基因指导社区高血压精细管理周慧君

周慧君博士Personalized

Hypertension

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基因指导社区高血压精细管理为什么要进行个体化用药美国药物基因组方案基因指导社区高血压用药为什么要个体化用药据联合国世界卫生组织统计，全球死亡患者中，三分之一是死于不合理用药，而非死于自然疾病本身。据粗略估计，对于一种特定的药物而言，只有三分之一的医生处方真正是“对症下药〞；剩余的三分之二，不是药物无效，就是有毒副作用。由此可见，平安用药已成为世界性的公共医疗卫生问题。药物不良反响成为除了癌症、脑溢血和心脏病外的第四大死因。46.7%的住院病人曾发生过严重药物不良反响〔ADR)，其中0.32%是致命的对美国39所医院的预期分析研究说明:ADR导致了美国每年10万人死亡ADR是住院病人第四至第六大死亡原因个体化用药，就是药物治疗“因人而异〞、“量体裁衣〞，在充分考虑每个病人的遗传因素〔即药物代谢基因类型〕、性别、年龄、体重、生理病理特征以及正在服用的其它药物等综合情况的根底上制定平安、合理、有效、经济的药物治疗方案。什么是个体化平安用药7什么是个体化平安用药8什么是个体化平安用药进入卫生部医疗机构临床检验工程目录11NIH-PharmacogeneticsResearchNetwork1213PharmGKBFacilitatesPharmacogenomicStudiesThePharmacogeneticsKnowledgebasetocollect,encode,anddisseminateknowledgeabouttheimpactofhumangeneticvariationsondrugresponse.1,316,994Genotype-PhenotypePairs5540UniqueVariants12710SubjectswithGenotypes5305SubjectswithGenotypeandPhenotype141,759PhenotypesMeasured1391LiteratureAnnotationsNicotineMetabolismPathwayFrom:Ring〔周慧君〕,Lou,ThornandBenowitz(PharmGKB.org)GoalsofResearchinThePGRNDiscoverygeneticpredictorsofvariationindrugresponseinethnicallydiversehumanpopulationsUnderstandbiologicalmechanismsresponsibleforvariationindrugresponseBetter,safer,personalizedmedications17FocusGeneticsofnicotinemetabolism

Geneticsofindividualsusceptibilitytonicotineaddiction

GeneticsofvariabilityintreatmentoutcomesApproachGenotype-phenotypeassociationanalysisProspectiveconfirmatorytrialLong-termGoalTailortreatmenttoindividualpatientsIdentifynoveltargetsforpharmacologictreatmentsReduceimpactofsmokingasamajorpublichealthproblemPharmacogeneticsofNicotineAddictionandTreatment(PNAT)

18UGTHaplotypesandNicotineGlucuronidation

UGT1A9promoterhaplotypesareassociatedwithlowerrateof3-hydroxycotinineglucuronidation.

RingHZetal.,SRNT(2006)19CombinedEffectofDopaminePathwayGenesonSmokingCessationOutcomeSmokingcessationtrialusingantidepressantbupropionTheeffectsofDRD2genotypearedependingonDAT1genotypeSwan,Valdes,Ring,etalPharmacogenomics(2005)Swan,Jack,Valdes,Ring,etalHealthPsychology(inpress)N=51N=124N=64N=8920UsesMultipleSourcesofInformationand

MethodologiesforDiscoveryDiscoveryStrategiesHapMapLinkagecasescontrolsAssociationModelsystemsExpressionarrayCellassays益基生物科技(iDNA)2021年：科技部国家科技平台重大专项子课题“基因指导艾滋病平安用药〞2021年：与中国疾病控制中心合作“基因指导社区高血压用药〞2021年：科技部创新基金“基因指导儿童平安用药〞2021年度中国最具潜力中小企业〔?创业家?〕2021年度中国健康大事记〔?时尚健康?〕Background高血压是一种严重的慢性疾病，也是世界范围内的公共健康问题

药物治疗是控制高血压的主要手段，然而个体差异性导致了药物的疗效有所不同。CalciumchannelblockersAngiotensinIIreceptorblockers(ARBs)Beta-blockersAngiotensin-convertingenzymeinhibitors(ACEI)DiureticsDrugstoTreatHighBloodPressureCommonantihypertensiondrugs:2023/7/1724CommonAntihypertensionDrugsLifeCycleofDruginHumanBodyLiver:CytochromeP450representsamajorsetofdrugmetabolisingenzymesDoseDestroyedingutNotabsorbedDestroyedbygutwallDestroyedbylivertosystemiccirculationPharmacokineticsProportionofdrugmetabolizedbyP450EnzymeSystemDrugSafetyGeneTestCYPsarethemajorenzymesinvolvedindrugmetabolismandbioactivation.IndividualDifferenceofDrugResponseThegeneticvariationsofdrugrelatedproteinsincludingdrugmetabolismenzymes,drugtransportproteins,anddrugactivereceptorsand/ortargetsarebasicfactorsresultinginindividualandethnicdifferencesindrugresponse.DNARNAProteinEnzymeIndividualdifferencecausedbygeneticvariationsofP450genes.poormetabolizernormalmetabolizer2023/7/1728Possibledesigns:heritabilityestimatesgenomewidescanscandidategenestudiesTypesofstudies:sibpairsfamilystudiesassociationstudiesResearchDesignsforHumanGeneticStudiesSelectedgenesaffectinghypertensiondrugmetabolism:CandidateGeneSelectionCYP2C9*3CYP2C19*2/*3

CYP2D6*10与中国疾控中心及武汉市卫生局合作，我们在武汉五个社区医疗中心挑选了350个原发性高血压患者，并确定了这些患者的P450基因的基因型，随后我们对基因型与降压药物的反响做了关联分析。PatientSelectionAge:37-71

years

oldGender:menandwomen,halfandhalfSamplecollection:bloodProcessesgenotypingDNApreparationSamplecollectionbioinformaticsanalysisreportsGenotypeFrequencyGenotypeResultsFrequencyAllele

RESULTGeneGenotypePhenotypeCYP2C9*3AANormalMetabolizerCYP2D6*10TTPoorMetabolizerCYP2C19*2GGNormalMetabolizerCYP2C19*3GGNormalMetabolizerCase1DrugSafetyNormalMetabolizerPoorMetabolizerPoormetaboliser-thesesubjectshavelittleornometabolismfunctionIntermediatemetabolizers-thesesubjectsmetabolizedrugsataratesomewherebetweenthepoorandnormalmetabolizersNormal/extensivemetaboliser-thesesubjectshavenormalfunctionCase

1Poormetaboliser-thesesubjectshavelittleornometabolismfunctionIntermediatemetabolizers-thesesubjectsmetabolizedrugsataratesomewherebetweenthepoorandnormalmetabolizersNormal/extensivemetaboliser-thesesubjectshavenormalfunctionCase

2GeneGenotypePhenotypeCYP2C9*3AANormalMetabolizerCYP2D6*10CTNormalMetabolizerCYP2C19*2AGNormalMetabolizerCYP2C19*3GGNormalMetabolizerDrugSafetyCase

2Poormetaboliser-thesesubjectshavelittleornometabolismfunctionIntermediatemetabolizers-thesesubjectsmetabolizedrugsataratesomewherebetweenthepoorandnormalmetabolizersNormal/extensivemetaboliser-thesesubjectshavenormalfunction我们能为减少高血压患者对降压药产生的不良反响提供有效的方法。初步研究显示：不同的药物代谢基因的基因型不同，导致了对药物的不同反响，这种基因型的不同也帮助解释了降压药对不同个体的疗效和副作用都会存在差异。如果社区医疗中心将这种基因的差异性能够划在考虑范围之内，就能够有效地减少降压药对高血压患者的不良反响。Summary基因指导儿童平安用药药物基因检测将成为新生儿接受的一个常规程序,人们将像知道自己的血型一样，很容易知道自己哪些药物应该谨慎使用。一个简单明了的个体化医疗的流程是：病人就医时随身带上一张智能卡，上面除了