杂环类药物分析1课件

第七章

杂环类药物分析杂环化合物碳环中夹杂有非碳原子的环状有机化合物杂原子多为氮、氧、硫等呋喃类、吡啶类、哌啶类、喹啉类、嘌呤类、喋呤类、托烷类、吩噻嗪类〔即苯并噻嗪类〕、苯并二氮杂卓类等吡啶类药物——异烟肼、尼可刹米吩噻嗪类药物——盐酸氯丙嗪、异丙嗪、奋乃静苯并二氮杂卓类药物—地西泮、艾司唑仑请写出上述杂环的结构第一节吡啶类药物的分析一、药物结构与性质异烟肼、尼可刹米吡啶环含有氮杂原子六元单环αβγ异烟肼〔isoniazid〕尼可刹米〔nikethamide〕请分析理化性质！溶解性：异烟肼在水中易溶，在乙醇中微溶，在乙醚中极微溶解。尼可刹米〔无色或淡黄色的澄明油状液体〕能与水、乙醇、氯仿或乙醚任意混合弱碱性：吡啶环上的氮原子为碱性氮原子具有弱碱性可用于含量测定。吡啶环的特性：开环反响〔特性反响〕可用于定性鉴别、含量测定。酰肼基的特性：异烟肼吡啶环γ位上被酰肼取代酰肼基可用于定性鉴别、含量测定具有较强的复原性，与某些含羰基的试剂发生缩合反响水解特性：尼可刹米吡啶环β位上被酰胺基取代酰胺基遇碱水解释放出具有碱性的二乙胺，可用于鉴别问题：如何设计实验？

紫外吸收芳杂环在紫外光区有特征吸收如何利用此性质？二、鉴别试验吡啶环的特性？吡啶开环反响吡啶环上取代基的特性？肼、酰胺吡啶开环反响戊烯二醛反响〔köning反响〕吡啶环为芳杂环结构，性质稳定一定条件下发生开环反响产生戊烯二醛，与羰基试剂缩合生成有色物质一定条件下发生开环反响

——溴化氰在溴化氰作用下，吡啶环水解形成戊烯二醛溴化氰试液羰基试剂芳伯胺——2.5％苯胺溶液与戊烯二醛缩合，生成有色的Schiff碱〔聚甲炔染料〕沉淀沉淀颜色：苯胺——黄至黄棕色联苯胺——淡红至红色黄色尼可刹米现象取尼可刹米1滴，加水50ml，摇匀，分取2ml加溴化氰试液2ml与2.5％苯胺溶液3ml，摇匀溶液渐显黄色异烟肼肼与醛基缩合成腙使得开环反响出现异常结果问题：如何去除肼的干扰？问题：如何去除肼的干扰？肼具有复原性先用高锰酸钾或溴水氧化为异烟酸再与溴化氰作用，然后与芳香第一胺缩合形成有色的戊烯二醛衍生物。复原反响尼可刹米和异烟肼二者谁具有复原性？异烟肼氨制硝酸银——现象？白色异烟酸银沉淀〔可溶于稀硝酸〕、氮气、金属银〔黑色浑浊、管壁上银镜〕方法：取细粉适量，约相当于异烟肼0.1g，加水10ml，振摇，滤过，取适量滤液，加氨制硝酸银试液1ml即发生气泡与黑色浑浊，并在试管壁上生成银镜。水解反响异烟肼和尼可刹米二者谁水解？异烟肼——酰肼基团尼克刹米——酰胺基团尼可刹米加氢氧化钠试液共热水解产物是什么？有什么性质？发生二乙胺的臭气能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色异烟肼水解产物是什么？有什么性质？游离肼复原特性，已经使用与重金属离子沉淀显色反响吡啶环含叔氮原子，呈碱性与重金属盐类如氯化汞、硫酸铜、碘化铋钾以及苦味酸等沉淀剂发生沉淀反响生物碱沉淀剂与硫酸铜反响异烟肼与硫酸铜-枸橼酸作用尼可刹米采用硫酸铜-硫氰酸铵法异烟肼与硫酸铜-枸橼酸作用生成淡绿色配位化合物沉淀加热后，铜离子氧化肼基为氮气，自身被复原，生成红棕色氧化亚铜沉淀尼可刹米采用硫酸铜-硫氰酸铵法生成草绿色沉淀

硫酸铜试液、硫氰酸铵试液与氯化汞反响异烟肼、尼可刹米可与氯化汞发生反响生成白色沉淀与碘化铋钾反响——了解异烟肼可与酸性碘化铋钾试液作用，吡啶环的叔胺发生反响，生成棕红色沉淀。尼可刹米不与碘化铋钾反响生成沉淀，但可与碱性碘化汞钾试液反响生成沉淀测定衍生物熔点异烟肼酰肼基可与芳醛缩合，生成具有固定熔点的黄色异烟腙常用的芳醛为香草醛，其次是对二甲氨基苯甲醛、水杨醛香草醛结晶，在105℃枯燥后，依法测定，熔点为228～231℃红外吸收光谱三、杂质检查异烟肼特殊杂质——游离肼尼可刹米特殊杂质——有关物质TLC,上下浓度比照法异烟肼特殊杂质检查特殊杂质——游离肼肼是一种诱变剂和致癌物质中国药典〔2005年版〕采用薄层色谱法检查异烟肼及注射用异烟肼中“游离肼〞方法：供试品溶液：每1ml中含50mg硫酸肼对照溶液：每1ml中含0.20mg〔相当于游离肼50μg〕吸取供试液10μl与对照溶液2μl，分别点于同一硅胶薄层板〔用羧甲基纤维素钠溶液制备〕以异丙醇-丙酮〔3:2〕为展开剂，展开后，晾干喷以乙醇制对二甲氨基苯甲醛试液，15min后检视在供试品主斑点前方与硫酸肼斑点相应的位置上不得显黄色斑点检出限量约为0.02％。本法检出肼的灵敏度为0.1μg供试品硫酸肼对照尼可刹米——有关物质有关杂质，因其化学结构不明问题：此时采用何种方法呢？中国药典〔2005年版〕采用薄层色谱法上下浓度比照法上下浓度比照法检查方法：供试品溶液：甲醇制每1ml中含40mg的溶液对照溶液(1)和(2)：精密量取适量供试品溶液，加甲醇分别稀释成每1ml中含400μg和40μg的溶液吸取上述三种溶液各10μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以氯仿-丙醇〔75:25〕为展开剂，展开后，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。上下浓度比照法检查方法：置紫外光灯(254nm)下检视。供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液(2)的主斑点比较，不得更深；如有1点超过时，应不深于对照溶液(1)的主斑点。对照溶液(2)

40μg对照溶液(1)

0.4mg如显杂质斑点，与对照溶液(2)的主斑点比较，不得更深如有1点超过时，应不深于对照溶液(1)的主斑点无菌酸碱度自学酸碱度注射用异烟肼、尼克刹米注射液均须检查酸碱度，为什么？。异烟肼pH值应为6.0～8.0尼克刹米pH值应为6.5～7.8。四、含量测定可用于定量的性质？异烟肼？复原性、弱碱性尼可刹米？紫外吸收、弱碱性〔一〕溴酸钾法异烟肼的酰肼基具有复原性溴酸钾法、剩余碘量法剩余溴量法较为常用中国药典〔2005年版〕采用溴酸钾法测定异烟肼原料、异烟肼片注射用异烟肼取本品约0.2g，精密称定，置100ml量瓶中，加水使溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取25ml，加水50ml、盐酸20ml与甲基橙指示剂1滴，用溴酸钾滴定液(0.01667mol/L)缓缓滴定(温度保持在18～25℃)至粉红色消失。每1ml的溴酸钾滴定液(0.01667mol/L)相当于3.429mg的C6H7N3O。本卷须知：①适量的盐酸是获得定量反响的根本条件稀释度对指示剂的反响速度有影响。盐酸用量为20ml时，加水25ml，指示剂的颜色经5分钟不褪；加水30ml，褪色时间约为45秒钟；加水70ml以上时，在2秒钟以内褪色。测定中加水75ml，可获得理想的终点指示。②指示剂褪色是不可逆的，滴定过程中必须充分振摇，以防止因滴定剂局部过浓而引起指示剂提前褪色。实验时，可补加1滴指示剂以验证终点是否真正到达〔二〕非水滴定法吡啶类药物多以游离碱状态作为药用如尼可刹米分子结构中氮原子弱碱性可用非水法直接测定其原料含量尼克刹米原料的含量测定非水碱量法冰醋酸10ml结晶紫指示液高氯酸滴定液滴定终点：溶液显蓝绿色〔三〕紫外分光光度法尼可刹米注射液分子结构中含有芳杂环药典紫外分光光度法测定用内容量移液管精密量取本品2ml，置200ml量瓶中，用0.5％硫酸溶液分次洗涤移液管内壁，洗液并入量瓶中，加0.5％硫酸溶液稀释至刻度，摇匀；精密量取适量，加