神经系统药理传出

神经系统药理传出第1页，课件共50页，创作于2023年2月传出神经系统药物的作用环节(药靶)123+-+-+合成贮存释放受体结合摄取1摄取2代谢Ca2+信号转导①②③④⑤⑥⑦⑧（1）受体结合（直接）：

激动药、拮抗药（2）影响递质（间接）：合成、贮存、释放、灭活轴突突触后膜突触前膜突触间隙传出第2页，课件共50页，创作于2023年2月躯体运动神经<ACh交感神经副交感神经自主神经骨骼肌腺体肾上腺髓质骨骼肌舒血管小汗腺心肌平滑肌<<<AChNAACh<<AChACh腺体心肌平滑肌<<AChACh中枢神经效应器外周传出神经的递质（几乎所有）ACh:乙酰胆碱

NA:去甲肾上腺素√第3页，课件共50页，创作于2023年2月传出神经系统的生理功能器官交感（一般为NA）兴奋：机体应急副交感（ACh）兴奋：机体维持循环心脏兴奋，血管收缩（）心血管功能抑制（）呼吸气管平滑肌扩张（）气管收缩、腺体分泌（）消化胃肠抑制，唾液稠（）吸收消化加强，唾液稀（）泌尿排泄抑制、逼尿肌舒张（）排泄加强（）眼瞳孔扩大、辐射肌收缩（）瞳孔缩小、环状肌收缩（）代谢分解代谢加速，肾素分泌（）合成增强，血糖下降（）皮肤大汗腺分泌（紧张）第4页，课件共50页，创作于2023年2月M,N受体激动药：卡巴胆碱M受体激动药：毛果芸香碱N受体激动药：烟碱ACh受体：AChE酶：非选性M受体阻断药：阿托品M1受体阻断药：哌仑西平M2受体阻断药：戈拉碘胺M3受体阻断药：达非那新N1受体阻断药：六甲双铵N2受体阻断药：琥珀胆碱激动药阻断药抑制药：新斯的明复活药：碘解磷定ACh受体的代表性药物第5页，课件共50页，创作于2023年2月回答以下问题：（1）分析下列药物分别对瞳孔的调节效果？毛果芸香碱、阿托品、新斯的明、琥珀胆碱（2）有机磷中毒解救时，为何解磷定+阿托品？（缩瞳）（扩瞳）（弱缩瞳）（几无）解磷定：（胆碱酯酶复活）阿托品：阻断M

缓中枢N阻断？中枢症状Ach过多M样症状N样症状第6页，课件共50页，创作于2023年2月第三章

NA受体拟似药和拮抗药第一节NA受体药理学概述第二节NA受体激动药第三节NA受体阻断药第7页，课件共50页，创作于2023年2月第一节NA受体药理学概述

一、NA递质的生物过程和药物效应合成：酪氨酸羟化酶（限速步骤）贮存释放结合受体

药物效应灭活：摄取（主要方式）+++—第8页，课件共50页，创作于2023年2月药物效应示意图抗抑郁药（三环类）第9页，课件共50页，创作于2023年2月

二、外周神经NA受体亚型分布、效应与分子机制受体组织分布效应分子机制1血管平滑肌;胃肠尿道平滑肌;瞳孔扩大肌；肝;心肌收缩括约肌收缩收缩（扩瞳）糖原分解收缩G蛋白偶联激活PLC，产生IP3和DAG，升高Ca2+2平滑肌；血小板；胰岛细胞;脂肪血管收缩（胃肠壁舒张:前膜负反馈）聚集抑制胰岛素分泌分解Gi蛋白偶联，抑制AC，减少cAMP，抑制Ca2+通道1心肌；肾小球旁细胞收缩、心率、传导增强肾素分泌G蛋白偶联,激活AC,cAMP使蛋白磷酸化2平滑肌；骨骼肌；肝血管、气管、器脏等松弛糖原分解、收缩颤动糖原分解类似13脂肪组织脂肪分解类似1第10页，课件共50页，创作于2023年2月1,2受体激动药：去甲肾上腺素1受体激动药：去氧肾上腺素2受体激动药：可乐定ß1,ß2受体激动药：异丙肾上腺素

ß1受体激动药：多巴酚丁胺ß2受体激动药：沙丁胺醇受体,ß受体激动药：肾上腺素ß受体1,2受体阻断药：酚妥拉明、酚苄明1受体阻断药：哌唑嗪2受体阻断药：育享宾ß1,ß2受体阻断药：普萘洛尔

ß1受体阻断药：阿替洛尔ß2受体阻断药：布他沙明受体,ß受体阻断药：拉贝洛尔ß受体NA受体：NA递质：激动药阻断药利血平

三、NA受体的代表性药物（阻碍贮存：NA能神经阻滞药）度洛西汀（抑制摄取）第11页，课件共50页，创作于2023年2月第二节NA受体激动药

一、构效关系与分类基本化学结构为-苯乙胺（可乐定除外）：拟交感胺类123456苯环碳链氨基甲基取代阻碍MAO氧化；易摄取1、递质置换释放儿茶酚胺类（3,4位-OH）：间羟胺（3位-OH）麻黄碱（3,4无-OH）：中枢作用强久酚羟基被COMT灭活；中枢作用减弱43烷基取代抗MAO和COMT;NA受体选择性氢→甲基→异丙基:(NA→AD→异丙AD)→,→去氧AD(甲基，无4位-OH)：1受体激动药第12页，课件共50页，创作于2023年2月类别激动药作用时间受体心脏兴奋

血管气管舒张收缩舒张儿茶酚胺NAOHOHOHHH短1,2,1††‡ADOHOHOHHCH3短,†‡†‡‡†‡多巴胺OHOHHHH短,,D‡†‡†异丙ADOHOHOHHCH(CH3)2中1,2†‡†‡†‡多巴酚丁胺（消旋）OHOHHHCH(CH3)C6H4OH1†‡‡†非儿茶酚胺去氧ADHOHOHHCH3中1‡间羟胺HOHOHCH3H中1,2,1†‡麻黄碱HHOHCH3CH3长,‡††‡沙丁胺醇OHCH2OHOHHC(CH3)3长2†††‡NA受体激动药的化学结构与药理效应关系：第13页，课件共50页，创作于2023年2月

二、受体激动药

（一）1,2受体激动药去甲肾上腺素（NA）1.药理作用对1、2受体具有强大激动作用;

对1受体激动作用较弱;

对2受体无作用。

血管++心脏+

血压第14页，课件共50页，创作于2023年2月（1）血管

激动血管1受体,收缩几乎所有的小动脉、小静脉血管（除冠脉外）；血管收缩强度顺序（受体密度）：

皮肤、粘膜＞肾脏＞脑、肝、肠系膜＞骨骼肌。

冠状血管舒张原因（非β2

）：

(a)心脏兴奋，心肌代谢产物腺苷增加；

(b)血压升高，冠脉灌注压力提高，冠脉流量供应增加；

(c)激动突触前膜2受体（反馈抑制NA释放）。第15页，课件共50页，创作于2023年2月（2）心脏弱激动心脏1受体，心肌收缩力，心率，传导，心输出量；整体下，血压升高→迷走神经反射兴奋→心率降低。大剂量可引起心率失常。（3）血压小剂量：收缩压升高（心收缩、输出量增加），舒张压不变（血管收缩不明显）→脉压差变大。大剂量：舒张压（外周阻力）升高明显→脉压差变小。第16页，课件共50页，创作于2023年2月2.临床应用药动学因素：●静脉滴注——口服（胃黏膜血管收缩、碱性肠液破坏）皮下注射（血管收缩、局部坏死）●外周作用、短暂——儿茶酚类；摄取、代谢（1）休克早期低血压：改善微循环和血容量；（2）药物中毒性低血压，如氯丙嗪；（3）上消化道出血：口服止血（局部作用）3.不良反应（1）局部组织缺血坏死（2）急性肾功能衰竭：肾脏血管剧烈收缩，少尿、肾实质损伤不宜:第17页，课件共50页，创作于2023年2月1.作用机制（1）直接作用1和2受体；1受体作用较弱；（2）摄取1，进入囊泡，置换促放其中的NA（耐受）。间羟胺2.作用特点：（1）升压作用比NA弱、持久（不易被MAO破坏）。为NA的代用品，用于各种休克的早期；（2）1受体兴奋作用较弱，不引起心率失常。（3）因收缩血管作用较弱，不引起局部组织缺血坏死；对肾血管无明显收缩作用，不引起急性肾功能衰竭。（4）快速耐受性，因囊泡内NA的释放量逐渐减少，效应也逐渐减弱。第18页，课件共50页，创作于2023年2月

（二）1受体激动药

（三）2受体激动药可乐定—降血压：作用于中枢系统；作用于突触前膜受体，反馈抑制神经递质释放。去氧肾上腺素（1）防治脊麻及全麻的低血压：升压弱而持久；（2）阵发性室上性心动过速：升压反射减慢心率；（3）快速短效扩瞳（辐射开大肌）（比阿托品弱，不引起眼压升高、调节麻痹）（4）肾血管收缩和血流量减少更明显，少用于抗休克。第19页，课件共50页，创作于2023年2月

三、,受体激动药肾上腺素（AD）1.药理作用----激动、受体（1）心脏

激动1受体，心脏兴奋性增加、心收缩力、传导、心率、心输出量。（2）血管受体---小动脉和毛细血管前括约肌血管明显收缩：皮肤、粘膜＞肾脏等腹腔内脏＞脑、肺＞静脉、大动脉;2受体---骨骼肌和肝血管平滑肌扩张。冠状血管扩张：除激动2受体，其它非2机制同NA。第20页，课件共50页，创作于2023年2月（3）血压小剂量（2更敏感）：收缩压，舒张压不变或，脉压差[骨骼肌血管（全身比例大）扩张≥皮肤粘膜及内脏血管收缩]；血液重新分配以应急供能大剂量（占优势）：收缩压、舒张压，脉压差[皮肤粘膜血管收缩骨骼肌血管扩张]。作用于肾小球旁细胞1受体，促肾素分泌，血压。（4）代谢增强和2受体，促进肝糖原分解、血糖升高；2前膜受体，抑制胰岛释放；3受体，加速脂肪分解、游离脂肪酸升高。第21页，课件共50页，创作于2023年2月（5）其它平滑肌支气管平滑肌松弛：2使支气管扩张;

1使粘膜血管收缩（通透性降低，消除粘膜水肿）;

抑制肥大细胞释放过敏介质（组胺等）。胃肠尿道平滑肌张力降低（排尿困难、尿潴留）：1受体，使括约肌、三角肌收缩;2和2受体，使胃肠壁、逼尿肌舒张第22页，课件共50页，创作于2023年2月2.临床应用（1）心脏停博

心室内注射，用于心脏骤停。（2）过敏性休克

过敏性休克：毛细血管通透增加、血压下降，支气管痉挛、粘膜水肿，过敏介质释放，呼吸困难。

AD首选：①激动：缩血管、升血压；②激动：兴奋心脏、扩张支气管（抑哮喘）；③减少过敏介质；④扩张冠脉（3）与局麻药配伍及局部止血收缩血管，减少局麻药吸收，延长局麻作用时间，减少局麻药吸收中毒。第23页，课件共50页，创作于2023年2月1.体内过程（1）DA口服易在肠和肝中破坏，口服无效。（2）静脉滴注给药，在体内易被MAO和COMT所灭活，作用时间短。（3）DA不易通过血脑屏障，外周给药无中枢作用。多巴胺（DA）2.药理作用（1）激动肾、肠系膜及冠状血管的DA受体(D1受体：激活AC，使cAMP含量增加引起血管扩张)；（2）激动1及受体；（3）促进神经末梢释放NA（置换）。第24页，课件共50页，创作于2023年2月（1）心血管低剂量：激动D1受体，肾、肠系膜及冠状血管扩张;中剂量：激动1受体,心收缩力增强，舒张压影响轻微，脉压增加；对心率影响较小；高剂量：激动受体，血管收缩，血压升高；其作用比NA弱，也不引起局部组织缺血坏死。（2）肾脏激动肾小管D1受体，肾血流量和滤过增加，排Na+利尿，肾功能改善（+利尿药：用于急性肾衰）；大剂量激动受体，肾血管明显收缩。第25页，课件共50页，创作于2023年2月1.作用机制：激动1、2、1、2受体；促NA释放。2.作用特点(与肾上腺素相比)（1）化学性质稳定，口服有效；（2）对心脏、血管、血压及支气管平滑肌的作用弱、持久；可防治轻度支气管哮喘（重症急性疗效差）、消除鼻粘膜充血引起的鼻塞（0.5~1%滴鼻）、防治低血压状态（如腰麻）、缓解荨麻疹和血管神经性水肿的皮肤粘膜症状；（3）易通过血脑屏障，中枢兴奋作用明显；（4）快速耐受性，与受体饱和及递质耗竭有关。麻黄碱第26页，课件共50页，创作于2023年2月

四、受体激动药异丙肾上腺素（ISO）

（一）1,2受体激动药1.药理作用对1、2受体无选择性，强度相等；对受体无作用。（1）心脏、血管和血压

●激动1受体，加快心率和传导作用更突出,且不易引起心率失常；

●激动2受体，骨骼肌血管和冠状血管扩张。

小剂量，收缩压而舒张压，大剂量静注，强烈扩张，血压均。第27页，课件共50页，创作于2023年2月（2）支气管平滑肌

激动2受体，支气管舒张，抑制过敏介质释放；不能收缩支气管粘膜血管→不能消除粘膜水肿。（3）促进代谢

分解代谢、升血糖、组织耗氧量增加2.临床应用（1）支气管哮喘急性发作；（2）房室传导阻滞；（3）心脏聚停（与α激动剂合用）；（4）感染性休克，对内脏血管舒张弱，已少用。第28页，课件共50页，创作于2023年2月多巴酚丁胺

（二）1受体激动药消旋体形式：主要表现为激动1（1抵消、2很弱）

右旋体：阻断1，激动（1>2）左旋体：激动1，弱激动临床应用（1）心力衰竭：由于心脏手术或心肌梗塞引起的心力衰竭。特点：选择性激动1受体，增加心收缩力和心输出量，改善心脏泵功能的同时，少影响心率和不增加心肌代谢氧耗。（2）抗休克，其疗效优于ISO，且较安全。第29页，课件共50页，创作于2023年2月沙丁胺醇特布他林

（三）2受体激动药临床应用（1）治疗支气管哮喘（平喘药）；（2）舒张子宫平滑肌2＞1，支气管扩张强度同ISO,兴奋心脏作用弱(ISO的1/10)

（四）3受体激动药（新型）芳基乙醇胺和芳氧基丙醇胺

调节热量平衡，可用于治疗肥胖症和2型糖尿病

第30页，课件共50页，创作于2023年2月1.定义：

能选择性与NA受体(/)结合，本身不激动或弱激动受体，却能阻断NA或激动药与受体的结合，拮抗它们对NA受体的兴奋作用，而产生抗肾上腺素的作用。

第三节NA受体阻断药第31页，课件共50页，创作于2023年2月2.类型：

第三节NA受体阻断药,双重作用的选择性阻断？激动药：升压ß激动药：降压,ß激动药：升压+降压（双相）阻断药ß阻断药,ß阻断药第32页，课件共50页，创作于2023年2月3.肾上腺素作用的翻转：受体阻断药选择性阻断与血管收缩有关的受体,而保留与血管舒张有关的受体作用；肾上腺素的升压作用被取消,而血管舒张得以充分表现出来,最终使肾上腺素升压作用翻转为降压的现象称为“肾上腺素作用的翻转”(adrenalinereversal)。★αβ激动剂对血压影响的双重作用；★α阻断药引起的低血压不能用αβ激动药治疗，如氯丙嗪中毒。第三节NA受体阻断药第33页，课件共50页，创作于2023年2月(,)()()AD翻转！降压升压升压减弱↓无影响-↓无影响减弱第34页，课件共50页，创作于2023年2月1,2受体阻断药

1受体阻断药

2受体阻断药

酚妥拉明(竞争性：短效)酚苄明(非竞争性：长效)哌唑嗪、坦洛新育亨宾（药理工具药）

一、受体阻断药第35页，课件共50页，创作于2023年2月酚妥拉明（短效）1.药理作用选择性阻断1、2受体，对受体无作用。酚妥拉明与受体非共价结合，易于解离，为竞争性受体阻断药。（1）血管扩张：血压下降(具有明显AD翻转作用)。直接舒血管作用和阻断1受体作用。（2）心脏兴奋：血管扩张，血压下降反射性兴奋心脏；阻断突触前膜2受体，促进前膜释放NA，激动心脏1受体（3）拟胆碱样作用，兴奋胃肠平滑肌。第36页，课件共50页，创作于2023年2月2.临床应用（1）外周血管痉挛性疾病，如肢端动脉痉挛（2）静脉滴注NA外漏（对抗激动剂）（3）抗休克：扩张血管，降低外周阻力，增加心输出量，改善微循环。

☉用药前必需补足血容量（防血压过低）

☉与NA合用：对抗受体，保留受体（兴奋心脏）（雷诺综合证）第37页，课件共50页，创作于2023年2月酚苄明（长效）1.药理作用与受体共价牢固结合，为非竞争性受体阻断药起效慢（1h）：需转化后与受体结合；作用持久（3~4天）：脂肪储存释放。降压作用显著心率加快：血管扩张反射；阻突触前2受体氯乙胺基→乙撑亚胺基

第38页，课件共50页，创作于2023年2月酚妥拉明（短效、竞争性）酚苄明（长效、非竞争性）去甲肾上腺素剂量，log第39页，课件共50页，创作于2023年2月

二、β受体阻断药阻断递质、儿茶酚胺与β受体结合，为典型的竞争性受体阻断药一些还具有内在拟交感活性（弱激动）如吲哚洛尔、醋丁洛尔激动还是阻断，与结构有关（芳香环）第40页，课件共50页，创作于2023年2月药理作用（共同）1.受体阻断作用(1)心血管系统1受体阻断：抑制心脏、血压稍降低；2受体阻断：缩血管（弱）；因心血管抑制→反射兴奋交感：血管收缩、外周阻力增加、器官血流量减少；血压：高血压患者降血压（正常血压无影响）第41页，课件共50页，创作于2023年2月(2)支气管平滑肌阻断2受体：支气管收缩，呼吸道阻力增加。可诱发和加重哮喘（对正常人无影响）(3)代谢阻断1、2受体：抗糖原分解、降血糖（正常人无影响）；阻断β3受体：抗脂肪分解。(4)肾素阻断肾小球旁器细胞的1受体,抑制肾素释放（降血压）第42页，课件共50页，创作于2023年2月2.内在拟交感活性

(intrinsicsympathomimeticactivity,ISA)有些受体阻断药与受体结合后阻断受体，同时对受体具有部分激动作用，称为内在拟交感活性。3.膜稳定作用有些受体阻断药可降低细胞膜对离子的通透性，具有类似局麻药及奎尼丁样作用，称膜稳定作用。大剂量时才出现（血药浓度是阻断时的30-100倍）第43页，课件共50页，创作于2023年2月[临床应用]1.心率失常、心绞痛、充血性心力衰竭2.高血压3.甲状腺机能亢进[不良反应]1. 诱发或加重支气管哮喘2.抑制心脏功能，严重心功能不全，窦性心动过缓和房室传导阻滞的病人可加重病情，故禁用。3.反跳现象，突然停药，使原有的疾病加重，与受体上调有关。第44页，课件共50页，创作于2023年2月

β受体阻断药作用的比较

药物 β受体阻断效价内在拟膜稳定

作用交感活性作用

β1β2

吲哚洛尔 +

+5-10++

+

醋丁洛尔