混合型高脂血症的治疗

混合型高脂血症的治疗第1页，课件共39页，创作于2023年2月PatientTypePercentageTC

单纯高胆固醇血症20％TCTG混合型高脂血症37％TG单纯高甘油三酯血症31％HDL低高密度脂蛋白血症12％n=225血脂异常患者比例及药物使用情况－

第二次中国临床血脂控制达标率及影响因素多中心协作研究2004－20062004年1月1日至2006年2月28日间21家省部级医院2094例服用调脂药物的患者，57％有胆固醇升高，15％无血脂异常，68％合并冠心病等动脉粥样硬化性疾病,32%有糖尿病第2页，课件共39页，创作于2023年2月降脂药选用情况单用他汀 84％单用贝特 9％烟酸 3％其他 2%联合 3％第3页，课件共39页，创作于2023年2月

甘油三酯和冠心病甘油三酯和冠心病的危险:在29项前瞻性研究共262525名参与者中，有10158例患冠心病Sarwaretal.,Circulation,Volume115(4).January30,2007.450-458方法在不同人群基础上进行的2个独立的巢式病例对照研究的比较以及另外27项在西方总体人群中进行的前瞻性研究的最新荟萃分析第4页，课件共39页，创作于2023年2月对数项已经确立的危险因子（如高密度脂蛋白胆固醇等）的基线值进行修正，以减弱其影响

冠状动脉粥样硬化性心脏病修正后的优势比是

-Reykjavik研究：1.76

(95%CI,1.39到2.21)

-EPIC-Norfolk研究中甘油三酯对数值区间上1/3与下1/3个体的比较：

1.57

(95%CI,1.10到2.24)Sarwaretal.,Circulation,Volume115(4).January30,2007.450-458

甘油三酯和冠心病第5页，课件共39页，创作于2023年2月一项最新的荟萃分析也得到相似的结果(修正后的优势比,

1.72(95%CI,1.56到1.90)，结论：甘油三酯水平是独立于HDL-C之外的冠心病危险因素第6页，课件共39页，创作于2023年2月非空腹甘油三酯水平是心肌梗死及死亡的独立预测因素女性心肌梗塞缺血性心脏病死亡男性心肌梗塞死亡缺血性心脏病年龄校正年龄及HDL胆固醇校正b多因素校正cHR(95%CI)a1.46(1.34-1.59)1.30(1.22-1.40)1.26(1.20-1.32)1.18(1.13-1.23)1.14(1.10-1.19)1.10(1.06-1.13)1.41(1.26-1.57)1.25(1.14-1.37)1.18(1.11-1.26)1.16(1.10-1.22)1.12(1.07-1.18)1.10(1.06-1.15)1.20(1.05-1.37)1.10(0.99-1.21)1.18(1.10-1.27)1.04(0.98-1.11)1.00(0.95-1.06)1.08(1.03-1.13)a以非空腹甘油三酯的连续级别为基础bHDL分别在1981-1983，1991-1994及2001-2003检测；HDL胆固醇并未在1976-1978年检测c多因素校正包括年龄、总胆固醇、肥胖指数、高血压、糖尿病、吸烟、饮酒、静坐生活方式、降脂治疗，对于女性还包括绝经情况及内分泌治疗JAMA,July18,2007-Vol298,No.3第7页，课件共39页，创作于2023年2月混合型高脂血症（TC/TG升高）：小而密的LDL颗粒增加正常血脂混合型高血脂在总LDL量中的比例第8页，课件共39页，创作于2023年2月LDL颗粒大小与CHD发生率相关

TheStanfordFive-CityProject即使在包括吸烟，non-HDL胆固醇，收缩压，TG，HDL－C及BMI等变量的逐步条件性逻辑回归模型中，LDL颗粒大小仍具有较高的统计学显著性GardnerCDetal,JAmMedAssoc1996;276:875-881LDL颗粒直径在CHD患者和对照组中的分布第9页，课件共39页，创作于2023年2月在糖尿病患者中”正常”

LDL-C水平可能会有误导作用

小的LDL-C颗粒具有更强的致动脉粥样硬化作用糖尿病LDL颗粒然而糖尿病患者正常LDL-C的水平:“正常”LDL-C水平非糖尿病LDL颗粒LDL颗粒数量apoB的浓度低冠心病的危险高含更多apoB的sLDLAdaptedfromAustinMA,EdwardsKLCurrOpinLipidol1996;7:167-171;AustinMAetalJAMA1988;260:1917-1921;SnidermanADetalDiabetesCare2002;25:579-582.

apoBLDL-C第10页，课件共39页，创作于2023年2月PROCAM研究：甘油三酯vsLDL-C不同LDL-c和TG的CHD危险TG升高使所有LDL-c水平的危险都增加<130<3.4130-1593.4-4.1160-1894.2-4.8>190>4.9LDL-胆固醇(mg/dl,mmol/L)300250200150100500CHD例/8年内1,000例TG<200mg/dl(2.3mmol/L)TG≥200mg/dl(2.3mmol/L)AdaptedfromG.Assman.etalEurHeartJ,Vol.19,supplA1998第11页，课件共39页，创作于2023年2月高甘油三酯血症HDL-C水平低下小而密LDL颗粒增多常见的致动脉粥样硬化性血脂谱常见于糖尿病和代谢综合征第12页，课件共39页，创作于2023年2月FIELD研究结果：主要终点和次要终点结果相对风险下降*(95%CI)p-值主要终点(CHD事件)未调整

11%(-5到25)0.16调整他汀类使用**

19%(4到32)0.01次要终点(总CVD事件)未调整11%(1到20)

0.035调整他汀类使用**15%(5到24)

0.004* 非诺贝特与安慰剂比较** 非随机比较调整研究中的他汀类使用FIELDStudyInvestigators.Lancet2005;366(9500):1849-61第13页，课件共39页，创作于2023年2月Lancet.2005;366:1849–1861FIELD一级预防病人亚组分析结果:(n=9795)-11%-25-20-15-10-505总的冠心病事件(n=7664)-25%一级预防相对风险,%p=0.014p=ns以前没有心血管疾病的病人的CHD事件(n=9795)-11%-25-20-15-10-505总的CHD事件(n=7664)-19%一级预防RelativeRisk,%p=0.004p=0.035以前无心血管疾病的病人的CVD事件第14页，课件共39页，创作于2023年2月-15%-12%-10%-11%-26%-30%-25%-20%-15%-10%-5%0%低HDL-cTG>1.69mmol/L腰围增加BP升高低HDL-c+TG>2.25mmol/LCVD危险下降(%)FIELD代谢综合征亚组分析:

非诺贝特使显著血脂异常的高危患者CVD事件风险下降更多低HDL-c＋TG≥2.25mmol/L

患者CVD*下降达26%(p<0.01)低HDL

＋TG>2.25mmol/L

患者NNT=23低HDL定义为：男性<1.03mmol/L

女性<1.28mmol/LFIELDstudyInvestigators.AHA2007.07-SS-A-17414-AHA*亚组分析的主要终点p=0.02p=0.07p=0.13p=0.06p=0.01第15页，课件共39页，创作于2023年2月需要激光治疗视网膜病变“在非诺贝特组这一作用无法用HbA1c的变化或合并用药或血压的轻度降低解释”P=0.0003-30%FIELD研究结果：微血管疾病视网膜病变FIELDStudyInvestigators.Lancet2005;366(9500):1849-61第16页，课件共39页，创作于2023年2月FIELD:显著的临床益处危险性下降P=0.01P=0.035P=0.003P=0.04P=0.011P=0.0003P<0.002-40%-35%-30%-25%-20%-15%-10%-5%0%非致死性MI血管重建ACS截肢激光治疗眼镜尿白蛋白CVD第17页，课件共39页，创作于2023年2月贝特类调脂药物临床研究总结

显示对高TG,低HDL-C或2型糖尿病，代谢综合征特征的人群有特效，能显著降低其过高的心血管疾病风险。

第18页，课件共39页，创作于2023年2月联合调脂治疗优势第19页，课件共39页，创作于2023年2月联合调脂药物应用的形式降低LDL-C的附加作用

他汀类+胆酸螯合剂(BAS)

他汀类+胆固醇吸收抑制剂依折麦布(ezetimibe)降低显著升高的TG

贝特类+烟酸贝特类或烟酸+鱼油贝特类+烟酸+鱼油混合性血脂异常的治疗作用他汀类+贝特类或烟酸

BAS/依折麦布+贝特类或烟酸第20页，课件共39页，创作于2023年2月贝特/他汀联合治疗的基础他汀类通过肝LDL受体介导的过程减少致动脉粥样硬化(包含apoB)脂蛋白粒子的数量。贝特类通过PPARα介导的清除增加（提高LPL活性、降低apoCIII）,减少富含甘油三酯脂蛋白和餐后脂血症，增加LDL颗粒的大小贝特/他汀都能减少肝VLDL的产生和增加apoAI的产生。第21页，课件共39页，创作于2023年2月降低LDL-C

降低富含甘油三酯的脂蛋白升高HDL-C降低餐后血脂改善LDL大小的特性预防脂蛋白氧化他汀贝特++++++++++++++++++FarnierM.AmJCardiovascDrugs2003;3:169-78他汀和贝特的调脂叠加作用第22页，课件共39页，创作于2023年2月对脂蛋白代谢的作用HDL-C18%TG35%LDL-C35-40%

LDL

小而低密度

斑块稳定性他汀和非诺贝特联合应用LDL水平LDL质量第23页，课件共39页，创作于2023年2月阿托伐他汀/非诺贝特

在2型糖尿病伴血脂异常病人中的作用自基线到24周的变化（%）Athyrosetal.DiabetesCare2002;25:1198-202-40-31-309-15-16-4116-46-37-5022-60-40-20020LDL-CTCTGHDL-C阿托伐他汀20mg(n=40)非诺贝特200mg(n=40)阿托伐他汀

20mg+非诺贝特

200mg(n=40)*：与基线期比较p<0.0001†：与单药治疗比较p<0.05‡：与阿托伐他汀比较p<0.05**†**†*‡第24页，课件共39页，创作于2023年2月SAFARI试验：辛伐他汀加非诺贝特对混合型高脂血症的疗效和耐受性Grundyetal.AmJCardiol2005;95:462-8在618名伴高脂血症患者(TG150-500mg/dl,LDL-cholesterol>130mg/dl)中的18周,双盲,随机研究*p<0.001基线43449.718.6HDL-C-24.1-49.1VLDL-C基线227234-20.1-43TG基线213213-26.1-35.3非-HDL-C基线162163-25.8-31.2LDL-C自基线的变化（%）-50-40-30-20-1001020辛伐他汀20mg(n=207)辛伐他汀

20mg+非诺贝特160mg(n=411)第25页，课件共39页，创作于2023年2月辛伐他汀+非诺贝特疗效显著优于辛伐他汀单药治疗

-

平均LDL-C水平更明显下降20%

-

甘油三酯水平明显下降114%

-

HDL-C水平明显提高92%AdaptedfromGrundyetal2005.SAFARI试验：联合治疗的疗效优于单药治疗辛伐他汀20mg(n=207)辛伐他汀20mg+非诺贝特160mg(n=411)*P

＜

0.001自基线后的变化（%）20-20-10010-30-40-50-20.1TG-43*LDL-C-31.2*-25.8HDL-C18.6*9.7第26页，课件共39页，创作于2023年2月SAFARI试验:对LDL颗粒亚组的作用总LDL-C

比例Grundyetal.AmJCardiol2005;95:462-86.36.9n=6182组间具有显著性差异(p<0.001)9.228.718.639.372.232.181.681.00%20%40%60%80%100%基线12周基线12周12.112.1联合治疗单药治疗AABBA(较大,疏松)AB(中间）B(小,致密）AABB第27页，课件共39页，创作于2023年2月联合应用辛伐他汀和非诺贝特治疗混合性高脂血症的疗效及安全性观察（中国）目的：探讨联合应用辛伐他汀和非诺贝特治疗混合性高脂血症的临床疗效及安全性。

方法：共入选221例混合性高脂血症患者，随机分入辛伐他汀组（10mg/d，n=72）非诺贝特组（200mg/d，n=68）联合治疗组（辛伐他汀10mg/d+非诺贝特200mg/d，

n=81）

疗程均为6个月中华心血管病杂志2005年2月第33卷第2期第28页，课件共39页，创作于2023年2月LDL-CTCHDL-CTG6个月水平的变化百分比（%）

辛伐他汀组10mg(n=72)

非诺贝特组200mg(n=68)

非诺贝特200mg＋辛伐他汀

10mg

(n=81)

* p<0.001与安慰剂比较-56联合应用辛伐他汀和非诺贝特治疗混合性高脂血症的疗效及安全性观察（中国）－结果联合治疗组不良反应的发生率和单药治疗组相比无明显统计学差异（P值均大于0.05）中华心血管病杂志2005年2月第33卷第2期第29页，课件共39页，创作于2023年2月贝特/非诺贝特（200mg/d）与小剂量辛伐他汀（10mg/d）联合治疗可以更全面地改善混合性高脂血症患者的血脂异常，较单药治疗更有效，具有良好的安全性和耐受性。谨慎使用非诺贝特-他汀联合治疗，与单药治疗相比可提高获益联合应用辛伐他汀和非诺贝特治疗混合性高脂血症的疗效及安全性观察（中国）－结论第30页，课件共39页，创作于2023年2月

ACCORD项目中唯一的安慰剂对照、双盲研究组5,518例2型糖尿病患者平均随访4.7年辛伐他汀

20-40mg+安慰剂

(n=2,753)辛伐他汀

20-40mg+非诺贝特

160mg**

(n=2,765)GinsbergHNetal.AmJCardiol2007;99(12A):56i-67i.ACCORDStudyGroup.NEnglJMed.2010.Epub.根据患者LDL-C水平与心血管疾病病史*生物效价与微粒化200mg或纳米晶体145mg相同.

对肾小球滤过率为

30-50mL/min/1.73m2

的患者，非诺贝特用量降低至正常量的1/3第1个月辛伐他汀

20-40mg*ACCORDLipid第31页，课件共39页，创作于2023年2月NEnglJMed2010;March14,onlineT.CholTGHDL-CLDL-C-8.7%-22%LIPIDarm第32页，课件共39页，创作于2023年2月伴有TG升高与HDL-C降低的患者主要心血管事件降低了31%对血脂异常患者(TG≥204mg/dLandHDL-C≤34mg/dL)的亚组分析显示：非诺贝特降低了主要心血管事件*ACCORDLipid治疗20例患者5年可预防一个事件(NNT=20)31%RRRRRR:相对危险降低HR0.69,ARR4.95%ACCORDStudyGroup.NEnglJMedMarch14,2010.Epub.*主要心血管事件：心血管死、非致死性心梗与非致死性脑卒中ARR:绝对危险降低17.32%12.37%第33页，课件共39页，创作于2023年2月不良事件例数(%)辛伐他汀+非诺贝特(n=2,765)辛伐他汀+安慰剂(n=2,753)P值不明原因的严重肌肉疼痛不管肌酸激酶水平如何1110(40%)1115(41%)0.81伴肌酸激酶>5倍正常上限7(0.3)8(0.3)0.79伴肌酸激酶>10倍正常上限1(0.04%)2(0.07%)0.56非低血糖的其它严重不良事件54(2.0%)43(1.6%)0.27任何肌病/肌炎/横纹肌溶解严重不良事件4(0.1%)4(0.1%)1.00任何肝炎严重不良事件3(0.1%)0(0.0%)0.18任何由血脂治疗导致的其它严重不良事件27(1.0%)19(0.7%)0.24ACCORD血脂试验：随访期间严重不良事件的发生率组间无差异ACCORDStudyGroup.NEnglJMedMarch14,2010.Epub.第34页，课件共39页，创作于2023年2月检查项目例数(%)辛伐他汀+非诺贝特(n=2,765)辛伐他汀+安慰剂(n=2,753)P值谷丙转氨酶(ALT)>3倍正常上限52(1.9%)40(1.5%)0.21谷丙转氨酶(ALT)>5倍正常上限16(0.6%)6(0.2%)0.03肌酸激酶(CK)>5倍正常上限51(1.9%)59(2.2%)0.43肌酸激酶(CK)>10倍正常上限10(0.4%)9(0.3%)0.83ACCORD血脂试验：随访期间实验室检查1第35页，课件共39页，创作于2023年2月他汀-贝特联合治疗:安全性考虑KasteleinJJP.