线相比，治疗1周后的变化值P<0.05P<0.05P<0.05李文放,陈杰.中国急救医学.2006,26(9).第27页，课件共40页，创作于2023年2月乌司他丁较GC能更有效防止应激性溃疡、高血糖、真菌感染等并发症的发生与基线相比，治疗1周后的变化值*与基线相比，P<0.05P<0.05P<0.05P<0.01P<0.05李文放,陈杰.中国急救医学.2006,26(9).第28页，课件共40页，创作于2023年2月研究显示：乌司他丁与糖皮质激素(GC)均具有抗休克、改善循环和改善氧合的作用乌司他丁降低带管时间、平均住院时间和死亡率的效果明显优于GC乌司他丁较GC能更有效防止应激性溃疡、高血糖、真菌感染等并发症的发生结论：乌司他丁可有望代替GC应用于ARDS的临床治疗李文放,陈杰.中国急救医学.2006,26(9).第29页，课件共40页，创作于2023年2月乌司他丁对急性胰腺炎相关性急性肺损伤的预防和治疗作用2007年发表于《肝胆胰外科杂志》涂玉亮等,乌司他丁对急性胰腺炎相关性急性肺损伤的预防和治疗作用.肝胆胰外科杂志.2007;19(4):224-226.第30页，课件共40页，创作于2023年2月研究设计病例选择及分组入选2000.06～2006.02，中国人民解放军总医院第一附属医院收治的重症急性胰腺炎(SAP)患者205例，93例为乌司他丁(UTI治疗组，112例为对照组。治疗组入院时45例不伴急性肺损伤(ALI)，治疗组53例不伴ALI治疗方法UTI治疗组：UTI治疗(20万单位，静脉滴注，2次/日)+常规治疗对照组：常规治疗疗效评估在入院时不伴ALI的患者中评估ALI发病率以评价乌司他丁的防治作用依据ALI治疗标准及评分评估患者肺损伤程度以评价乌司他丁的治疗作用涂玉亮等,乌司他丁对急性胰腺炎相关性急性肺损伤的预防和治疗作用.肝胆胰外科杂志.2007;19(4):224-226.第31页，课件共40页，创作于2023年2月乌司他丁显著降低SAP患者ALI发病率98例人院时未出现ALI的患者(治疗组45例，对照组53例)，在治疗过程中治疗组有16例发生ALI(35.6％)，对照组有36例发生ALI(67.9％)，与对照组比较，治疗组发病率显著降低(p<0.05)24小时内早期使用乌司他丁，ALI/ARDS发病率更低患者比例(%)p<0.05p<0.01p<0.05涂玉亮等,乌司他丁对急性胰腺炎相关性急性肺损伤的预防和治疗作用.肝胆胰外科杂志.2007;19(4):224-226.第32页，课件共40页，创作于2023年2月乌司他丁显著改善SAP患者肺损伤程度，

降低病死率治疗后第3、6、10天UTI治疗组肺损伤程度较对照组显著减轻(P<0.05)，尤其以第6天最为显著(P<0.01)UTI治疗组1例患者因MODS死亡，对照组10例患者死亡治疗6天后ALI评分正常患者数量p<0.01涂玉亮等,乌司他丁对急性胰腺炎相关性急性肺损伤的预防和治疗作用.肝胆胰外科杂志.2007;19(4):224-226.第33页，课件共40页，创作于2023年2月研究显示：乌司他丁显著降低SAP患者ALI发病率，24小时内预防作用更好乌司他丁显著改善SAP患者肺损伤程度，降低病死率结论：乌司他丁在治疗急性胰腺炎时可以显著减少急性肺损伤的发生,并能促进急性肺损伤的好转,对急性胰腺炎相关性肺损伤有显著预防和治疗作用第34页，课件共40页，创作于2023年2月急性肺损伤肺保护性通气乌司他丁干预的临床研究2006年发表于《中国急救医学》姜兴权等，中国急救医学2006年3月第26卷第3期第35页，课件共40页，创作于2023年2月研究设计57例急性肺损伤(ALI)患者乌司他丁（20万U，qd-bid,7-10d）+肺保护性通气实验组n=29肺保护性通气对照组n=28逐步降低通气机支持水平撤机的参考指标浅快呼吸指数(f/Vt)≤105治疗5天，观察如下指标呼吸力学、动脉血气及血流动力学评价肺保护性通气乌司他丁干预在防治多器官功能障碍综合征及降低其病死率中的作用随机分组姜兴权等，中国急救医学2006年3月第26卷第3期第36页，课件共40页，创作于2023年2月肺损伤控制率机械通气所致肺损伤机械通气相关心肌缺血和心律失常因顽固性低氧血症死亡因多器官功能衰竭死亡ICU病死率两组间比较差异均有统计学