环境污染物毒性评定的统计分析

环境污染物毒性评定的统计分析第1页，课件共80页，创作于2023年2月6环境污染物毒性评定的统计分析6.1急性毒性评定的统计分析6.2联合作用评定的统计分析6.3污染物动力学的统计分析第2页，课件共80页，创作于2023年2月6.1急性毒性评定的统计分析 在环境科研工作中，经常需要说明某种因素（如毒物、细菌、物理刺激等）对生物的毒力或效力，急性毒性试验即为此目的而建立。 所谓急性毒性指实验生物一次或在24h内多次摄入（接触）较大量受试物质后在较短时间内出现的受损表现，死亡是最容易识别的生物受损表现，且在摄入（接触）较大量受试物时容易发生，所以，常常根据导致生物死亡的污染物水平（浓度、剂量）比较受试物的毒力。 导致一组动物中有一个死亡的污染物水平（浓度、剂量）称为最小致死量；导致一组动物全部死亡的污染物水平（浓度、剂量）称为绝对致死量。第3页，课件共80页，创作于2023年2月将“对数剂量——死亡动物频数分布图”转化为“对数剂量——死亡动物累积频数（死亡率）曲线”，显示死亡率随着剂量对数增加而递升，但两者不呈直线关系，而呈一条对称性“S”型曲线，见图6.3。第4页，课件共80页，创作于2023年2月

这条“S”型曲线的两端伸延平坦，位于曲线两端的“最小致死量”、“绝对致死量”及其附近的其他百分率致死量指标不够敏感，作为毒力测定的指标是不合适的。而曲线中段，斜率较大，特别在死亡率50％处，剂量稍有改变，即引起反应率明显变化，说明“50％致死量”是一个敏感的指标。 将死亡率变换为概率单位后，对称S型的“对数剂量——死亡动物累积频数（死亡率）曲线”即成直线型的“对数剂量——概率单位直线”，见图6.4，可以方便地确定对数剂量（剂量）——概率单位（百分率）的对应关系。第5页，课件共80页，创作于2023年2月重复实验的剂量对数——百分率示意图 在相同实验条件下进行多次同样受试物的急性实验，可以得到一簇“剂量对数——死亡率”直线，见图6.5。 这簇直线显示，在致较低与较高死亡率的剂量波动很大差别明显时，致50％死亡率的受试物剂量却非常—致，即“50％致死量”是一个稳定指标。由此，将“50％致死量”（又称半数致死量）作为评定和比较受试物质毒性大小的常规指标，以LD50表示。第6页，课件共80页，创作于2023年2月 事实上，大多数生物的其他急性受损表现与相应剂量的关系，同死亡与相应剂量的关系类似，因此，各种受损表现都有其“50％致效量”（又称半数效量），以ED50表示。类似的指标还有半数有效时间(ET50)、半数耐受量(TLM)、半数抑制量(ID50)等。

LD50是点估计值，LD50大表示毒物的毒性低，LD50小表示毒物的毒性高。剂量反应直线表示毒物的反应特征，斜率大表示毒物吸收快、毒性大，很小剂量变化即可引起强烈的反应变化，安全性差；斜率小表示毒物吸收慢、毒性小，很大剂量变化只引起微小的反应变化，较安全。第7页，课件共80页，创作于2023年2月

半数致死量除用于描述受试物质的效应强弱、毒力的大小外，还可以用于确定敏感的动物种属与靶器官、毒物的蓄积作用和联合作用分析等，为较长时间的毒性试验提供剂量水平的选择依据。 半数致死量常用的计算方法有概率单位法、面积法(冠氏法)、点斜法、累计法、移动平均法和序贯法等。第8页，课件共80页，创作于2023年2月6.1.1概率单位法概率单位法适用于满足以下条件的急性毒性试验： ①剂量分组为等比级数（也可为等差级数或不等距数值）； ②各剂量组的受试动物数不一定相等，但应相近； ③一半剂量组的反应率在10％～50％之间，一半剂量组的反应率在50％～90％之间，没有反应率为0％和100％的剂量组。第9页，课件共80页，创作于2023年2月基本思路： 通过将剂量换算为剂量对数，死亡率换算为概率单位，使剂量反应曲线直线化，再求出直线方程，由方程求出半数致死量。

将标准正态离差加5的单位，称为概率单位。

式中 y——概率单位；

μ——均数；

σ——标准差；

——标准正态离差。通常，概率单位可查表获得。如出现0％和100％反应率，用“0.25/0%反应率组的动物数”代替“0％”，用“1-（0.25/100%）反应率组的动物数”代替“100％”。利用概率单位思想求LD50的方法有：图解法、加权直线回归法。第10页，课件共80页，创作于2023年2月6.1.1.1图解法 又称目测概率单位法。本法简便但精确度稍差，包括求剂量反应直线方程、拟合优度检验、求半数致死量的95％可信区间三个步骤。 （1）求剂量反应直线方程 （2）拟合优度检验，计算半数致死量 （3）求95％可信区间(C.I)的半数致死量第11页，课件共80页，创作于2023年2月（1）求剂量反应直线方程

①列计算表 将剂量变换为剂量对数x，死亡率变换为概率单位y。 ②目测配剂量反应直线，图解求半数致死量 在方格坐标纸上，以剂量对数x为横轴，概率单位y为纵轴，绘制“散点图”，然后按点子的分布趋势目测配一直线。要求重点照顾y＝5附近的点子，使点子大体上交错地分布在直线两侧，各点至直线的距离尽量短。从直线上概率单位为5的点作垂线与横轴相交，此处读数即为lgLD50，取反对数得LD50。 ③求剂量反应直线方程 为更准确地求出LD5，…，LD95…等值，以及进行不同受试物毒性特征的全面比较，须求出直线方程。在直线上任取点(x1，y1)及(x2，y2)，则直线方程为： ＝a+bx第12页，课件共80页，创作于2023年2月（2）拟合优度检验，计算半数致死量 ①将剂量对数x(死亡率为0％及100％的剂量对数除外)代入直线方程得相应的估计概率单位； ②查附表9（百分数与概率单位对照表），得相应估计死亡率； ③求相应的估计死亡数＝n，估计存活数＝n－。 ④按下式计算

值

⑤确定概率及作统计推断 自由度v＝k－2，k为组数（不包括死亡率为0％与100％的剂量组），按检验水准＝0.05，查附表7（X2值表），得概率P值，进行统计推断。 ⑥计算半数致死量第13页，课件共80页，创作于2023年2月（3）求95％可信区间(C.I)的半数致死量 ①计算各致死剂量对数值的标准差，它是回归系数（斜率b）的倒数。 式中，(x1，y1)与(x2，y2)是拟合满意的直线上任意两点的坐标值。 ②计算标准误 式中，N`——为概率单位4—6范围内各组实验动物数之和。 ③计算总体LD50的95％可信区间 按下式计算总体LD50的95％可信区间的对数值。第14页，课件共80页，创作于2023年2月6.1.1.2加权直线回归法在实验中，靠近LD50的剂量组对死亡率的影响最大，远离LD50的剂量组对死亡率的影响较小，因此，在给予50％死亡率附近的数据较大的权数、给予远离50％死亡率的数据较小的权数的基础上的统计处理结果更为科学。求解步骤（1）用图解法求出直线方程＝a＋bx(要求拟合优度检验P﹥0.05)。（2）求加权直线回归方程 ①将各组剂量对数x代入方程＝a＋bx，求出各剂量组的估计概率单位(取一位小数)； ②据估计概率单位查附表10（加权系数表），得加权系数W、极小值α、全距β； ③用实际死亡率P代入下式，求出计算作业概率单位y’；

y’＝α＋βP第15页，课件共80页，创作于2023年2月 ④求加权直线回归方程

a.

求各剂量组的nw、nwx，nwx2，nwxy’；

b.

求∑nw、∑nwx、∑nwx2、∑nwy’、∑nw(y’)2、∑nwxy’。

c.

求

d.

求加权直线回归方程

y’＝a+bx第16页，课件共80页，创作于2023年2月（3）求任何死亡率的致死剂量对数 式中yk——为死亡率P相应的概率单位（4）求LD50的95％可信区间对数值 式中 第一轮按以上步骤求得的直线回归方程在计算LD5和LD95时常有较大的误差，故需采用多轮加权，直至获得满意的直线回归方程。第17页，课件共80页，创作于2023年2月6.1.2面积法

如急性毒性试验满足： ①各剂量组呈等比级数或等差级数； ②各剂量组动物数应相等，每组5～20只； ③生物反应情况基本符合正态分布，最小剂量的反应率为0％（或近于0％），最大剂量的反应率为100％(或近于100％)。 则

式中 i——为组号；

(xi+xi+1)——相邻两组剂量对数之和；

(Pi+1-Pi)——相应的两组死亡率之差。第18页，课件共80页，创作于2023年2月

而当各剂量组呈等比级数时，有

式中 xm——最高剂量对数

d——相邻两剂量对数的差数

Pi——各剂量组死亡率 且标准误为 ＝ 式中n——各组受试动物数第19页，课件共80页，创作于2023年2月6.1.3点斜法

如急性毒性试验满足： ①剂量为等比级数； ②各组动物数相等或相近； ③反应情况符合或接近正态，最低剂量死亡率可不为0％，最高剂量死亡率必须为100％。 则 lgLD50＝xm－d(∑Pi－0.5)

式中 xm——最高剂量的对数值

d——相邻两剂量对数的差值

Pi——为各剂量组死亡率第20页，课件共80页，创作于2023年2月

当80％﹤最高死亡率（Pm）﹤100％，0％﹤最低死亡率（Pn）﹤20％，两组合并死亡率在80％～120％之间。 且LD50标准误为 进一步，据 、a＝5－b·lgLD50

有剂量（对数值）反应率（概率单位）回归方程第21页，课件共80页，创作于2023年2月

式中 ——概率单位的估计值

x——对数剂量

b——回归系数

k——组数

H——等于或略小于组数之半的正整数（k为双数时，H＝k/2；k为单数时，H＝）

——剂量较高的H组中各概率单位的均数

——剂量较低的H组中各概率单位的均数

n——动物数第22页，课件共80页，创作于2023年2月

将任意死亡率的概率单位代入回归方程，可求任意死亡率的致死剂量对数值lgLDk，进而求出LDk。 其回归系数标准误为 可用u值进行回归系数显著性检验第23页，课件共80页，创作于2023年2月6.1.4移动平均法

移动平均法(movingaveragemethod)是一种计算半数致死量的简便方法，由索普森（R.Thompson）首创该法的计算法，维尔（C.S.Weil）和荷恩（H.J.Horn）将索普森法简化为格式化的查表法。 本法的要求： ①各组实验动物数相等，一般只用4～5只； ②必须保证实验动物的高度齐同； ③剂量必须为等比级数； ④移动平均的组数跨度为k（常取3），设置剂量组数为k+1。第24页，课件共80页，创作于2023年2月6.1.4.1Thompson法（计算法）

即在围绕50％死亡率的移动平均剂量之间，用直线内插法确定半数致死量的方法。 该法确定，对数半数致死量的估计值为 其标准误为

式中 x1——最低剂量对数值；

d——相邻剂量对数的差值；

n——每组受试动物数；

r——每组死亡动物数；

s——每组存活动物数，s＝n－r；

f——r的函数，其变化范围为0≤f≤1。第25页，课件共80页，创作于2023年2月6.1.4.2Horn氏法（查表法） 荷恩（H.J.Horn）通过对剂量、实验动物数量进行规范设计，并编制附表11“移动平均法计算LD50及可信区间表”，使Thompson法变得更为简洁。荷恩法剂量设计方案方案剂量比值对数增量剂量数列剂量水平(×10t)第一种1/21.0，3.16，10，31.6，100，…第二种1/31.0，2.15，4.64，10，21.5，46.4，100，…第26页，课件共80页，创作于2023年2月

根据经验，规定相邻剂量间的比值为或，然后乘上10t（t＝0，±1，±2，…），即得剂量水平数列。可以从剂量水平数列的任一点开始，设计实验采用的剂量数列。 荷恩法建议，如果用猫、兔等大动物做试验，采用第一种方案，每组4只动物，如果用豚鼠、小白鼠等小动物做试验，采用第二种方案，每组5只动物。第27页，课件共80页，创作于2023年2月6.1.5序贯法

序贯法（sequentiaemethod）又称上下法(up-downmethod)，由迪克申（W．J．Dixon）首创，经布朗里（K．Brown1ee）改进。 不言而喻，用受试物质的xi剂量使实验动物发生阳性反应，则采用高一级的剂量xi+1必呈阳性反应，用受试物质的xi剂量使实验动物呈阴性反应，则采用低一级的剂量xi-1必呈阴性反应。据此，根据有价值的生物表现的发生情况，不断调整受试物质的xi剂量继续试验，从而保证受试物质的xi剂量集中于有价值的反应率周围，最终得到阳性反应率50％的剂量，即为LD50。 该法是一种简便、快速、经济的测定半数致死量的方法，但较粗略，适用于很快发生反应的受试物质。第28页，课件共80页，创作于2023年2月

如急性毒性试验满足： ①剂量组按等比设计为4～6组； ②将实验动物逐只序贯地进行实验，如出现阳性反应，则下一只动物用低一级的剂量；如出现阴性反应，下一只动物就用高一级剂量； ③从反应方向发生改变的前一个动物开始计算，共使用动物12～20只。 据各剂量的死亡动物数r、存活数s、合计数n、死亡率p，有第29页，课件共80页，创作于2023年2月6.1.6急性毒性的差异显著性检验6.1.6.1两个半数致死量的比较

半数致死量是从随机样本计算出来的点估计值，因此，测定半数致死量的差异显著性是不可避免的工作。 检验假设H0：两个半数致死量来自同一总体，LD50（1）=LD50（2），检验水准α=0.05。经检验，如P＞0.05，不拒绝H0，认为两者的差异无显著性，如P＜0.05，拒绝H0，认为LD50（1）与LD50（2）的差别有显著意义。通常用u检验来测定半数致死量的差异显著性。第30页，课件共80页，创作于2023年2月

式中——两半数致死量差数的标准误。 计算u值后，在α=0.05的显著水平下判断。第31页，课件共80页，创作于2023年2月6.1.6.2

两个回归系数b值的比较

回归系数b又称斜率或反应率，部分反映污染物对生物损害的作用特征。 当两个b值有显著差别（两回归线不平行）时，提示两种受试物的作用显著不同；当两个b值无显著差别（两回归线平行）时，提示两种受试物的作用差别不显著，但不确定两者的作用原理相同。 通常用u检验来测定回归系数的差异显著性。第32页，课件共80页，创作于2023年2月6.1.7半数数量与半数致死量的应用

LD50及ED50不仅是说明受试物质的急性毒性大小的指标，在环境污染物毒性评定的其他领域也有广泛应用。第33页，课件共80页，创作于2023年2月6.1.7.1

综合指数

利用LD50及ED50可以组合不同的指数，多角度分析受试物质的毒性特征。 （1）相对毒力比与相对效力比 相对毒力比＝ 相对效力比=

当比值大于1，乙受试物质的毒性大于甲受试物质，当比值小于1，乙受试物质的毒性小于甲受试物质。第34页，课件共80页，创作于2023年2月 （2）治疗指数(therapeuticindex，TI)TI=（6.40） 治疗指数愈大，表示药物的毒力愈低，安全范围宽，治疗实用价值大。 （3）安全指数(safetyindex，SI)与安全系数(certainsafetyfactor，CSF)SI=（6.41）CSF=（6.42） 可以用于说明药物的临床安全性。由于LD1、LD5及ED95、ED99等处于S型曲线平坦端，测定误差很大，故应用价值不太大。第35页，课件共80页，创作于2023年2月6.1.7.2

研究毒物的蓄积作用定义

某些毒物在一次或几次小剂量作用时，不引起生物反应或不致生物死亡，但在反复小剂量作用后，可改变机体对这种毒物的反应性，原来不引起生物反应或不致生物死亡的剂量，可以导致极为明显的反应或死亡。这就是毒物的蓄积性。第36页，课件共80页，创作于2023年2月（1）亚急性毒性蓄积系数（Ks）法 先测出LD50，然后以LD50或LD50的剂量，在相当于动物寿命左右的时间内进行动物实验，每日给药并记录动物死亡数。当累计达到50%动物死亡时，计算蓄积系数（Ks）。

式中 LD50-----蓄积试验前测出的使50%动物死亡的剂量；

------蓄积试验达到50%动物死亡时累积的剂量。第37页，课件共80页，创作于2023年2月表6.13蓄积性分级表蓄积系数（Ks）受试物的蓄积性蓄积系数（Ks）受试物的蓄积性Ks<1极强蓄积3<Ks≤5中等蓄积Ks≤3强蓄积Ks≥5弱蓄积

如果用药1～2个月，剂量累积达到3～6倍的LD50时，仍无实验动物死亡，可认为受试物无蓄积作用。第38页，课件共80页，创作于2023年2月（2）慢性(chroniccumulativecoefficient)蓄积系数（Kc）法 先测出LD50，然后以LD50或LD50的剂量，在动物寿命的大部分时间或终生进行动物实验，第90天染毒后，测定LD50（90），计算蓄积系数（Kc）。 若Kc>2，蓄积作用较强，若Kc≤2，蓄积作用较弱。第39页，课件共80页，创作于2023年2月6.1.7.3

研究毒物的毒效半衰期

毒效半衰期指受试物毒性效力衰减一般的时间。 毒效半衰期与血浆半衰期有一定的联系。当受试物的毒效与血浆内的受试物浓度完全相关时，毒效半衰期与血浆半衰期基本—致。如果毒效半衰期与血浆半衰期的差别有显著意义，则意味着在毒理过程中尚有肝、肾或其他器质性损害参与其间。 式中 t——测定时间

RT——毒效留存率 可见，计算毒效半衰期，关键是确定毒效留存率。第40页，课件共80页，创作于2023年2月

（1）Hatchter补量法 先测出—批动物的最小致死量平均值(MFD)，取MFD～MFD为负荷量DF，给另一批同质同量动物染毒，间隔th小时后，测定该批动物在负荷下的最小致死量平均值MFD’，即表明使动物死亡需要补充的剂量。

RT=第41页，课件共80页，创作于2023年2月（2）LD50补量法 对起效较慢，不便测定MFD的受试物质，可采用LD50补量法。 先常规测定LD50，并计算LD1、LD5等，以LD1或LD5为负荷量(DF)，给另一批同质同量动物染毒，24h后，测受试物对该批动物的LD’50，即表明使动物短时间死亡50％需要补充的剂量。

RT=第42页，课件共80页，创作于2023年2月3）Drackrey累积法 常规测LD50，以某一小剂量给另一批同质同量动物每日染毒—次，7d后，测半数致死量（∑LD50（7））。对存活的动物继续以原一小剂量染毒7d，再测半数致死量（∑LD50（14））。即表明使动物在长时间内死亡50％需要补充的剂量。第43页，课件共80页，创作于2023年2月（4）逐次累积法 剂量间隔为1∶0.8，每组动物10～20头，常规测定LD50。在小于LD0的范围内，增设剂量组，使剂量组达12～15个之后，每隔24h用药一次，共4～7次，逐日记录死亡情况，并按点斜法计算LD50（1），LD50（2），…LD50（n）。于是有：

式中RT（k）——第k次用药的毒效留存率，k＝2、3、4、…、n。第44页，课件共80页，创作于2023年2月

通过算出第k次给药后的毒效留存率及毒效半衰期并建立次数(x)与毒效半衰期(y)的回归方程，可以进行动态研究。对回归方程而言，有

b= Sb= u=

式中 C——组次系数；

y——毒效半衰期；

k——增设小剂量组后的给药次数；

d——重复实验次数。第45页，课件共80页，创作于2023年2月 在整个实验期间，毒效半衰期可能有如下情形，代表了受试物对动物毒性得若干特征： ①毒效半衰期有波动，回归线基本为水平。如果u＜1.96，即b与零之间的差别无显著意义，可以认为该物质的毒效衰减基本符合半衰规律，按一级动力学衰减，可以计算总的毒效半衰期。。 ②毒效半衰期有渐次延长现象，回归线的斜率为正值。如果u＞1.96，可认为毒效半衰期确有延长，提示药物可能有很强蓄积作用，具有库存饱和现象，或影响了机体肝、肾功能，存在药酶抑制作用，促使机体反应的敏感化。 ③毒效半衰期有渐次缩短现象，回归线的斜率为负值。如果u＞1.96，可认为毒效半衰期确有缩短，提示该药有酶诱导作用，或吸收减少、排泄加快，或机体通过反馈性适应功能出现了耐受性。第46页，课件共80页，创作于2023年2月6.2联合作用评定的统计分析

在环境研究中，经常要确定两种或多种受试物对生物的联合作用。不同受试物对生物的作用机理和结果不同的，其对生物的联合作用表现千变万化，大体上可归纳为四类。 （1）增强作用或称协同作用(synergism)

联合作用的强度大于各个化学物质单独作用的总和。 （2）相加作用(additivcreaction；additivity)

联合作用的强度等于各个化学物质单独作用的总和。 （3）独立作用或无关作用(indifference)

联合作用的强度与反应最强的成份所起的作用相等，而其他成份的作用与该成份的作用之间，无增强、相加、减弱作用。 （4）拮抗作用(antagonism)

联合作用的强度小于其中反应最强的成份所起的作用，甚至小于反应较弱成份所起的作用。 联合作用研究通常以急性毒性研究为基础进行。第47页，课件共80页，创作于2023年2月6.2.1比值法 先常规测定各受试物的LD50（i），按LD50比值配制混合毒物后，测定混合毒物的LD50（m），与混合毒物的预期LD50（M）计算值比较以判断联合作用。

=

式中a，b，…，n——各毒物在混合毒物中所占的比值，a+b+…+n=1

R=

R≥1，实测值小于预期值，表示增强作用

R＜1，实测值大于预期值，表示拮抗作用 此法简单易行，但此法假定了毒物的作用强度等比半数致死量，可能导致高估或低估合并毒性。第48页，课件共80页，创作于2023年2月6.2.2效应图解法

此法适用于研究两种毒物的急性毒性联合作用。 常规测定A毒物与B毒物的LD50及其95%可信区间，将A毒物与B毒物的LD50及其95%可信区间的上限与下限点，分别标记在Y轴与X轴上，联LD50点、下限点、上限点成l、2、3线（并非平行线！），构成效应区，见图6.10。第49页，课件共80页，创作于2023年2月

测定按LD50比例混合的毒物的LD50（m），并按LD50比例计算其中A毒物与B毒物的量a与b，分别标在各自轴上，过（0，a）和（b，0）点引垂线交于c（b，a）。 若C点在效应区内，表示相加作用，若C点落在第3条直线之上，表示拮抗作用，若C点落在第2条直线之下，表示协同作用。第50页，课件共80页，创作于2023年2月6.2.3等概率和曲线法

此法适用于研究多种毒物的多种毒性的联合作用。 本法通过回归方程求出估计的效应，以概率相加，适用于量效关系函数的不同水平，避开了各毒物由于单位不同而不能相加的问题。 两种或几种相互独立但不是互不相容的毒物单独作用于机体所引起的阳性反应率各为P1，P2，…，Pn，其联合作用的阳性率应是概率相加：

P=1－(1－P1)(1－P2) P=1－(1－P1)(1－P2)…(1－Pn)第51页，课件共80页，创作于2023年2月 表6.16显示，概率相加比反应率单纯相加更加合理。表6.16两种毒物的反应单纯相加和概率相加甲毒物反应率P1乙毒物反应率P2单纯相加P1＋P2概率相加P1＋P2－P1·P20.010.991.00.99010.100.901.00.91000.250.751.00.81250.500.501.00.75000.750.251.00.81250.900.101.00.91000.990.011.00.9901第52页，课件共80页，创作于2023年2月计算方法

先分别常规测定各毒物的ED50，求出各毒物的剂量反应的回归方程，然后进行各毒物适当剂量混合的染毒试验（使混合物的效应率大于30%），根据混合物中各物质得剂量，从概率单位查知反应率，以其概率和求Q50。

Q=

式中 P（1+2）——两毒物混合反应率 如用50%的反应率来计算两种毒物的联合作用，则有

Q50=

式中 P1、P2——导致混合物50%反应率的两毒物的分别反应率第53页，课件共80页，创作于2023年2月

再根据Q值范围，对毒物的联合作用类型做出判断，见表6.17。表6.17Q值的评价界值Q界值作用Q界值作用Q>2.0作用明显增加+++0.05<Q≤0.8拮抗－1.5<Q≤2.0作用增加++Q<0.05明显拮抗－－0.85<Q≤1.15单纯相加+第54页，课件共80页，创作于2023年2月6.3污染物动力学的统计分析6.3.1污染物动力学概述

污染物动力学是通过定量分析，研究污染物在体内的运转过程的科学，涉及污染物的吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion）过程。 其最基本的任务是通过实验数据的统计分析，阐明体内（主要指体液）中的污染物或其代谢物的水平及其与生物反应之间的关系，为评价污染物的毒性，制定污染物的阈浓度等标准提供参考依据。第55页，课件共80页，创作于2023年2月6.3.1.1污染物代谢动力学研究模型

常用的模型是房室模型。将机体设想为一个分有若干房室的系统；受试物质一旦进入某一房室后，即在该室扩散，瞬时达到平衡；房室内外或房室之间，存在某种屏障，污染物在屏障两侧的扩散转运遵循一定规律。房室概念只是便于进行毒物动力学分析的抽象概念，并不具体代表器官组织。 根据房室的性质及其数目可分单室、二室及多室模型。 （1）一室模型 （2）二室模型第56页，课件共80页，创作于2023年2月6.3.1.2污染物转运模式

（1）零级转运 如果污染物在生物体内按单位时间恒定量增减，即体内污染物浓度Ct与时间t呈直线关系，则称为零级转运。 （2）一级转运 如果污染物在生物体内按单位时间恒定比例增减，即体内污染物浓度Ct与时间t呈指数函数关系，或浓度的对数值lnCt与时间t呈直线关系，则称为一级转运。一级转运是最普遍的转运模式。 （3）非线性转运 事实上，污染物并非始终按零级或一级模式转运，当污染物的代谢或排泄过程存在低容量限速酶系统时，或当污染物浓度剧烈变化时，其转运均为非线性的。如污染物浓度较低时，按一级模式转运，当污染物浓度超出限速酶容量限度之后，则按零级模式转运。即污染物浓度的瞬时变化率不是常数，故称为非线性转运速率。第57页，课件共80页，创作于2023年2月6.3.1.3污染物在体内的数量变化规律

通常，用浓度——时间曲线描述受试物在体内的数量变化。所谓浓度——时间曲线即以时间（t）为横坐标，以受试物的浓度（C）为纵坐标的曲线，受试物的浓度可以是血中的浓度、尿中的浓度等。 受试物进入体内的途径不同，其C—t曲线有差异，一般依据以下两个途径，研究C—t曲线。 （1）血管外途径给予受试物 （2）血管内途径给予受试物第58页，课件共80页，创作于2023年2月

（1）血管外途径给予受试物

血管外进入途径包括口服后经消化道进入，吸入后经呼吸道进入，皮肤接触后经皮下结构进入，皮下、肌肉、腹腔注射后经相应结构进入。 在污染物通过上述途径进入体内的初期，由于污染物由给与部位不断被吸收，而生物对污染物的消除作用尚未发挥，血中污染物浓度持续上升，这一段为吸收相；一段时间后，当吸收与消除达到平衡，血中污染物浓度达到峰值；此后，如果污染物给予中断，则因消除大于吸收，血中污染物浓度持续下降，这一段为排除相，见图6.13。第59页，课件共80页，创作于2023年2月

（2）血管内途径给予受试物 血管内途径一般指静脉注射。注射方式不同，C-t曲线完全不相同。常用的小体积快速静脉推注、稀释后缓慢静脉推注、恒速静脉滴注等三种方式的C-t曲线见图6.14。第60页，课件共80页，创作于2023年2月6.3.1.4污染物代谢动力学研究参数

（1）一室一级模型动力学参数 一室一级模型研究，是污染物代谢动力学研究的基础。一室一级模型的lgCt-t表现见图6.15。第61页，课件共80页，创作于2023年2月 ①污染物分布容积 受污染物与生物组织相容性、亲和力及生物对污染物降解、排泄差异的影响，污染物进入生物体内后的分布量差异很大，为描述机体分布污染物的能力和强度，引入了分布容积（V）参数。 式中 V——分布容积，L；

X0——分布的污染物总量，mg；

C0——进入的污染物初始浓度，mg/L。 对特定生物体而言，V值大，提示摄取污染物的器官、组织多，污染物在相应器官、组织中的分布量大，V值小，则提示分布范围有限，摄取量也不多。第62页，课件共80页，创作于2023年2月

②反应速率常数

a.零级反应速率常数 零级转运时

Ct=C0－Ket

则转运速率常数称为零级速率常数： 式中 Ke——转运速率常数，

c——浓度，

t——时间。第63页，课件共80页，创作于2023年2月

b.

一级反应速率常数 一级转运时

Ct=

或

lgCt=lgC0－0.4343Ket

则转运速率常数称为一级速率常数 或第64页，课件共80页，创作于2023年2月 ③半衰期 半衰期指污染物浓度降低一半所需的时间，以T1/2表示。转运模式不同，污染物的半衰期不同。 零级转运时，半衰期不是一个常数，而与给定的初始浓度C0成正比。

T1/2＝ 一级转运时，半衰期（T1/2）因“恒比消除”也是恒定的，与初始浓度无关，而与一级速率常数成反比。

T1/2＝第65页，课件共80页，创作于2023年2月 ④清除率 清除率表示机体从血浆内将毒物消除的能力。清除率可以用污染物被排除的血浆体积表示，也可以直接以被排除的污染物量表示。一般认为，肾是主要的排除器官，所以，通常以肾内清除率代表机体一室模型的清除率。 式中 CL肾——肾内清除率；

CU——尿中污染物浓度；

C——每分钟排出尿量。第66页，课件共80页，创作于2023年2月 ⑤留存率 留存率（Rt）就是描述污染物留存特征的参数，其被定义为体内留存的污染物浓度占进入机体时污染物浓度的比率。留存率可据实测污染物浓度求出，也可据转运速率常数导出： 留存率与半衰期有如下关系第67页，课件共80页，创作于2023年2月 ⑥污染物血浓度坪值 恒速静脉或等间隔多次染毒，血液污染物浓度持续而缓慢上升，当污染物进入量与消除量平衡时，血液污染物浓度将稳定，此稳定的污染物血液浓度水平称为坪值。 在一室模型中，坪值高低与滴注速度有关，达到坪值所需时间仅与污染物半衰期有关，而与K无关。

式中 Css——坪值浓度；

K0——滴注速度；

Ke——转运速率常数；

n——半衰期个数。第68页，课件共80页，创作于2023年2月（2）二室一级模型动力学参数

二室一级模型的lgC-t表现是图6.16。第69页，课件共80页，创作于2023年2月

二室一级模型显示，污染物对数浓度与时间反应线方程是双指数复合式

式中 C1(t)——t时间中央室毒物浓度

A、B——两直线在Y轴上的截距

α——吸收相速率常数

β——消除相速率常数 二室一级模型复合方程中存在以下关系：第70页，课件共80页，创作于2023年2月

假定α>