糖原代谢及其调控

糖原代谢及其调控1第1页，课件共24页，创作于2023年2月-IonizedG1Pcan’tdiffuseoutofcell-Glcisphosphorylated:noATPneedstobeconsumedtopermitentryintoglycolysis=removalofaterminalGlcresidue

fromthenonreducingendofa

glycogenbyglycogenphosphorylase§1.

糖原分解15-3游离异头C(还原端)-该过程可重复进行至离某个分支点相隔4Glc-支链淀粉亦可在

淀粉磷酸化酶的作用下以类似的方式降解磷酸解使糖苷键的部分能量被保存在形成的磷酸酯键中糖原磷酸化酶断裂(14)C1+2第2页，课件共24页，创作于2023年2月G15.15StructureofGlycogenPhosphorylasemonomer(842AA)dimer别构剂结合点与另一亚基的别构部位接触糖原颗粒结合位点催化部位辅基磷酸吡哆醛(PLP)共价结合于Lys680，其磷酰基以广义酸-碱催化方式促进Pi攻击(1→4)糖苷键(cf.Fig.13-5)PLP磷酸化位点：高活性a型磷酸化低活性b型去磷酸化自学3第3页，课件共24页，创作于2023年2月-G6P去路

肝、肾细胞中水解成Glc

脑、肌细胞中直接进入酵解

(withoutG6Pase)-糖原颗粒不会被完全分解，一般是分支减少/分子变小糖原脱分支G1Pphospho-glucomutaseactivity1=糖基转移酶activity2=(16)糖苷酶15-4G6P-Productofglycogendegradation=G1P(85%)&freeGlc(15%)-Debranchingenzyme

=bifunctionalenzyme(asPFK-2)磷酸葡糖变位酶脱支酶4第4页，课件共24页，创作于2023年2月15-5磷酸葡糖变位酶作用机制-该酶需以活性位点的Ser

残基已被磷酸化的形式参与反应-先由酶将其磷酰基转移给G1P而生成G-1,6-BP-再由G-1,6-BP将其C1位磷酰基转移给酶并释出

G6P(cf.phosphoglyceratemutasewithHisinGlycolosis⑧)自学(cf.Fig.13-7)5第5页，课件共24页，创作于2023年2月15-6肝糖元降解可以补充血糖内质网腔G6P酶仅存在于肝脏和肾脏，为内质网膜上的整合蛋白(可能有九个跨膜螺旋区段)，活性点位于腔内侧(why?)毛细血管Glc质膜载体T1/G6P酶的任一遗传缺失均将导致糖原代谢紊乱并最终引发Ia型糖原贮积病自学6第6页，课件共24页，创作于2023年2月-High[Pi]incellfavorsglycogenbreakdown&preventsfromglycogensynthesisinvivo.-NeedsanotherwaytoactivateGlcfortransferringtoglycogenchain.H13.4磷酸葡糖变位酶UDP-Glc焦磷酸化酶§2.

糖原合成糖原合酶糖原代谢中Glc激活方式不同：

-降解时磷酸解成G1P

-合成时核苷酰化成UDP-GlcLuisLeloir1906-1987

1970NPinChem.UDP-Glc

muchbetterleavinggroup7第7页，课件共24页，创作于2023年2月-

核苷二磷酸糖在寡糖和多糖的生物合成中作为糖基供体

-UDP-Glcforglycogensynthesisinanimals

-ADP-Glcforstarchsynthesisinplantsandglycogensynthesisinbacteria=O–onthesugarphosphateattackingnucleophiliclyP

ofNTPanddisplacingPPi,whichhydrolysispullingthereactionforwardandirreversibly15-7核苷二磷酸糖/糖核苷酸的形成核苷二磷酸糖焦磷酸化酶(无机)焦磷酸酶⊿G’o=-20~27kJ/mol⊿G’o≈0kJ/mol自学8第8页，课件共24页，创作于2023年2月15-8Glycogensynthesis=glycogenchainelongatedbyglycogensynthasetransferringtheGlcresiduefromUDP-Glctothenonreducingendofaglycogenbranchtomakeanew(1→4)linkagedirectlyaddingtoachainlikethis,orneedingaprimerwithatleast8/6Glcresidues糖原合酶不能从头开始而将两个游离的UDP-Glc直接连接起来⊿G’o=-13.4kJ/mol9第9页，课件共24页，创作于2023年2月15-9Branchsynthesisinglycogen糖原分支酶糖原分支酶从一段至少有11Glc残基的分支上转移6~7个残基给该分支或邻近分支还原端某个残基的C6上以形成新的分支断裂(1→4)键形成(1→6)键

糖原分支的生物学意义-增加糖原的可溶性-增加非还原端数量=10第10页，课件共24页，创作于2023年2月-除了活化底物是ADP-Glc之外，合成机制与糖原的类似20-16(3rd)ADP-Glc焦磷酸化酶Starchsynthesis淀粉合酶自学11第11页，课件共24页，创作于2023年2月由糖原生成(起始)蛋白开始的糖原颗粒形成20-14=引发蛋白+葡糖基转移酶葡糖基转移活性转移酶与糖原合酶结合糖原合酶活性合酶与分支酶活性Glycogencore葡糖基延长活性自学12第12页，课件共24页，创作于2023年2月15-11在葡糖基转移酶活性作用下，Tyr194-OH亲核攻击UDP-Glc的C1而生成糖基化的Tyr(~非还原末端)非还原末端Glc的C4-OH对另一UDP-Glc亲核攻击以形成(1→4)糖苷键达到8个残基后由糖原合酶继续延长及分支糖原生成(起始)蛋白反应机制---自学13第13页，课件共24页，创作于2023年2月15-10Muscleglycogenin(dimer)UDP-Glc,boundtoMn2+throughitsphosphatesTyr194Asp162本单体Asp162先亲核攻击形成过渡态中间物另一单体Tyr194再亲核攻击完成反应用作e–对受体以稳定离去基团UDP自学14第14页，课件共24页，创作于2023年2月小结：糖原代谢

糖原以颗粒形式储存于肌肉和肝脏，颗粒中还含有糖原代谢及调节的各种酶

糖原磷酸化酶催化糖原链非还原端残基磷酸解断裂(1→4)键而生成G1P，去分支酶将分支转移到主链并以游离Glc形式释出(1→6)分支点残基

磷酸葡糖变位酶催化G1P和G6P相互转化，后者在

肌细胞中可直接进入酵解，或在肝脏中被内质网的G6P酶水解成Glc后释出以补充血糖

在糖原合酶催化下，UDP-Glc将糖基转移到糖原链非还原端上，分支酶则可在分支点处形成(1→6)连接

新糖原合成起始于UDP-Glc的葡糖基与糖原生成起始蛋白的Tyr残基间糖苷键的自我催化形成，随后连续添加7Glc残基形成引物，后者再由糖原合酶催化延长LW-215第15页，课件共24页，创作于2023年2月15-13

酶活性具有多种调节方式

-增减酶分子数量

-改变酶分子活力§3.

糖原降解与合成的协同调节

(eg.HexokinaseIV)16第16页，课件共24页，创作于2023年2月15-14蛋白质(酶)的磷酸化与去磷酸化-对已有酶分子进行共价修饰的调节作用通常要快得多-其他共价修饰如腺苷酰化、甲基化、糖基化和酯化等-蛋白激酶通常与相应的磷酸蛋白磷酸酶配套作用(复原)-和[酶]调节相似，共价修饰也常常由某些细胞外信号所触发，例如激素和生长因子真核类~1/2的蛋白质在某些条件下均可磷酸化(去)磷酸化可能通过改变酶活性位点的静电特性而引发相应构象变化17第17页，课件共24页，创作于2023年2月15-24糖原磷酸化酶的共价修饰

胰高血糖素肾上腺素-在高活性的磷酸化酶a中，各亚基的特定Ser14残基均被磷酸化-被磷酸化酶a磷酸酶去磷酸化后即转变为低活性的磷酸化酶b(失活)；后者可经由磷酸化酶b激酶的磷酸化作用而被重新激活-糖原合酶的共价修饰与之相似但活化形式相反，故磷酸化时糖原分解加速而糖原合成被抑制(合酶a低活性)，去磷酸化时则分解被抑制而合成加速

(合酶b高活性)(cf.p360)18第18页，课件共24页，创作于2023年2月15-25肾上腺素和胰高血糖素作用的级联反应机制-两者分别结合于肌细胞和

肝细胞外表的特殊受体而激活GTP结合蛋白Gs级联放大反应-最终导致糖原降解进而提供能量(肌肉)和升高血糖(肝脏)肌细胞肝细胞noG6Pase(cf.Fig.13-18)19第19页，课件共24页，创作于2023年2月肝糖原磷酸化酶a对Glc敏感：结合在其别构部位的Glc可诱发构象变化，使被磷酸化的Ser残基暴露于磷酸化酶a磷酸酶的作用下，后者可将高活性的磷酸化酶a转变成低活性的磷酸化酶b以适应高血糖15-26肝糖原磷酸化酶的别构调节

[血糖]升高(cf.Fig.13-11forMyocyte)Rstate(Arg569)Tstate(Asp238)20第20页，课件共24页，创作于2023年2月15-17己糖激酶Ⅳ(葡糖激酶)的核隔离调节§4.

糖酵解与糖异生的协同调节

肝细胞-[血糖]升高时Glc即可经由GLUT2快速进入肝细胞→与F6P竞争解除

调节蛋白的抑制→激活己糖激酶Ⅳ

→加速G6P的生成→促进糖原合成-[血糖]降至<5mM时，Glc不足以与F6P竞争→后者触发调节蛋白对己糖激酶Ⅳ的抑制→肝细胞不与其他器官竞争短缺的血糖