液体药剂乳剂

液体药剂乳剂第1页，课件共61页，创作于2023年2月特征

热力学不稳定体系——聚集动力学不稳定体系——沉降或漂浮第2页，课件共61页，创作于2023年2月本节研究的主要内容一、乳剂的类型、组成、特点二、乳化剂三、乳剂的附加剂四、乳剂的制备及常用设备五、乳剂的物理稳定性及其影响因素六、复合型乳剂七、乳剂的质量评定一、乳剂的类型、组成、特点二、乳化剂三、乳剂的附加剂四、乳剂的制备及常用设备五、乳剂的物理稳定性及其影响因素六、复合型乳剂七、乳剂的质量评定第3页，课件共61页，创作于2023年2月（一）乳剂的组成一、乳剂的组成、种类、特点水相waterphase（W）—水或水溶液；油相oilphase（O）—与水不相混溶的有机液体乳化剂emulsifier—防止油水分层的稳定剂基本组成其他组成防腐剂、调味剂、第4页，课件共61页，创作于2023年2月基本型O/WW/O（二）乳剂的种类复合型W/O/WO/W/O内相外相内相外相水包油油包水水包油包水油包水包油第5页，课件共61页，创作于2023年2月

O/W型乳剂W/O型乳剂外观乳白色油状色近似稀释可用水稀释可用油稀释导电性导电不导电或几乎不导电水溶性颜料外相染色内相染色油溶性颜料内相染色外相染色O/W型乳剂和W/O型乳剂的区别第6页，课件共61页，创作于2023年2月决定乳剂类型的因素是什么？乳化剂的种类乳化剂的性质相容积比(φ)相容积比(φ)＝分散相体积分散介质体积×100％第7页，课件共61页，创作于2023年2月根据大小分类1.普通乳(emulsion)

—1~100m。2.亚微乳

(Submicroemulsion)—

0.1~1.0m3.微乳(microemulsion)—

10~100nm

纳米乳（nanoemulsion)

第8页，课件共61页，创作于2023年2月亚微乳与微乳的区别亚微乳纳米乳外观白色或类白色乳状液透明或半透明状液体粒径100nm～1000nm10nm～100nm性质动力学、热力学不稳定体系动力学热力学稳定体系辅助乳化剂一般不需要加入必须加入第9页，课件共61页，创作于2023年2月（三）乳剂的作用特点①液滴的分散度高ー吸收快、药效好，生物利用度高；②O/W型乳剂—可掩盖不良味道；③外用乳剂ー改善皮肤、粘膜的透过性，④静脉注射乳剂ー增加药物稳定性，降低药物静脉给药时的毒性、刺激性，体内分布快、有靶向性第10页，课件共61页，创作于2023年2月乳剂在药剂学上的应用-1、提高药物溶解度LimethasonDexamethasonepalmitateGreenCross,JapanLipo-NSAIDFlubriprofenaxetilKakenPharmaceuticalCo.,JapanVitalipidVitaminsA,D2,E,K1Kabi-Pharmacia,SwedenDiprivanPropofolZenecaPharmaceuticals,U.K.PreparationDrugCompany第11页，课件共61页，创作于2023年2月乳剂在药剂学上的应用-2、增加药物稳定性

大部分药物分布在油相或油水界面，避免与水直接接触。对于易水解或对水敏感的药物，这种隔离起到了增加稳定性的作用。Norden等制备了氯美噻唑乳剂，并比较了其与乙二磺酸氯美噻唑注射剂分别在25℃放置6个月后的稳定性，结果表明，注射剂中降解产物是乳剂的5倍。乳剂不仅可提高氯美噻唑的化学稳定性，降低塑料输液器的吸附，而且可提高载药量。第12页，课件共61页，创作于2023年2月乳剂在药剂学上的应用-3、减轻不良反应

不含或仅含少量有机溶剂，对血管刺激性较小；外水相中药物较少，可有效降低由药物引起静脉炎的可能，增强患者的顺应性；NctdinjectionNctdemulsion第13页，课件共61页，创作于2023年2月乳剂在药剂学上的应用-3、减轻不良反应以胆固醇油酸酯、蛋黄磷脂、胆固醇和三油酸甘油酯等制备的紫杉醇LM含有聚氧乙烯蓖麻油的市售紫杉醇注射液IC500.45µmol/L

LD50324mg/kgIC502.60µmol/LLD5031.9mg/kg第14页，课件共61页，创作于2023年2月乳剂在药剂学上的应用-4、作为缓释药物传递系统

含药静脉注射用脂肪乳剂中药物需从油相中扩散释入体内，这是本系统缓释的原因。第15页，课件共61页，创作于2023年2月乳剂在药剂学上的应用-4、作为缓释药物传递系统

前列腺素E1(LM商品名为凯时®)t1/2仅3～5min，一次肺循环即可灭活总量的80％肺灭活大大减少，乳滴可在病变处聚集，继而维持12～24h缓慢释放药物。病变处的药物浓度可达到普通制剂的10～20倍。粉针剂LM第16页，课件共61页，创作于2023年2月乳剂在药剂学上的应用-5、作为靶向药物传递系统

颗粒粒径在体内的导向（相对）

小于50nm穿过肝脏内皮或通过淋巴传输到脾、骨髓、肿瘤组织，最终到达肝

0.1μm—0.2μm被网状内皮系统的巨噬细胞从血液中吸收

1μm白细胞最易吞噬物质的尺寸

2μm—7μm可被毛细血管网摄取，

7μm—12μm可被肺摄取

大于12μm阻滞在毛细管末端药物（制剂）颗粒粒径与其在体内导向第17页，课件共61页，创作于2023年2月乳剂在药剂学上的应用-5、作为靶向药物传递系统

第18页，课件共61页，创作于2023年2月乳剂在药剂学上的应用-5、作为靶向药物传递系统

给予克拉霉素注射乳剂和普通注射液后12小时不同组织药物浓度具有一定的靶向性，可降低非靶区药物的浓度。第19页，课件共61页，创作于2023年2月二、乳化剂emulsifier（一）乳化剂的基本要求（二）乳化剂的种类（三）乳化剂的乳化机理第20页，课件共61页，创作于2023年2月（一）乳化剂的基本要求①有较强的乳化能力：油水两相间的界面张力↓↓↓；形成牢固的乳化膜；②有一定的生理适应能力：无毒，无刺激性，（口服、外用、注射给药）；③受各种因素的影响小：酸、碱、辅助乳化剂等。上述条件可作为选择或评价乳化剂的标准。第21页，课件共61页，创作于2023年2月（二）乳化剂的种类1.高分子化合物

2.表面活性剂类

3.固体粉末类第22页，课件共61页，创作于2023年2月1.高分子化合物⑴阿拉伯胶(acacia)

是阿拉伯酸的钙盐、钠盐和镁盐的混合物，可以形成O/W乳剂，适用于植物油，挥发油的乳剂制备。使用浓度为10％－15％，ph4－10稳定，常与西黄蓍胶合用。第23页，课件共61页，创作于2023年2月1.高分子化合物⑵西黄蓍胶(tragacanth)

可以形成O/W乳剂，其溶液具有较高粘度，常用量为0.2%-2%，一般与阿拉伯胶合用。第24页，课件共61页，创作于2023年2月1.高分子化合物⑶明胶(gelatin)⑷杏树胶(almond)⑸其它(others)第25页，课件共61页，创作于2023年2月2.表面活性剂类⑴阴离子型表面活性剂极性亲水非极性疏水Na+-阴离子型非离子型活性部位（-）O/W型：硬脂酸钠、硬脂酸钾、油酸钠、油酸钾、十二烷基硫酸钠等。W/O型：硬脂酸钙常用于外用乳剂！第26页，课件共61页，创作于2023年2月⑵非离子型表面活性剂脂肪酸山梨坦——（W/O型）

span类，如20，40，60，80等；聚山梨酯——（O/W型）

tween类，如20，40，60，80等，聚氧乙烯脂肪酸酯类（Myrij）——（O/W型）

Myrij45，49，52等，聚氧乙烯脂肪醇醚类（Brij）——（O/W型）

Brij30，35，聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类——（O/W型）

（Poloxamer、PluronicF68）第27页，课件共61页，创作于2023年2月非离子型乳化剂的特点：

内服：无毒性

静脉：毒性（溶血）使用受限PluronicF68：

毒性小、静脉给药可能第28页，课件共61页，创作于2023年2月微细不溶性固体粉末，可聚集在油-水界面形成固体微粒膜。3.固体粉末类固体粉末与水相的接触角决定乳剂型！θ<90°时形成O/W型乳剂；氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅、硅皂土、白陶土等；θ>90°则形成W/O型乳剂：氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁、炭黑等。第29页，课件共61页，创作于2023年2月1．辅助乳化剂

2．抗氧剂3．防腐剂4.甜味剂及香料为增加乳剂的稳定性，改善乳剂的口感，通常需要向乳剂中加入各种附加剂。三、乳剂的附加剂第30页，课件共61页，创作于2023年2月1．辅助乳化剂二种类型：⑴增加水相粘度的：HPC、MC、CMC－Ｎa、海藻酸钠、阿拉伯胶、黄原胶、果胶等⑵增加油相粘度的：

鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇等

目的：防止液滴的合并，提高稳定性。第31页，课件共61页，创作于2023年2月2．防腐剤

苯甲酸、尼泊金类、山梨醇等。第32页，课件共61页，创作于2023年2月3．抗氧剂油相用:

没食子酸丙酯

抗坏血酸棕榈酸酯

叔丁基对羟基茴香醚（BHA）

二叔丁基对甲酚（BHT）等水相用:

亚硫酸盐类、抗坏血酸等;第33页，课件共61页，创作于2023年2月4.甜味剂和香料

为了掩盖乳剂中油的不良味道，口服乳剂中常加入甜味剂和香料参考液体制剂！第34页，课件共61页，创作于2023年2月四、乳剂的制备及常用设备（一）乳剂的处方拟定（二）乳剂中药物加入方法（三）乳剂的制备方法（四）常用乳化设备（五）影响乳化的因素（六）举例第35页，课件共61页，创作于2023年2月（一）乳剂的处方拟定1.乳剂类型的确定（O/W，W/O）

2．油相的选择（O——？）

3．乳化剂选择（1）根据乳剂的类型选择（2）根据乳剂的给药途径选择①口服乳剂②外用乳剂

③注射用乳剂

（3）混合乳化剂的选择第36页，课件共61页，创作于2023年2月（二）乳剂中药物加入方法亲油性药物——溶解于油相；亲水性药物——溶解于水相；药物既不溶于油相也不溶于水相——用亲和性大的液相研磨药物，制成乳剂。第37页，课件共61页，创作于2023年2月（三）乳剂的制备方法1．手工法

（1）干胶法：

油＋乳化剂（2）湿胶法：

水＋乳化剂

（3）直接混合法水乳剂油乳剂油＋水＋乳化剂乳剂第38页，课件共61页，创作于2023年2月2．机械法油相＋水相＋乳化剂乳化机在机械力作用下形成乳剂：成形、粒度乳剂第39页，课件共61页，创作于2023年2月（四）常用乳化设备

①乳钵②胶体磨③超声波乳化器④高压乳匀机⑤纳米机第40页，课件共61页，创作于2023年2月纳米机的工作示意图？物料投入！物料运输！高圧送液！！Max.１５０MPa剪切力！冲击力！第41页，课件共61页，创作于2023年2月乳化设备-高压均质原理PressureHomogenization第42页，课件共61页，创作于2023年2月乳化设备-高压均质机二级阀

0－15MPa一级阀

0－150MPa压力显示器饲料斗出料口NS1001lL高压均质机第43页，课件共61页，创作于2023年2月乳化设备-高压均质机C-160型重量：500Kg尺寸：1250×750×825mm产出量：160L/h适用于产品的大批量生产，产出量可按照客户的要求最高能达到2000L/h第44页，课件共61页，创作于2023年2月①乳化剂的性质乳化剂的HLB值乳化剂的溶解度（五）乳化的影响因素②乳化剂的用量——影响液滴大小

常用量：

5～100g/L；

第45页，课件共61页，创作于2023年2月③相容积比（φ）

适宜相容积比：

40~60%；普通74%以下。

50%稳定、

20%以下不稳定。

74%以下的条件下：Φ值大时分层速度慢——稳定！相容积比(φ)＝分散相体积分散介质体积×100％第46页，课件共61页，创作于2023年2月④乳化温度和时间时间过长：易絮凝温度：通常制备温度：７０℃左右温度高ー粘度下降有利于乳剂的形成；

缺点ー膜膨胀，稳定性下降第47页，课件共61页，创作于2023年2月（六）例鱼肝油乳（codliveroilemulsion）

[处方]鱼肝油500ml

阿拉伯胶（细粉）125g

西黄蓍胶（细粉）7g

挥发杏仁油1ml

糖精钠0.1g

尼泊金乙酯0.5g

蒸馏水适量全量1000ml第48页，课件共61页，创作于2023年2月五、乳剂的物理稳定性分层絮凝转相合并破坏酸败CreamingflocculationPhaseinversionCoalescencebreakingacidificationemulsion第49页，课件共61页，创作于2023年2月（一）分层

放置——出现分散相粒子上浮或下沉的现象。也叫乳析

分层的主要原因：密度差（由重力产生）

轻轻振摇即能恢复成乳剂原来状态

（界面膜、乳滴大小没有变）－可逆过程

容易引起絮凝和破坏。分层特点第50页，课件共61页，创作于2023年2月（二）絮凝乳滴聚集形成疏松的聚集体，经振摇即能恢复成均匀乳剂现象。——乳剂合并的前奏。絮凝的主要原因：电解质和离子型乳化剂（乳滴间的相互作用力）轻微振摇能恢复乳剂原来状态；液滴大小保持不变，但表示着合并的危险性。加速分层速度，暗示着稳定性降低。絮凝特点第51页，课件共61页，创作于2023年2月（三）转相O/W型乳剂

W/O型乳剂W/OO/W乳化剂的性质：

O/W型乳剂中加入氯化钙

W/O型；相容积比的变化：

W/O型乳剂——ф50%~60%时易转相；

O/W型乳剂——ф90%时易转相。转相的原因：第52页，课件共61页，创作于2023年2月（四）合并和破坏

合并(coalescence)——

乳滴周围的乳化膜破坏，液滴合并成大液滴。乳剂的破裂（breakingorcreaking）——乳滴的合并进一步发展使乳剂分为油水两相的现象。合并和破裂是不可逆过程（乳化膜被破坏）

不可逆过程！第53页，课件共61页，创作于2023年2月（五）酸败抗氧剂防腐剂光、热、空气等微生物等变质乳剂有效措施第54页，课件共61页，创作于2023年2月七、乳剂的质量评定（一）乳剂的粒径和粒度分布的测定（二）分层现象的观察（三）液滴合并速度的测定（四）稳定常数的测定（五）粘度的测定第55页，课件共61页，创作于2023年2月粒径测定－动态光散射采用动态光散射法（DLS，NicompTMPSS380）进行本品粒度测定，D