酰胺和胺的人名反应

酰胺和胺的人名反应第1页，课件共52页，创作于2023年2月Beckmann重排反应Beckmann重排反应第2页，课件共52页，创作于2023年2月一、背景（Background）在酸性介质中醛肟(aldoximes)和酮肟转化成相应的酰胺的反应就称为Beckmannrearrangement。在工业生产-己内酰胺(caprolactam)中就显示了这个反应的特别的重要性。己内酰胺是生产合成纤维尼龙-6的聚合单体(monomer)。Beckmann重排反应第3页，课件共52页，创作于2023年2月二、Beckmann重排反应的特点1、反应在强制性的条件下进行(高温>130oC，大量的强Bronsted酸)，不是催化反应。2、常用的Bronsted酸有：H2SO4,HCl/Ac2O/AcOH等。因此，对酸敏感的底物不适合这个工艺。3、重排反应的立体化学是可以预测的。和N原子上的离去基团成反位(anti)的基团R发生迁移。如果肟在反应条件下发生异构化，可能得到两种可能的酰胺的混合物。4、H原子绝不会发生迁移，因此，Beckmann重排反应不能用来合成N-没有取代的酰胺。Beckmann重排反应第4页，课件共52页，创作于2023年2月三、机理（mechanism）机理的第一步是在亲电试剂作用下，X官能团转换成离去基团。离去基团的离去的同时伴随着与离去基团成反位的R-基团的[1,2]-迁移。形成的碳正离子与亲核试剂(水分子或离去基团)反应经过互变异构(tautomerization)之后得到酰胺。Beckmann重排反应第5页，课件共52页，创作于2023年2月四、应用Beckmann重排反应第6页，课件共52页，创作于2023年2月Gabriel伯胺合成法Gabriel伯胺合成法第7页，课件共52页，创作于2023年2月一、背景（Background）从相应的烷基卤化物经过温和的两步反应合成伯胺，其中邻苯二甲酰亚胺钾(potassium

phthalimide)先烷基化，得到的N-烷基邻苯二甲酰亚胺接着水解。这样的方法从烷基卤化物合成伯胺的方法就称为Gabriel伯胺合成法。早在1884年就报道了用简单烷基卤化物和邻苯二甲酰亚胺进行烷基化反应，但是直到1887年S.Gabriel才把这个过程发展成一个两步反应合成伯胺的工艺。Gabriel伯胺合成法第8页，课件共52页，创作于2023年2月二、Gabriel伯胺合成法的特点烷基化反应可以在有溶剂或无溶剂下进行。最好的溶剂是DMF(有利于SN2反应)，但是DMSO、HMPA、氯苯、乙腈、乙二醇也可以用作反应的溶剂。在制备N-烷基邻苯二甲酰亚胺的过程中，下面的烷基化试剂能够得到好的反应收率：1、没有立体位阻(stericallyunhindered)的伯和仲烷基卤化物得到最好的结果，尤其以烷基碘化物具有最好的反应活性(I>Br>Cl)，接着是烯丙基的、苄基的以及炔丙基的卤化物；2、烷基磺酸酯(mesylates,tosylates)经常比烷基卤化物得到更好的收率，而且它们更容易获得；Gabriel伯胺合成法第9页，课件共52页，创作于2023年2月二、Gabriel伯胺合成法的特点（续）3、-卤代酮、酯、腈以及-卤代酮酸酯(比如，溴代丙二酸二乙酯);4、O-烷基异脲；5、烷氧基和烷硫基膦盐；6、在Mitsunobu反应条件下(DEAD/Ph3P/phthalimide)的伯醇和仲醇；Gabriel伯胺合成法第10页，课件共52页，创作于2023年2月二、Gabriel伯胺合成法的特点（续）7、带有好几个拉电子基的芳基卤代物(通过SNAr反应制备伯芳香胺)；8、在Cu(I)作催化剂下的芳基卤代物；9、环氧化合物(epoxide)和丫啶化合物(aziridines)可以用来制备氨基醇和二胺；10、,-不饱和化合物可以通过邻苯二甲酰亚胺负离子进行Michael加成反应。Gabriel伯胺合成法第11页，课件共52页，创作于2023年2月三、Gabriel伯胺合成法的局限性最起始的Gabriel伯胺合成法有以下一些问题：1、当邻苯二甲酰亚胺钾盐和烷基卤化物在无溶剂时，要在高温(120-240oC)下才能进行反应，因而热敏感的底物不行；2、水解反应通常用强酸(如H2SO4,HBr,HI)在高温下进行，因此带有酸敏感官能团的底物也不行；3、强碱水解也是可以的，但是带有碱敏感官能团的底物就受到限制。Gabriel伯胺合成法第12页，课件共52页，创作于2023年2月四、Gabriel伯胺合成法的改进1926年，H.R.Ing和R.H.F.Manske做了改进，在回流的乙醇中用水合肼断裂N-烷基邻苯二甲酰亚胺，这样就使得反应在温和和中性的条件下进行。这个过程称为(Ing-Manske过程)。在过去的一个世纪里，最早的Gabriel伯胺合成法还有一些改进：1、新的Gabriel试剂(代替邻苯二甲酰亚胺作为N的来源），目的是为了获得更温和的去保护条件；2、加入催化量的冠醚(crownether)使得烷基化反应几乎定量；3、用NaBH4/异丙醇体系代替水解；4、一个相关的工艺是Gabriel-丙二酸酯合成，就是邻苯二甲酰亚胺代丙二酸二乙酯继续烷基化，然后水解、脱羧得到氨基酸。Gabriel伯胺合成法第13页，课件共52页，创作于2023年2月五、机理（Mechanism）Gabriel伯胺合成法的第一步是烷基卤化物对邻苯二甲酰亚胺钾盐进行的烷基化反应，反应过程经历SN2反应。第二步是N-烷基邻苯二甲酰亚胺的肼解，经过肼对邻苯二甲酰亚胺的一个羰基进行亲核进攻。接着发生以下几步反应：开环、质子转移，然后是一个分子内的SNAc反应另一个质子转移，四面体中间体断键后得到设想的伯胺并产生一个副产物。Gabriel伯胺合成法第14页，课件共52页，创作于2023年2月六、应用（Application）Gabriel伯胺合成法第15页，课件共52页，创作于2023年2月Mannich反应MannichReaction第16页，课件共52页，创作于2023年2月一、背景（Background）1903年，B.Tollens和vonMarle报道了苯乙酮(acetophenone)在甲醛和氯化铵作用下生成了一个叔胺。直到1917年，C.Mannich观察到在同样的条件下安替比林(antipyrine)也分离出一个叔胺，同时意识到这个反应的通用性。一个CH-活化的化合物(通常是醛或酮)与伯胺或仲胺(或氨)以及没有烯醇化能力的醛(或酮)缩合生成胺烷基化的衍生物的过程就称为Mannichreaction。更广泛的是指，共振稳定的碳亲核试剂对亚胺盐和亚胺的加成。反应的产物是一个-胺基羰基化合物，经常称作为

Mannich碱。Mannich反应第17页，课件共52页，创作于2023年2月二、Mannich反应的特点1、-位C-H键活化的化合物通常是指脂肪或芳香醛或酮、羧酸衍生物、-二羰基化合物、硝基烷烃、富电子的芳香化合物，比如苯酚(活化了邻位的C-H键)、以及端炔；2、只有伯的和仲的脂肪胺或者它们的盐酸盐可以用于Mannich反应，芳香胺则不反应；3、非烯醇化的羰基化合物通常用甲醛；4、当使用一级胺进行Mannich反应，开始生成的是-胺基羰基化合物，它会进一步反应最终生成N,N-二烷基的衍生物(叔胺)，然而使用二级胺则不会出现过度烷基化的现象；Mannich反应第18页，课件共52页，创作于2023年2月二、Mannich反应的特点5、反应介质通常是质子(protic)溶剂)，比如，乙醇、甲醇、水、醋酸，这样能够确保足够高浓度的亲电的亚胺离子，而亚胺离子才是胺烷基化的真正物种；6、非对称的酮会生成Mannich碱的区域异构体，但是-位取代基多的位置衍生的产物占优势(dominant)；7、Mannich碱是非常有用的合成中间体，因为它能进行许多反应：比如，-消除(elimination)得到,-不饱和羰基化合物(Michael加成反应的受体)；和有机锂试剂或格氏试剂反应反应得到-胺基醇；以及亲核试剂对二烷基胺基的取代生成其他官能化的羰基化合物。Mannich反应第19页，课件共52页，创作于2023年2月三、Mannich反应的改进最初三组分的Mannich反应有好几种改进。使用预先制备的亚胺盐是最重要的改进，因为这样使反应更快、区域选择性更高，甚至能在温和条件下进行立体选择性的反应。Mannich反应第20页，课件共52页，创作于2023年2月四、机理（Mechanism）Mannich反应的机理被深入广泛地进行了研究。反应能够在酸性和碱性中进行，但是酸性环境更普遍。在酸性环境中，反应的第一步是胺和质子化的没有烯醇化能力的羰基化合物(甲醛)反应得到半胺缩醛(hemiaminal)，然后质子转移失去一分子水生成了亲电的亚胺离子。亚胺试剂和烯醇化的羰基化合物(酮)在-C位置发生像Aldol反应得到Mannich碱。Mannich反应第21页，课件共52页，创作于2023年2月五、应用（Application）Mannich反应第22页，课件共52页，创作于2023年2月SirRobertRobinsonUnitedKingdom(1886-1975)TheNobelPrizeinChemistry1947

Willstatter’ssynthesisoftropineRobinson’ssynthesisoftropinonein1917TheRobinson’ssynthesisoftropinonewashailedasrevolutionary.Thiswastolookatthetargetmoleculeandtrytoimaginehowthemoleculecouldbeconstructedfromsimplerchemicalunits.第23页，课件共52页，创作于2023年2月Mannich反应第24页，课件共52页，创作于2023年2月Hofmann重排反应HofmannRearrangement第25页，课件共52页，创作于2023年2月一、背景（Background）1881年，A.WHofmann发现用等当量的溴素和NaOH或KOH处理乙酰胺(acetamide)得到了N-溴代乙酰胺。进一步脱质子（用碱处理）和加热，N-溴代乙酰胺得到一个不稳定的盐，在无水条件下马上(readily)重排成甲基异氰酸酯(methylisocyanate)。然而在水和过量的碱存在下，产物是甲胺。氮原子上没有取代的酰胺转化成相应少一个碳原子的胺的反应就称为Hofmannrearrangement(也叫Hofmannreaction)。标准的实验操作是，将酰胺溶解在次溴酸或次氯酸的碱金属盐冷的溶液中，得到的溶液然后加热到~70-80C进行重排反应。Hofmann重排反应第26页，课件共52页，创作于2023年2月二、Hofmann重排反应的特点1、次卤酸试剂要新鲜制备，即把氯气或溴素加到NaOH或KOH的水溶液中；2、在传统的碱性反应条件中，酰胺不能带有碱敏感的官能团，但是酸敏感的官能团(比如缩醛)不受影响；3、不能分离得到异氰酸酯中间体，因为在反应条件下马上水解(溶剂解)得到相应的少一个C的胺，中间经过不稳定的氨基甲酸；4、如果反应在相转移(phase-transfer)条件下进行，则异氰酸酯是可以分离的；Hofmann重排反应第27页，课件共52页，创作于2023年2月二、Hofmann重排反应的特点（续）5、如果原料酰胺是对映体纯的(enantiopure)，而且羰基与手性中心直接相连，产物胺的手性构型完全保留；6、Hofmann重排对许多脂肪和芳香酰胺能够得到高的反应产率，但是最好的产率来自不超过8个C的底物酰胺(亲水酰胺)；7、,-不饱和酰胺和-羟基酸的酰胺重排后得到醛或酮。Hofmann重排反应第28页，课件共52页，创作于2023年2月三、Hofmann重排反应的改进自从Hofmann重排发现以来，人们发展了好几种改进的方法。1、用次溴酸钠的甲醇溶液(溴素滴加到甲醇钠的甲醇溶液中)，疏水(hydrophobic)酰胺生成高产率的相应的甲基氨基酯(methylurethanes)；2、对于酸和碱敏感的底物，使用电化学诱导的Hofmann重排；3、为了扩展碱敏感的底物，在弱酸性下采用氧化Hofmann重排，氧化剂有：四醋酸铅(LTA)、高价碘化合物(PIDA,PIFA,PhI(OH)OTs)。4、在胺或醇存在的情况下，使用高价碘或LTA试剂时，产生的异氰酸酯原位直接转化成相应的氨基甲酸酯或脲衍生物。Hofmann重排反应第29页，课件共52页，创作于2023年2月四、机理（Mechanism）Hofmann重排反应的机理和Curtius，Lossen以及Schmidt重排的反应机理有很大的相似性。第一步是形成N-卤代的取代酰胺。接着，N-卤代酰胺被碱脱去质子形成相应的碱金属盐，不稳定，迅速经过一个桥阴离子协同重排生成异氰酸酯。这个机理图得到了动力学证据的有力支持。从结果上看，Hofmann重排完全是一个构型保持的过程。Hofmann重排反应第30页，课件共52页，创作于2023年2月五、应用（Application）Hofmann重排反应第31页，课件共52页，创作于2023年2月Curtius重排反应Curtiusrearrangement第32页，课件共52页，创作于2023年2月一、背景（Background）酰基叠氮热分解(thermaldecomposition,pyrolysis)生成相应的异氰酸酯的过程就称为Curtiusrearrangement。重排反应可以使用质子酸和Lewis酸催化进行，分解温度显著低于没有催化剂的热分解温度。Curtius重排反应第33页，课件共52页，创作于2023年2月二、Curtius重排反应的特点制备酰基叠氮有几种方法：1)酰氯或混合酸酐和叠氮碱金属盐或叠氮三甲基硅烷反应；2)酰肼和亚硝酸或四氟硼酸硝酰(nitrosoniumtetrafluoroborate)反应；3)羧酸和叠氮磷酸二苯酯(DPPA).反应。如果反应在没有亲核溶剂的情况下进行，那么产物异氰酸酯是可以分离的。如果反应在水、胺(R-NH2)或醇(R-OH)中进行，那么相应地生成胺、脲和氨基甲酸酯(carbamates)。Curtius重排反应第34页，课件共52页，创作于2023年2月二、Curtius重排反应的特点（续）Curtius重排反应是一个应用很普遍的反应，反应的底物羧酸能够包容很多官能团。在光化学条件中也可以诱导Curtius重排反应，但是除了要的异氰酸酯外，还会产生一些副产物。叠氮磷酸酯的光化学Curtius重排反应也称作为Harger反应。Curtius重排反应第35页，课件共52页，创作于2023年2月三、Curtius重排反应的机理（热）在热分解条件下的Curtius重排反应机理更可能是协同过程。这个假设是因为没有观察到任何形成氮宾(nitrene)的证据。如果有氮宾生成，那么就有插入反应(insertion)、加成反应的产物生成，也可能酰胺生成。Curtius重排反应第36页，课件共52页，创作于2023年2月三、Curtius重排反应的机理（光）Curtius重排反应光分解的机理是形成氮宾(nitrene)，接着可以发生典型的氮宾的反应。光的能量就足够分解N-N2键。Curtius重排反应第37页，课件共52页，创作于2023年2月四、应用（Application）Curtius重排反应第38页，课件共52页，创作于2023年2月四、应用（Application）Curtius重排反应第39页，课件共52页，创作于2023年2月Lossen重排反应LossenRearrangement第40页，课件共52页，创作于2023年2月一、背景（Background）1872年，W.Lossen报道了苯甲酰肟的苯甲酸酯的热分解得到了苯基异氰酸酯和苯甲酸。几年以后，他又观察到甲氧苯酰(anisoyl，茴香酰－茴香醚(苯甲醚，anisole))苯甲酰肟酯的钾盐在回流的水中非常容易地转化成二苯脲、茴香酸钾和CO2。在后面这个反应转化中，开始的产物苯异氰酸酯，一半和水反应得到苯胺和CO2，另一半和生成的苯胺反应生成二苯脲。O-酰化的羟肟酸转化成相应的异氰酸酯的过程就称为Lossen重排反应。Lossen重排反应第41页，课件共52页，创作于2023年2月二、Lossen重排反应的特点1、有好几种方法可以很方便地制备羟肟酸：a、由相应的羧酸先转化成酰氯或混合酸酐，然后和羟胺反应；b、酯和羟胺反应；c、脂肪酸和芳香酸的酰胺和盐酸羟胺反应。2、在已知的实验条件下，游离的羟肟酸不发生Lossen重排反应，因此必须要对O进行活化才能使重排进行。3、可以使用下面的试剂对羟肟酸的羟基进行酰化反应：酸酐、酰卤、SOCl2、SO3·Et3N、二烷基的碳酰二亚胺(比如DCC)、活化的芳香卤代物(比如2,4-二硝基氯苯)、Mitsunobu反应条件(PPh3,DEAD,ROH)以及硅烷化。Lossen重排反应第42页，课件共52页，创作于2023年2月二、Lossen重排反应的特点（续）4、重排反应通常将O-活化了的羟肟酸和碱(NaOH,DBU)一起在水或其他亲核试剂(胺、醇)存在下加热。5、更活泼的O-磺酰基和O-磷酰基的羟肟酸倾向自发(spontaneously)重排；6、重排最初的产物是异氰酸酯，然后和水反应生成不稳定的氨基甲酸，分解后得到一级胺和CO2；7、当有胺存在作为亲核试剂时，反应的产物是取代的脲。Lossen重排反应第43页，课件共52页，创作于2023年2月二、Lossen重排反应的特点（续）8、当同一个分子内的相邻位置有亲核官能团(比如，NH2,OH,COOH)，会和异氰酸酯反应；9、当立体中心和羟肟酸官能团相连，在反应之后产物中的立体化学保持(光学活性不变)。Lossen重排反应和Hofmann重排、Curtius重排有紧密的关系，但是Lossen重排的优点是反应条件温和，因为它不需要使用很浓的强碱或剧烈的加热。Lossen重排反应第44页，课件共52页，创作于2023年2月四、机理（Mechanism）Lossen重排反应和Curtius、Hofmann、以及Schmidt重排反应都有紧密的关系。第一步是碱脱去O-酰基羟肟酸的N原子上质子形成相应的盐，该盐不稳定，迅速通过一个桥阴离子的协同重排成异氰酸酯。重排反应的速度很大程度上取决于取代基的电荷性质：R3越拉电子，R1和R2越给电子，反应速度就越快。Lossen重排反应第45页，课件共52页，创作于2023年2月五、应用（Application）Lossen重排反应第46页，课件共52页，创作于2023年2月Schmidt重排反应SchmidtRearrangement第47页，课件共52页，创作于2023年2月一、背景（Background）1923年，K.F.Schmidt报道了在硫酸中加热二苯酮(benzophenone)和叠氮酸(hydrazoicacid,HN3)定量地得到N-苯基苯甲酰胺(benzanilide)。后来，研究表明这个转化过程具有普适性，酮、醛以及羧酸和叠氮酸反应相应地分别得到酰胺、腈和胺。在酸催化剂作用下羰基化合物和叠氮酸或烷基叠氮反应就称为Schm