遵循指南优化他汀选择

1遵循中国指南优化他汀选择仅供医药专业人士参考审批号：438.407.022有效期至2017年6月

卒中是全球范围内重要疾病，已获广泛关注Lancet.2015Jan10;385(9963):117-71.生命年损失原因排名全球发达国家发展中国家1IHDIHDLRI2LRI卒中IHD3卒中肺癌卒中4腹泻自残腹泻5车祸阿尔兹海默症HIV/AIDSIHD=缺血性心脏病LRI=下呼吸道感染最新全球疾病负担调查分析：卒中是全球范围内生命年损失第三大原因多年来，各国家/地区权威机构对卒中管理持续、高度重视美国：ASA、AHA、AAN等欧洲：ESO、EFNS等中国：中华医学会神经病学分会等其他国家/地区：…..制定、更新相关临床指南颁布科学声明等中国卒中亚型中近70%患者为缺血性卒中，

且相对较为年轻WangY,etal.Stroke,2011,42:1658-1664.发病年龄一项中国全国范围内的前瞻性注册调查，中国国家卒中注册调查收集了2007年9月至2008年8月之间，在中国27个省市和4个直辖市（包括香港地区）的132家医院被诊断为急性脑血管事件患者的临床数据，并通过电话调查卒中后3、6、12、18和24个月后的临床和功能预后情况。非心源性缺血性卒中的根本病理基础：动脉粥样硬化GaoS,etal.FrontNeurol.2011Feb15;2:6.中国缺血性卒中亚型CISS分型中国缺血性卒中患者65%存在颅内外动脉粥样硬化有效降低LDL-C是延缓AS进程，减少缺血性卒中/TIA发生的关键要素LibbyP.Circulation.2001;104:365-372.RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.*LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇AS：动脉粥样硬化LDL-C粘附因子巨噬细胞泡沫细胞氧化的

LDL-C平滑肌细胞斑块破裂血栓形成心肌梗死或其他急性冠脉综合征冠脉或其他血运重建短暂性脑缺血发作缺血性卒中外周动脉粥样硬化性疾病：包括踝肱指数<0.90颈动脉斑块狭窄≥50%冠状动脉粥样硬化肾动脉粥样硬化继发于动脉粥样硬化的主动脉瘤启动动脉粥样硬化LDL-C升高粥样斑块形成粥样斑块破裂心脑血管事件发生1976年他汀的发现，使血脂管理进入崭新的时代日本学者AkiraEndo专注于研究真菌代谢产物对胆固醇合成的抑制作用，开展了>6000次试验1976年首次报告从桔青霉菌（PenicilliumCitrinum）提取液中获得Compactin，拉开了他汀时代的序幕Compactin包含羟甲基戊二酸的同源结构域，可以与HMG-CoA还原酶特异性结合1978年Goldstein和Brown

(1985年诺贝尔奖得主)与Endo联名发表论著，首次报告Compactin作用于人体成纤维细胞，对HMG-CoA还原酶具有竞争性抑制作用SteinbergD.JLipidRes.2006Jul;47(7):1339-51.他汀降脂的作用机制：从根本上阻断LDL-C合成StancuC,SimaA.JCellMolMed.2001Oct-Dec;5(4):378-87.乙酸肝脏HMG-CoA还原酶抑制剂抑制作用HMG-CoA还原酶胆固醇胆汁酸LDL受体上调受体数量及活性LDLVLDL减少VLDL的合成和释放血液羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂他汀类药物研发和上市的历程瑞舒伐他汀洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀1987年1988年1989年1997年2003年1994年氟伐他汀TobertJA.NatRevDrugDiscov.2003;2(7):517-26.他汀类药物与HMG-CoA还原酶的结合位点辛伐他汀阿托伐他汀可定®IC50值：抑制HMG-CoA还原酶一半活性所需要的药物浓度No.1、2、3、4：与HMGCoA还原酶结合部位1.McTaggartF,etal.AmJCardiol.2001;87(suppl):28B–32B.2.IstvanES,etal.Science.2001;292(5519):1160-4.亲脂性亲脂性亲水性WASID(2005)SAMMPRIS(2011)治疗组华法林(n=289)阿司匹林(n=280)强化药物治疗组(n=227)支架组+强化药物治疗组(n=224)危险因素控制(基线→随访)收缩压<140mmHg，55%→53%平均，147→135mmHgLDL-C

(目标值：LDL-C＜1.8mmol/L)<100mg/dl，29%→56%<70mg/dl，9%→10%平均，98→73mg/dl<70mg/dl，70%以上HDL-C>40mg/dl，64%→63%平均，39→42mg/dlHbA1c≤7%，32%→52%平均，8.3→7.5%SAMMPRIS研究：

强化降低LDL-C<1.8mmol/L是降低事件的关键ChimowitzMI,etal.NEnglJMed2011;365(11):993-1003.BangOY.JStroke.2014;

16(1):27-35.中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中华神经科杂志.2015;48(4):258-273SPENCE研究：以强化药物治疗干预动脉斑块，

可显著减少颈动脉微栓子，显著改善预后2000-2007年，SPARC中心共入选468名无症状颈动脉狭窄患者2003年前以干预危险因素达标为治疗目标，2003年后以治疗动脉粥样硬化为目标

,评估不同治疗方案对TCD观测到的微栓子、心血管事件及颈动脉斑块进展率的影响SpenceJD,etal.ArchNeurol2010;67(2):180-186.*事件包括：卒中、死亡、心肌梗死、颈动脉内膜切除术治疗斑块为目的2003年控制危险因素为目的TCD检测到微栓子的患者比例P<0.00112.6%3.7%2000年2007年0200400600800组间比较：P<0.001治疗动脉粥样硬化为目标(n=269)干预危险因素达标为治疗目标(n=199)时间(天)1.000.950.900.850.800.750.70无事件生存率*强效他汀治疗降低LDL-C

是IS/TIA防治不容忽视的重要环节Lancet.2012;380:581-590Stroke.2014Jul;45(7):2160-236中华神经科杂志.2015,48(4):258-273Circulation.2015;131:00-00NEnglJMed.2006;355:549-559IS:缺血性卒中TIA:一过性脑缺血发作2014年AHA/ASA卒中/TIA二级预防指南2014年中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南他汀治疗（I类推荐）他汀治疗使：卒中/TIA相对风险↓23%，致死性卒中↓43%卒中二级预防RCT2001~2011，他汀+降糖降压等干预使：卒中死亡↓35.1%美国2015AHA统计报告LDL－C每降1mmol/L,卒中发生风险降低15%血脂异常与IS发生风险相关1他汀治疗降低LDL-C，能大幅降低卒中死亡和复发风险他汀调脂是IS/TIA二级预防的重要策略2,32013年和2014年美国血脂管理新理念：

他汀降胆固醇的目标被进一步提升为降低ASCVD风险ASCVD（动脉粥样硬化性心血管疾病）分类：心脑外周心肌梗死或其他急性冠脉综合征冠脉或其他血运重建短暂性脑缺血发作缺血性卒中外周动脉粥样硬化性疾病：指包括踝臂数<0.90其他AS颈动脉斑块，狭窄≥50%冠状动脉粥样硬化肾动脉粥样硬化继发于动脉粥样硬化的主动脉瘤2013年ACC/AHA胆固醇指南2014年NLA血脂异常管理建议StoneNJ,etal.Circulation.2014Jun24;129(25Suppl2):S1-45.Jacobson,TA,etal.JournalofClinicalLipidology.2014;8(5):473–488.2014年AHA/ASA卒中指南：

强化他汀治疗仍是血脂管理的核心KernanWN,etal.Stroke.2014Jul;45(7):2160-236.动脉粥样硬化源性缺血性卒中或TIA且LDL-C≥100mg/dl的患者动脉粥样硬化源性缺血性卒中或TIA且LDL-C<100mg/dl的患者缺血性卒中或TIA并合并其他ASCVD的患者*颅内动脉50%～99%狭窄引起的缺血性卒中或TIA患者推荐使用强化他汀降低LDL-C≥50%治疗以降低卒中和心血管事件风险*基于2013ACC/AHA指南进行的内容修订2014新版中国指南：

高强度他汀长期治疗，强化降低LDL-C达标1850中华医学会神经病学分会脑血管病学组缺血性脑卒中二级预防指南撰写组.中国神经精神疾病杂志.2010;43(2):154-160.中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中华神经科杂志.2015;48(4):258-273《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2010》伴有多种危险因素的缺血性脑卒中和TIA患者，如果LDL-C>2.07mmol/L，应将LDL-C降至2.07mmol/L以下或使LDL-C

下降幅度＞40%（I，A）21401850《中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》对于非心源性缺血性脑卒中或TIA患者，无论是否伴有其他动脉

粥样硬化证据，推荐予高强度他汀类药物长期治疗（I，A）；证据表明，LDL-C≥50%或LDL-C<1.8mmol/L时，二级预防更有效颅内/外大动脉粥样硬化性狭窄所致缺血性卒中/TIA患者，推荐予高强度他汀类药物长期治疗；狭窄为70%~99%的患者推荐目标值LDL-C<1.8mmol/L（I，B）高强度他汀定义：每日剂量能降低LDL-C≥50%的他汀CHEER研究：七成中国卒中后6-12个月患者LDL-C未达标LDL-C<1.8mmol/L11.Dataonfile一项多中心、横断面、观察性研究旨在了解观察中国缺血性卒中后6-12个月患者的血脂异常罹患及控制情况。*参照2011ESC/EAS血脂管理指南：缺血性卒中患者的LDL-C治疗目标为<1.8mmol/L(低于70mg/dl)#参照2010中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南：降压目标一般应该达到血压≤140/90mmHg；血糖控制的靶目标为HbAlC＜6.5%达标率%LDL-C、血压、HbA1C达标率缺血性卒中发病后6-12月期间未使用调脂药物原因分布(FAS)“医生未处方”是未使用他汀的主要原因缺血性脑卒中/TIA患者出院后他汀类药物的用药依从性随时间的延长而下降更明显一项前瞻性观察研究，来自瑞典卒中登记数据库中的21077例卒中患者数据，随访2年，评估卒中后预防用药的依从性及其影响因素。

GladerEL,etal.

Stroke2010.41:397-401.N=21077使用的患者比例（%）降压药他汀抗血小板药物华法林80-100-40-60-0-20-1-4个月1-8个月1-12个月1-16个月1-24个月1-20个月具有良好药物依从性的缺血性脑卒中或TIA患者

临床预后更好JiR,etal.NeurolRes.2013Jan;35(1):29-36.研究评估了中国卒中登记（CNSR）数据库2007-2008年间登记的缺血性卒中/TIA患者。出院后3个月坚持用药被定义为持续用药，评估急性缺血性卒中后预防用药的依从性与卒中预后的关系及其影响因素。mRS：改良的Rankin量表P=0.003P=0.01为患者选择更安全的他汀：关注他汀的肝脏、肌肉安全性；权衡获益与风险，脑出血史及老年等特殊患者中合理使用GetwiththeGuideline

提高中国脑卒中患者他汀类药物治疗依从性强效达标安全优化他汀选择为患者选择更强效的他汀：强化降低LDL-C，遵循指南推荐，符合临床治疗需求为患者选择达标率更高的他汀：帮助更多患者LDL-C轻松达标“1850”中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中华神经科杂志.2015;48(4):258-273美国FDA网站公布数据显示：

中国批准剂量范围内可定®均可大幅降低LDL-C/Drugs/DrugSafety/ucm256581.htm2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治建议专家组.中华心血管病杂志.2014;42(8):633-7LDL-C降幅%瑞舒伐他汀

阿托伐他汀

辛伐他汀

氟伐他汀匹伐他汀

洛伐他汀

普伐他汀

30%----------10mg40mg1mg20mg20mg38%-----10mg20mg80mg2mg40/80mg40mg41%5mg20mg40mg-----4mg80mg80mg47%10mg40mg80mg---------------55%20mg80mg--------------------FDA公告显示：瑞舒伐他汀20mg降LDL-C达50%以上，而达同等降幅阿托伐他汀需要80mg瑞舒伐他汀10mg降LDL-C的效果与阿托伐他汀40mg、辛伐他汀80mg相似2008年SEARCH研究：辛伐他汀与CYP4503A4代谢药物合用，肌病发生风险上升SEARCH研究LinkE,etal.NEnglJMed2008;359(8):789-99.胺碘酮和大部分钙拮抗剂主要经CYP4503A4代谢大型随机双盲对照研究，评估大剂量辛伐他汀能否更多获益。入选12,604名心梗患者，随机给予辛伐他汀80mg/日或20mg/日，随访6.7年。主要终点：主要血管事件，包括冠脉死亡、心梗、卒中或动脉血管重建。2011年FDA基于SEARCH研究结果

因肌病风险限制80mg辛伐他汀的使用1./NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm205215.htm2.SEARCHStudyCollaborativeGroup.Lancet.2010November13;376(9753):1658–1669肌病：新发生的肌痛或肌无力+CK>10xULNPatientstakingsimvastatin80mgdailyhaveanincreasedriskofmyopathycomparedtopatientstakinglowerdosesofthisdrugorotherdrugsinthesameclass.TheU.S.FoodandDrugAdministration(FDA)isrecommendinglimitingtheuseofthehighestapproveddoseofthecholesterol-loweringmedication,simvastatin(80mg)becauseofincreasedriskofmuscledamage.SEARCH研究，辛伐他汀80mg与较低剂量辛伐他汀或大多数其它他汀比，致死性横纹肌溶解症的发生风险显著升高2。基于SEARCH研究，FDA对于辛伐他汀80mg剂量用药发出安全性警告12006年研究显示：阿托伐他汀通过CYP3A4影响氯吡咯雷药效可导致PCI术后不良心血管事件风险显著增加BrophyJM,etal.AmHeartJ.2006Aug;152(2):263-9.处方阿托伐他汀处方其他CYP3A4抑制剂未处方CYP3A4相关药物的正常用药患者为对照组氯吡咯雷处方后延迟用药>2天PCI术后发生复合心血管事件的独立预测因子1.65(1.07-2.54)1.56(1.02-2.37)1.77(1.16-2.70)2927例患者PCI术后处方氯吡咯雷，其中727例处方阿托伐他汀，1102例处方其他CYP3A4抑制剂，725例氯吡咯雷处方后延迟用药>2天。复合心血管事件终点：死亡，非致死性MI，不稳定型心绞痛住院，卒中，短暂性脑缺血发作或PCI术后30天内再次进行血运重建术（PCI或冠脉旁路移植术）。复合心血管事件校正后的OR值（95%CI）复合心血管事件风险上升65%此项研究中，药物相互作用的实际临床意义有待进一步研究阐明。2007年

阿托伐他汀基于安全性考虑修改说明书.uk/home/groups/pl-p/documents/websiteresources/con2033539.pdf药物相互作用出血性卒中风险基于药物相互作用建议：阿托伐他汀与抑制其代谢的药物（通过CYP4503A4抑制）合用时，若有可能应考虑替换药物，若合用，应以阿托伐他汀最低剂量10mg起始治疗，并在剂量递增前密切监测血脂基于出血性卒中风险的建议：对于既往有出血性卒中或腔隙梗塞的患者，阿托伐他汀80mg的风险和获益的平衡尚未确切，在启动治疗前应谨慎考虑是否具有潜在的出血性卒中风险可定®

四位点结合，更强效抑制HMG-CoA还原酶SchachterM.FundamClinPharmacol.2005Feb;19(1):117-25.IstvanES,DeisenhoferJ.Science.2001May11;292(5519):1160-4.No.1、2、3、4：与HMGCoA还原酶结合部位IC50值：抑制HMG-CoA还原酶一半活性所需要的药物浓度可定®降低LDL-C高达355%阿托伐他汀3个结合位点IC50=8nM可定®辛伐他汀1个结合位点IC50=11nM4个结合位点IC50=5nM可定®的分子结构使其能够特异、紧密的与HMG-CoA还原酶结合，更强效抑制酶活性VOYAGER荟萃分析证实

KarlsonBW,etal.Atherosclerosis.2013May;228(1):265-9.一项大型Meta分析中，对25,075例接受不同剂量瑞舒伐他汀、阿托伐他汀或者辛伐他汀治疗的心血管高危患者进行分析，基于2011年ESC/EAS血脂异常治疗指南推荐的LDL-C目标:LDL-C降幅≥50%和/或LDL-C＜1.8mmol/L(70mg/dl)，以了解这些患者的LDL-C达标情况达到LDL-C目标的患者比例（%）剂量(mg)n=10mg20mg75832246瑞舒伐他汀10mg20mg40mg80mg522628188981554阿托伐他汀VOYAGER荟萃分析(极高危患者n=25075)10080604020054.4%68.5%65.2%1.8mmol/L(70mg/dl)≥50%的降幅<1.8mmol/L(70mg/dl)或≥50%的降幅因瑞舒伐他汀40mg在中国未上市故原文中40mg瑞舒伐他汀相关数据在该图表中被删去可定®拥有充分降低亚洲人群LDL-C证据1-6研究JART1LISTEN2ARTMAP3中国台湾研究4DISCOVERY-亚洲5IRIS6人群最大IMT≥1.1mm的高胆固醇血症患者高胆固醇血症合并T2DM患者轻度冠脉粥样硬化斑块患者（基线LDL-C109±31mg/dl)高胆固醇血症患者原发性高胆固醇血症及高心血管风险患者年龄≥18岁的冠心病或冠心病等危症(LDL-C≥100mg/dl)；或2个危险因素且10年CHD风险10-20%(LDL-C≥130mg/dL)；或0或1个危险因素且(LDL-C≥160mg/dl)剂量5mg5mg10mg10mg10mg10mg20mgLDL-C降幅47.8%（24个月时）39.4%（3个月时）49.0%（6个月时）48.9%（12周时）47.5%（12周时）45.0%（6周时）50.0%（6周时）Nohara

R,etal.Circ

J.2012;76(1):221-9.OgawaH,etal.CircJ.2014;78(10):2512-5.LeeCW,etal.AmJCardiol.2012Jun15;109(12):1700-4.ChiangCE,etal.JChinMedAssoc.2008Mar;71(3):113-8.ZhuJR,etal.Curr

MedResOpin.2007Dec;23(12):3055-68.Deedwania

PC,etal.AmJCardiol.2007Jun1;99(11):1538-43.疗效和安全能否兼得？到底有没有一种他汀

能够兼顾疗效与安全，

更好满足临床需求？疗效安全可定®为亲水性他汀，肌毒性和肝毒性风险小一项meta分析，对9项较高剂量与较低剂量他汀比较的随机对照研究，共例21,765例患者进行分析，评估较高与较低剂量他汀治疗对肝脏和肌肉安全性的影响。结果显示，在分别评估亲水性他汀和亲脂性他汀中发现，较高剂量与较低剂量的亲脂性他汀相比，CK水平升高的风险为6.09（95%CI,1.36-27.35），而在较高剂量和较低剂量的亲水性他汀中均无CK水平升高的报告。DaleKM,etal.AmJMed.2007Aug;120(8):706-12.MaedaA,etal.Atherosclerosis.2010;208:112–118.RosensonRS.AmJMed.2004;116(6):408-16.BellostaS,etal.Circulation.2004;109(23Suppl1):III50-7.较高剂量的亲脂性他汀：肌毒性风险↑5倍

1*亲脂性他汀是他汀介导肝毒性的重要危险因素2他汀4可定®阿托伐他汀辛伐他汀亲水性他汀可定®为亲水性他汀

可考虑作为老年患者的首先考虑用药老年人中国/日本人HIV患者丙型肝炎及非酒精性脂肪肝患者儿科患者家族性高胆固醇血症患者慢性肾脏疾病/终末期肾病患者他汀药物相互作用风险的高危人群亲水性中等强度他汀（如瑞舒伐他汀：5-10mg3）可考虑作为老年患者的首先考虑用药

1.2.瑞舒伐他汀说明书3.BanachM,etal.ArchMedSci.2015Mar16;11(1):1-23.《2015国际血脂专家组的他汀不耐受声明》可定®不依赖CYP4503A4代谢，

肝脏、肌肉、肾脏安全性与安慰剂相当BellostaS,etal.Circulation.2004;109(23Suppl1):III50-7.AlbertonM,etal.QJM.2012Feb;105(2):145-57.SteinEA,etal.Atherosclerosis.2012Apr;221(2):471-7.RidkerPM,etal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1266-73.一项meta分析，对72项阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀用于预防心血管事件的随机临床研究，共159458例患者进行分析，以确定不同他汀的不良事件。结果显示，瑞舒伐他汀与安慰剂相比，不增加肝酶异常、横纹肌溶解、肌酶异常的风险。2012年2月发表了一篇包含36项研究40,600例患者的回顾性分析，这些患者无进展性或已有的肾脏疾病。其中对比了使用瑞舒伐他汀及安慰剂的部分患者肾损害或肾衰事件的发生率。结果显示，瑞舒伐他汀不影响肾功能不全和肾衰进展的风险。一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，研究入组了17802名近似健康（LDL-C<130mg/dL）的受试者，分别给予瑞舒伐他汀20mg或安慰剂治疗，中位随访1.9年。其中3267例受试者基线时eGFR<60ml/min/1.73m2。安全性数据结果显示，在中度CKD患者中，瑞舒伐他汀组的eGFR与安慰剂组相当。可定®

良好的安全性已被证实AlbertonM,etal.进行的一项meta分析结果显示：可定®肝酶异常发生率与安慰剂相当2可定®vs.安慰剂（0.44%vs.0.37%），P=0.43AlbertonM,etal.进行的一项meta分析结果显示：可定®横纹肌溶解发生率与安慰剂相当2可定®vs.安慰剂（0.05%vs.0.10%），P=0.67AlbertonM,etal.进行的一项meta分析结果显示：可定®肌酶异常发生率与安慰剂相当2可定®vs.安慰剂（0.11%vs.0.19%），P=0.26SteinEA,etal.进行的一项回顾性分析结果显示：可定®肾损伤/肾衰发生率与安慰剂相当3可定®vs.安慰剂（10.4%vs.10.1%），P=0.78JUPITER研究结果显示：可定®对中度CKD患者eGFR的影响与安慰剂相当4可定®vs.安慰剂（53.0vs.52.8ml/min/1.73m2

），P=0.44他汀1不依赖CYP4503A4代谢可定®阿托伐他汀辛伐他汀高残留血小板反应性患者比例(%)20%可定®与氯吡格雷合用，发生高残留血小板反应性的几率显著低于阿托伐他汀ParkY,etal.EurHeartJ.2012Sep;33(17):2151-62可定®降低LDL-C达标率高9-10可定®四位点结合，帮助更多患者轻松达标“1850”强效达标安全性优化他汀选择可定®可定®四位点结合，强效降脂1-8可定®20mg降LDL-C≥50%，是中外指南/共识明确推荐的高强度他汀可定®拥有充分降低亚洲人群LDL-C证据GetwiththeGuideline

提高中国脑卒中患者他汀类药物治疗依从性可定®总体安全性良好11-17可定®不依赖CYP4503A4代谢，中国患者中肝脏、肌肉、肾脏安全性良好可定®为亲水性他汀，可考虑作为老年患者的首先考虑用药可定®与氯吡格雷合用，发生高残留血小板反应性的几率显著低于阿托伐他汀/Drugs/DrugSafety/ucm256581.htm2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治建议专家组.中华心血管病杂志.2014;42(8):633-7NoharaR,etal.CircJ.2012;76(1):221-9.OgawaH,etal.CircJ.2014;78(10):2512-5.LeeCW,etal.AmJCardiol.2012Jun15;109(12):1700-4.ChiangCE,etal.JChinMedAssoc.2008Mar;71(3):113-8.ZhuJR,etal.CurrMedResOpin.2007Dec;23(