中药小柴胡汤治疗瘟疫病的研究综述 下

小柴胡汤治疗瘟疫病的研究综述下特征，就是它的用量：重剂量、中剂量、轻剂量的柴胡，用起来彷佛是不同的三种药。──我们一般如果是用黄连，五分黄连是有点寒、一钱黄连是更寒、两钱黄连是蛮寒、四钱黄连是很寒、六钱黄连是太寒，对不对？但，柴胡不是，柴胡的状况是：几分柴胡是一种药性、几钱柴胡是一种药性，一两以上的柴胡，又是另一种药性。如果我们说一碗汤里面，有现今剂量八钱以上的柴胡，这是治“少阳病”，这个少阳病包含了什么呢？当柴胡的浓度有这么高的时候，它是可以动到人脑的下视丘这一类的开关的，就是这些体温调节中枢、自律神经系统……这么重剂量的柴胡有这种效果。如果是用一二钱到六钱之间的话（通常是用两三钱)，那是用在“疏肝解郁、调畅气机”的时候，也就是说，虽然桂林本《伤寒论》里的柴芍枳草汤，它的柴胡写到半斤这么多，但一般后代的人开宋本四逆散，用在调畅气机、疏肝解郁的时候，二、三钱就有效了，倒是不需要用到八钱以上。用八钱以上的时候，就是在治疗关系到少阳病的时候。只是调畅气机、疏肝解郁的话，二、三钱就好了。如果是用在像补中益气汤之类的方子里的时候，李东垣的补中益气汤原方里，柴胡只放两三分，这么一点点的柴胡在干嘛？疏肝解郁？我想那是疏不了什么肝的。但这一点点的柴胡，可以有一个效果，就是为其他的药指路，告诉其他药说，“少阳区块往这边走”。比如说，在补中益气汤里面，它就把人参、黄耆的药性，指到少阳区块去。少阳区块，我们基本上把它想像成一个像网子的东西，把这些补药指到这个网子去以后，它就会沿着这个网子传导。所以，一点点的柴胡，要说它是引经也行。但是，傅青主说这不叫做引经，李东垣的方子里的这一点点的柴胡，它的作用叫做“升提”。这些补气药如果遇到了这一点点的柴胡，它们就会走上“上升之路”──走到三焦这里，然后开始上升──所以当一个人的元气整个垮下来的时候，要把元气提起来，补气药里面就要加上一点点的柴胡，这样才可以让补气药走上升提之路。有一些医家，认为补中益气汤的升提效果要有柴、升麻两味药才能完成，但是，升麻这味药，大家不要看它名字里有个“升”字，就以为它多能升提，本草学家研究到今天，目前认为，升麻的升力到底还是“间接”的，它的主功能是“化浊”，浊化了，清气才升得上来。直接升提的药味是柴胡。所谓“柴胡升左，升麻升右”，我比较倾向于这种解释。所以我们就会说，轻剂量的柴胡，五分以下的，那是升提补气药用的引经药；中剂量的柴胡，是疏肝解郁、调畅气机用的，症状以“胸脇苦满”为主；重剂量的柴胡，是处理少阳区块的少阳病，症状以“往来寒热”为主。这三种使用方式下的柴胡，吃下去以后给人的感觉，是蛮不一样的，就好像三种不一样的药一样。在大陆，他们就发现：重剂量的柴胡，有一种好像开开关一样的效果。于是现在大陆也是中医发展到极致以后变西医了，他们把柴胡做高倍数浓缩的注射液，用来干嘛？专门拿来退烧，代替西医的退烧药。西医退烧药退不下来的烧，柴胡注射液一进去，烧就马上退下来，因为这么高浓度的时候，它会强迫人脑部的体温调节中枢转过来。可是，这样用柴胡，我个人总觉得，这是对中医的一种背叛。人发烧总是有原因的嘛，有发炎要消炎，有太阳病要发汗，阳明病要清阳明、通大便

……总是有理由的，什么东西都用柴胡，就好像什么毛病都直接拔插头，这机器会不会坏啊？重剂量的柴胡可以这样调节体温，本来是件很伟大的事情，可是这样把柴胡这个中药用成西药，我会觉得这样用下去，对人的身体本质上的调理没什么帮助。不过基本上我们也不能说它错，因为有的时候，有些病的烧一定要先退下来，像是所谓的热性肺炎，不先把热退下来，人就会被烧死掉，高浓度的柴胡注射剂一下去，这个热往往就马上退下来了。于是，柴胡高、中、低三种剂量的用法，有人推测说，说不定柴胡这味药里面的有效成份，当它是轻剂量的时候，它只有其中的某几种成份会有效，其他的成份还不到达有效的浓度、有效的量；中剂量的时候，某几种有效成份才到达有效浓度；高剂量的时候，某几种成份才到达有效浓度。为什么说“推测”？为什么不说是检验出来？我们之前有讲到，日本有研究柴胡汤化学分析的学者，检验到后来说柴胡汤是“不可检验之方”，用西药的化学研究，这么认真地去研究柴胡，研究到后来，说柴胡汤是“不可检验之方”！他们就说：一帖柴胡汤吃到人的身体里面，一种化学成份可以变成很多种不同的成份，不停地这样变化，当几万种化学成份在不停地转换的时候，怎么可能知道有效的成份是哪一种或者哪几种？西医现在经过深入的研究，最后说出一句很公道的话，就是“柴胡汤不可西医研究”，因为研究不了。这是目前西医的结论，因为我们没办法处理这么大的情报量。如果问中医的话，我想，不止一位中医界的师长都感慨过“学中医一辈子，也创不出一帖小柴胡汤”，看到这帖方子都觉得“可敬可畏”。为什么会怕怕的？我们想想看，柴胡汤的比例，如果我们照一般用药习惯，一味药用一钱是这个药效，两钱是这个药效，三、四、五、六钱都还是这个药效，我们会把它用到二两四这么多吗？也就是说，一般以“经验法则”在操作的中医，没有机会触及到柴胡汤剂量比例的领域，所以西医在感慨柴胡汤不可研究，中医在感慨“柴胡汤不可被创造”。只好说柴胡汤是上帝给我们的恩典，而中国的普罗米修斯张仲景把它拿过来放在这本书里。因为说不定真的只能说，柴胡汤是某种类似太古高文明的开悟者所留下的。如果我们要再讲多一点柴胡“推陈致新”的药性的话，有一种病我们也是用柴胡汤在医的，就是疟疾。我们都知道疟疾之所以会发寒热，那是因为体内的疟原虫在繁殖，疟原虫有它的孵化周期，人体会随着这个周期，被激起体温的反应。柴胡我们说它是走少阳经的药，疟原虫关少阳区块什么事？疟疾是虫在血液里面，疟原虫要孵化，它的孢子是寄生在人的红血球里面的，寄生了疟原虫的红血球，就是比较不健康的红血球，可是如果疟原虫的孢子不住在红血球里的话，它也没办法孵化。而，柴胡汤喝下去会怎么样？我们中医有个说法叫做“截疟”，就是在疟疾发作之前就把它截断。在疟原虫的孵化周期之间喝柴胡汤，里面有孢子寄生的不良红血球，就会被柴胡汤打碎，然后这个疟原虫就一代完结，绝子绝孙，病就被医好。柴胡汤对于血分是有高度的影响力的。我们古代的中医有时不太能够那么精准地说气跟血，但是以我们现在的临床看柴胡汤，它的辉煌纪录，也包括医好过红斑性狼疮，红斑性狼疮，日本人把它叫做“胶原病”，胶原病是什么？就是血液都黏稠得好像果冻一样。广义来讲，胶原病包括到风湿性、类风湿性关节炎、干燥综合症等等。血液变黏稠这件事情，是“重剂量”柴胡的拿手好戏。它在身体里引发的一连串机转，让人体的免疫功能整个活跃起来，以结果而言，就令血不结稠了。所以现在有一堆研究，在研究柴胡汤是不是可以治疗癌症、免疫系统疾病……不过，站在学习经方的角度，我还是要说，柴胡汤适用在什么时候？适用在少阳证。没有少阳证吃柴胡汤，都不能说是很对。因为到底来讲，柴胡汤它不是补药，要让一个人的少阳区块、三焦区块强起来，请吃黄耆建中汤，那才是补药。因为柴胡汤就是这样，让人觉得它看似能改善肝细胞功能，日本人就狂吃猛吃，然后九四到九六年间就有八十八个人因为吃柴胡汤，吃到得间质性肺炎，其中有十个人死跷跷，九八年又死四个人──吃柴胡汤吃到肝阴虚。我们刚刚说疟原虫孢子寄生的红血球，柴胡汤一次就杀光光；一个人的淋巴结块，代表血液里面有什么东西在发炎，一帖下去以后十分钟、二十分钟就消灭，我们就知道它动到血的力道有多厉害。以为柴胡汤是保肝药，长期吃的话是会有问题的。像日本人的间质性肺炎，用五脏阴阳虚实来说，肝阴虚会倒克成肺阴虚，间质性肺炎是什么？一般的肺炎是从外面来的感染，间质性肺炎就是没有外来的感染，肺里面的组织自己烧起来了。阴虚到自己烧掉了，肝被柴胡汤弄到肝阴虚，然后肝阴虚传成肺阴虚，然后肺就烧掉了。或者我们换个角度说，台湾的状况是这样：因为柴胡汤太容易被当成治肝炎的药，因为拿它来治B型、C型肝炎“带原者”，都有一定的疗效，实脾且疏肝嘛。但是拿它来当保肝药吃，并不能够克服“造成肝阴虚”的副作用。曾有人在没有柴胡证的情况下，拿小柴胡汤给猛爆性肝炎的人吃，结果，一吃就死。因为那个已经是肝阳实在烧、肝阴虚得不得了，柴胡汤一下去，肝马上爆掉，一吃就死。所以柴胡汤“是不是能够保肝”这件事情，必须要看是不是有少阳证，否则的话用“好温和的”柴胡汤是很容易出事的。我们用小柴胡汤，有时只是治个偏头痛、中耳炎——因为认为身侧属少阳嘛——结果没有很对证，吃个几天，就常常会造成肝阴虚的结果：早上一起来时牙龈就出血，人焦躁焦躁的。那也只好吃吃养肝阴的药收拾一下它的副作用了：像直接猛补肝阴的一贯煎啦（这个我吃多两帖就会拉肚子了，很阴），小小补肝阴的加味逍遥散啦、稳稳补的当归芍药散之类的。“柴胡劫肝阴”之说，在对证的前提下，即使吃长期，也很罕见。所以一开始就是学经方辨证法学上来的老手，可能一辈子也遇不到这个现象。不少经方家都驳斥过“柴胡劫肝阴”之说，不过，我倒是蛮常看到“劫肝阴”的现象的，大概是我自己和周遭的人都功力不到的关系吧？不纯粹的学习者，比如说误用小柴来调体质、或是一下子把柴胡剂用法推扩得太开的初学者，仍是有机会造出这个需要收拾的烂摊子。柴胡如何对血分发生影响的这件事情，我们以后教到柴胡加石膏汤、柴葛解肌汤会讲，我们今天对柴胡的介绍，先有一个大概的认识就好。至于说柴胡的品种问题，我一向用量大，丑一点的柴胡也都有效，便不如何在意了。我们台湾进口的药材，一般而言品质还好。便宜的药材，也不太有搀假的问题。……什么？农药？你平常在菜市场买的青菜水果就已经是最毒的啦，那样都吃不死的台湾人，又何必来找中药的碴？大陆的中药都放了一两年才进口过来，哪里有我们当季的蔬果毒？……什么？薰硫黄？我硫黄平常都直接在生吃了耶？蛮补的不是？是那么毒的东西吗？……小柴胡汤的方剂结构：接下来，我们来看小柴胡汤的结构，是如何作用的。我觉得吃小柴胡汤，光是“感觉这个药吃起来很温和”这件事，就已经让人觉得：这个方剂，不可思议。我们看待柴胡汤是这样子：如果柴胡汤，是用这么大剂的柴胡，把这些药的药性都引进少阳区块的话——从前我对小柴胡汤有种认识，就是：这么多的“去痰药”半夏被柴胡引进少阳区块，当然淋巴肿块就消掉了。但我现在再想想，就会觉得这个说法有可能是捏造的，因为淋巴肿，往往是身体有别的地方在发炎，并不全是“去痰”就可以解决的。所以我觉得，我们只能说，以结果论，小柴胡汤能非常快速地清淋巴，过程是怎样，我们不知道。生半夏，切换交感神经到副交感神经，“通阴阳”的药味，它也算是代表选手了。黄芩跟柴胡一起进来以后，打通这个三焦之气的的时候，同时可以把热邪清掉。其实光是看柴胡、黄芩、人参、半夏这个结构，就会觉得很厉害了。为什么？因为如果你用过张仲景的黄芩汤，就会知道里面同样是三两黄芩的比例，遇到黄芩汤证那种热性的下利、痢疾的时候，那个人的脉，跳起来是又洪、又鼓、又有力，“夺夺夺夺”地有劲儿得很。黄芩汤的科学中药，吃个五克下去，三分钟内就可以感觉到那个脉，像泄了气的皮球一样马上消掉，绞痛松开，拉肚子也止了。所以，黄芩其实清热的机能是很强的，可以说是蛮寒的药。可是用在柴胡汤里面，一点都感觉不出来耶，三碗下去完全不觉得有被寒到，还觉得暖暖的、很舒服，实在是一个很不露痕迹的方。我们可以说黄芩是跟着柴胡，去少阳区块清热；半夏可以说是把少阳区块不要的水、痰饮丢掉；也可以说半夏、人参、甘草在合力降逆，因为前面说柴胡汤证的呕吐，下针要刺“足三里”降气，这是把气拉下来“形成气街”的穴。柴胡汤里用的生半夏，因为跟生姜煮这么久，所以不太需要先用热水泡过。如果用的是制半夏，最好加倍。不少好用的仲景方，到今天变没效，半夏制过之后药性降低太多也是原因之一。人参的话，柴胡汤里面用什么参都可以，红参、党参、洋参……用什么参都有效。生姜跟大枣，一般而言都认为是补脾胃的，但是临床却发现柴胡汤如果不加姜、枣，还是有效。如果不加姜、枣就没效的话，那姜、枣就是补脾胃的。但是补脾胃，人参、半夏、甘草这三味药已经很够了，所以姜跟枣在这里的作用，恐怕还是我们在桂枝汤学过的，“调营卫”的这个作用，要用姜、枣来出入营卫，这个邪气才能打干净，所以在柴胡汤里的姜、枣，还是要以调营卫的角度来看待它。等以后教到〈虚劳篇〉，我们再来谈仲景医学“通营卫以实三焦”的独家创见。6、胡希恕老诠释小柴胡汤证解说一、小柴胡汤证解那么今天要讨论的呢就是小柴胡汤，大柴胡汤，柴胡桂姜汤，四逆散。这四个，那么这四个之中呀，小柴胡是个基础。那么我们必需把小柴胡汤搞明白。那么对其它的柴胡剂呀才能够更容易理解。那么现在我们就先谈一谈这个小柴胡汤。1、小柴胡汤方解那么小柴胡汤这个药物组成呀，这个大概诸位清楚就不必写了。我只是说一说就得了。那么小柴胡汤呢是以柴胡为主药，这个柴胡的主治呀我们首先要把它明确。那么这个柴胡在《本经》上讲呀是苦平，那么这个主治呢是心腹肠胃中结气。心腹就是心腹间，就是心下的心呀，这个中间那就是这个半表半里，部位就是胸腹两个腔间，腹腔，胸腔。肠胃中，他不但能治这个胸腹腔间在肠胃中里头有结气，积聚。这个积聚是......那么这个气呀是个无形的，聚是个有形的，无论是胸腹腔间之结气，或肠胃中的积聚，他都能治。寒热邪气，这个指的外邪了，外邪入内，发寒热，他也能去这个。那么这个主要是去热的，古人虽然说了寒热邪气，他是发烧怕冷了，在这个柴胡剂里往来寒热呀，他主要还是热，那么根据这个说柴胡主什么呢？它既主无形的结气，与这个有形的积聚，所以他治胸肋苦满，这个地方，他结气也好，有东西也好，在这个胸腹间呀，尤其他这个柴胡剂偏于治两肋。在这个地方的满。苦满，苦满就是满之甚也，以满为苦。他治这个，同时他还能够去热，他是一种解热药，他是有一个舒气，行滞，舒气行滞的这么一种解热药。那么他表现就是胸肋苦满了，在仲景这个书里并没有胸肋苦满.我们根据这个也知道他有胸肋苦满,那么他这个作用起什么做用呢？推陈致新，他能去这个陈旧的腐秽东西，而能生新，所以这个是柴胡这个药从本经上来看他起的作用。这个我们得知道。有些对于柴胡又是升提了，又是发散了，这是错误的。所以我人必需首先研究柴胡剂，柴胡这个主治必需搞清楚。那么这个方子经它为主。那么同时呢，它佐以黄芩，这个黄芩是苦寒药了，是除热解烦的，那么佐以黄芩就是为除热解烦的，同时这个药呢还有半夏生姜，就是小半夏汤了，这个咱们知道治呕，这个半夏下清治呕,它也去水气。生姜治呕这个都知道了。他搁半夏生姜就是治呕，停饮停水而发生呕逆。所以他这时里头搁个半夏生姜。那么另外他有些健胃的药，人参，甘草，大枣，这个是很重要的。2、正邪纷争论那么这个柴胡剂呀，这个为什么他搁补药呢？那么就是这个邪，由表进入半表半里，他都由于这个胃气虚，这个一会儿我们详细讲呀，那么健胃呢，就能生津液，这个胃就是水谷之海，营卫之源吗。那么他健胃就要生气血，生津液，徐灵胎讲过，他说小柴胡汤之妙，在于人参。就是这个道理。底下我们讲两段呀,头一段我不讲了。这个伤寒五六日呀，胸肋苦满这段我不讲了。这个大概同志们从伤寒论上得到，有那么一节，血弱气尽，腠理开，邪气因入，与正气相搏，结于肋下。这个我们必须要知道，那么这个知道人参的重要，这个病从表进到半表半里，为什么？所以这个在中医里头呀，常讲这个正邪分争，这在中医临床上是个重要问题，这个人的机体呀，他是老对付病邪的，一时也不停。所以在表证的时候，这个邪气交争于骨肉，这是表证，前面我们都讲过了，你看桂枝汤证就是这样的。你们看一看这个内经呀，刺热病论，其间有这么一段，“夫邪气交争于骨肉”，这个病在表的时候，邪，气，气是什么呀？讲的阴气，也就是正气，他在表的时候呀，这个人身往体表输送大量的津液，就是气血。血管里头液体也多，血管外头液体也多，就是津液，精气者就是养人之精人之气呀。那么拿现在的话说呢，就是饮食入胃吸收这个营养成份。就是水谷化做物了。拿我们的西医观点看。那么这个古人叫做精气。这个精气和邪在体表打仗，体表就是这个躯窍就是骨肉筋皮肤所组成的躯窍了，在这个地方交争于骨肉，为什么想发汗，他那段说的很好了，汗出者精胜，那个精气就胜了。那就是身上一出汗就好了。也有精不胜的，就是精不胜。不讲这些闲话，那么这少阳病他是发汗，他这个精气不足于表了，在表上他打不胜仗了。这个人体呀还想对付邪气，他要转移防线了，他把体表这个精气呀往里边撤。就是汇于内。那么这时候血弱气尽，血弱气尽这么来的，它这个邪气呀由表往里头来，人的精气想从表往外去，想要发汗，那么在这段的这个交争呀，这个正不足以胜邪了，怎么办呢？他也不坐以待毙。他要转移防线，所以在体表这儿呀这个正气不足了，就是精气不足了，所以这个时候血弱气尽，不是身上虚，血也没有了，气也没有了，那人要死了，腠理开。在体表血弱气尽，所以呀这个腠理疏松，那么邪气因入。那么这个本书就是我说的这个，与正气相搏，结于肋下，就是结气了，结于肋下，这一段很重要，要不你不知道柴胡汤怎么回事，那么这个邪气往里头入呀，这个正气可是他不退确呀，他就在这个胸腹腔间肋下这个部位，与邪气在这块开始斗争，那么这个时候呀邪往里头，正把他往外推，方才讲的那个太阳病有恶寒，我们讲阳明病有恶热，这个时候，这个正呀，有的时候往外推得相当有力量，接近于表，他就恶寒，有的是候邪分争的力量，这个正气有些不足，近于里，就有恶热，所以往来寒热，那么这个正邪的分争，往来寒热就作，也有时候他停止，就休息，所以休作有时。这个往来寒热这么来的。根据咱们的论述，完了他又说邪高痛下，故使呕也。邪高指这肋这个地方说的。肋下这个部位，邪在这个地方。比哪儿高呢，比这个胃肠高。胃肠在肋以下了，这个半表半里呀，他提出了脏腑相连吗，邪高痛下，这个地方上边心肺，它就是胸腹腔间了，总之半表半里这个部位，上边有心，左边心，右边肺。那么旁边呢，右边肝，左边脾。下边紧接胃肠。所以脏腑相连呀，那么半表半里这个部位呀，脏腑所在之地呀，他是脏腑相连的，那么邪在肋下，而胃肠就在肋下呀，这个在上，这个在下。邪在上，那么胃肠与它相连。这块有邪，影响胃肠。所以小柴胡汤也治肚子疼，邪高痛下，指的这个胃肠疼呀，故使呕也。上下夹攻，他哪有不呕的，这个用小柴胡汤。这一段很得要，这段说明什么呀，我们就说明加人参的问题，血弱气尽，这就是胃气呀他不振作，那么这个时候你要，我们来健胃，益气。这是治疗的主要的一个妙举吧，他一则防止这个疾病继续往里侵，第二个助正去邪呀。助下，血弱气尽了，那么这个时候必须要健胃。胃气一振，血气充。血气冲，这个邪气在加上药物的治疗，所以小柴胡汤妙，妙在人参。那么这个方剂的解释就到这儿了。3、灵活应用析那么对于这个伤寒论和金匮要略里头呀，多少节，我今天没法分开细讲了。这个同志们回去自己看一看就行了。那么我们现在呢，根据仲景书中我们可以做个总结，底下有，大概是这么几条，咱们这个柴胡剂有四个主证呀，就是否胸肋苦满，往来寒热，默默不欲饮食，心烦喜呕。这是用小柴胡汤的四个主证。那么他有些或然证状。这个就我们方才讲的。半表半里这个部伴呀，脏腑相连。这个邪充实在这个部位。能够波及到许多脏腑发病。那都是发一个器质的病变了，影响到这个功能。所以我们这个或很多，或心下悸，小便不利。或咳，或渴，肋下痞硬，他影响到肝脾，肋下痞硬，影响到胃，胃不和就要渴，影响到肺他就要咳，可是这些或然的客证，不是个主要的，只要有四证存在都可以治疗，所以这个书呀，你们看这个伤寒论上有些加减方不对，那个要不得。他为什么有这些或然的证状，无论**都用小柴胡汤呢，小柴胡汤呀它是驱这个半表半里部位之邪，邪去了，自然就没问题了，都可以好了，所以这也是中医的妙处。不要加味，你们看后头这个，有些事实可以告诉我们，那么总结仲景这个书呀，第一条就是四个主要证状，那么他还说，这个病呀见柴胡证，见一即是，不必悉俱，也就指这四个主证说的，但是也不是随便有一个证状你就要用小柴胡汤。也得详细观察。他这里头有例子。那么根据书的这个总结，有这么九项，一个就是四个主证，要是具备的话，那是没问题的。第二个就是太阳病，脉浮细，嗜卧而胸满肋痛者。这个我略略说一说了，这都是书上有的。这段不过也挺重要，在我们临床上你们自管看，这很多了，有的这个感冒呀，或者流感，他没过几天，这个人呀身上没力气，这时你摸他脉，虽然浮，但是细，为什么细呀？就是血弱气尽，在表的津液虚了，气血不足，不足于表，所以虽浮而细。这人怎么样，而嗜卧。困倦的很。这在临床太多了，有的是感冒经过发汗，吃点去寒的表药。也是经过西医的注射，表是没有了，可是病人呀就是烧不退。这个临床多的很呀，这个都是小柴胡汤证，那么再有热的加上石膏了，在我年轻的时候，用柴胡的人很少，不敢用，尤其吴鞠通说的，这个热病呀，吃点柴有就受不了，简直不能治了，更吓人，就没人敢用，实质不是这样，那么这一章就说明这一点。太阳病，脉浮细，而嗜卧，胸满肋痛，就可以用。身热恶风，颈项强，肋下痛，手足温而渴。这个颈项，咱们这个脖子呀，两侧为颈，后头为项。这个两侧呀属少阳，后头属太阳，也是太阳病没办法。他不光项强，颈也强，颈是两侧。肋下满，肋下满这是个柴胡证的一个主要证候，手足温而渴，那么这个手足温而渴呀，这个病就热在太阴，看这个病又有表，又有里，为什么用小柴胡汤呢？这个要注意，凡是有柴胡证，既不汗，又不能下。这个少阳病也如此，少阳病禁汗，禁下。因为他在半表半里吗，所以有表证，有里证，只是见柴胡证，用柴胡剂没错了。这段也挺重要。再有一段.....往来寒热呀，胸肋满也可以用小柴胡汤，那么他推陈致新的作用吗。发潮热，大便溏，小便自可，胸肋满不去者，也可以用小柴胡汤。这个发潮热他是阳明里实的一个问题了，也就是因为胸肋满不去。柴胡证存在，你用柴胡汤就行。这个大便溏他是泻肚，他由于热，咱们在这个热利这类的病呀，说他痢疾，有热，有用柴胡汤的机会，呕，再有胸肋满，那就用小柴胡汤，没错。肋下硬满，不大便，而呕。不大便这也是阳明里实的一个反应呀，但是而呕，肋下又硬满，这柴胡证，所以这个小柴胡汤既能够治大但泄溏，也能治大便不通。所以他这个方子应用起来很多。这个治大便不通书上有，上焦得通，津液得下，胃气因和，你们回去看看伤寒论就好了，这个我就不细讲了，没法细讲，太多。呕而发热者，也可以用，所以见一即是呀，呕这是柴胡证的一个证，他要是没有发热的这个呕不行，那是小半夏汤证。要发热呢，那就是小柴胡汤证。所以伤寒论说的，但见一证便是，不必悉俱，也不是随便说的。呕尔发热肯定是小柴胡汤，诸黄腹痛而呕者，黄疸病呀，现在咱们这个急性黄疸性肝炎也在。要是有呕，再有腹痛，所以小柴胡治腹痛，咱们在头一节那邪高痛下，我们也可以用它。心一怵然都是金匮上的。昏迷而悸。昏迷就是。金匮要略里他说的是欲冒,妇人欲冒,这个欲冒就是昏迷。同时抽，大便干，那么这个呢，小柴胡汤可以治疗。这个我们看出来这个柴胡呀，与脑系起做用，他默默不欲饮食，就是昏昏然呀。那么这个呀,在金匮要略里呀，呕不能食，这是柴胡证，那么这个妇人的三种病同时发作：昏迷，抽，大便干。那么要是呕而不能食,用小柴胡汤。所以中医讲辨证呀，他没有柴胡证，你用柴胡汤那是有害无益。有了柴胡证，无论什么病，用了都有效。所以呀，我的主张这个方药的知识非有不可，不然的话，你不会有效。到这里呀，我们这个小柴胡汤根据仲景书中的归纳，做个结论，这个同志们回去呀，你们看看伤寒。这个就是西医为什么要把......这不是中医的辨证论治，脑袋痛搁点什么药，搁点白芷吧，治脑袋痛，发烧吧，搁点什么药，去热，肚子疼搁点什么药，这叫做记药以病，这个不行，这个在徐灵胎讲的好，这个叫做有药无方，一大堆药组到一起，什么也不是，看着这个药是治头痛，其实他是坏了，不治头痛的，药与药之间有作用，那么守方以治病行不行？也不行，你看我们讲的柴胡证，在仲景说的够详细了，就根据他这个守住它治病，行不行，也不行，那个叫做有方无药，人类上呀，这个疾病万变呀，他没有恰好的小柴胡汤证，很少，稍有出入，这个方子你就得想法变化，这是咱们说加减呀。再不就是合方。合方加减，就加减，你需要合方你这个方子合用就行了。否则不易言医也，这是我的看法。你也不能见柴胡汤就用，但凡是你要是遇到我们上面所说的这个用小柴胡汤是可以的，可惜，这个病恰好的来的少，那你怎么办呢，就不能见柴胡汤就用，所以徐灵胎他讲的，在这个徐氏。。就有，他说既要忌。治病有药无方，或者是持方以治病守株待兔。你也不会治病，这个叫做有方无药，所以一个当代夫的，既要知方，又要知药。方剂心里边有数。。。小柴胡汤做个了解。同时你得知道药,..那个药起什么作用。哪个药与哪个药配伍发挥什么作用，你心里边得有数，没有不行。这样子你才能应变无穷。你象这个小柴胡汤证吧，他既是个柴胡证，我们心里边说他得用柴胡，可是它变化不恰好小柴胡汤，你得想着该加减，你加减，该合方你合方。这才能够应变无穷。而广才能致用。对于小柴胡汤应用呀，你才能够有所发挥。才能。。不然的话不行。那么现在这个加减合方这东西太多了，太广泛了。7基于分子对接法和网络药理学揭示小柴胡汤防治新型冠状病毒肺炎的活性成分及作用机制本文通信作者李沛波，为中山大学生命科学学院副教授，主要从事中药药理研究.基于分子对接法和网络药理学揭示小柴胡汤防治新型冠状病毒肺炎的活性成分及作用机制谌攀1，饶鸿宇1，吴灏1，张海燕2，王永刚1，苏薇薇1，李沛波1**（1.中山大学生命科学学院广东省中药上市后质量与药效再评价工程技术研究中心/广东省热带亚热带植物资源重点实验室，广东广州510275；2.西南医科大学基础医学院，四川泸州646000）摘要：本研究旨在探索小柴胡汤防治新冠肺炎的活性成分及作用机制，为小柴胡汤在新冠肺炎防治中的应用提供参考。通过TCMSP数据库检索小柴胡汤的化学成分，将各化学成分与ACE2、MPro和PLP进行分子对接，预测其在抑制SARS-CoV-2病毒感染和复制方面的活性；采用TCMSP和CTD数据库检索小柴胡汤化学成分的靶蛋白或靶基因，使用String数据库进行蛋白-蛋白相互作用(PPI)分析得到核心靶点，通过Cytoscape软件构建“药材-活性成分-核心靶点”网络，并进行拓扑分析和对核心靶点进行KEGG通路富集分析，预测小柴胡汤防治新冠肺炎的作用机制。分子对接结果表明，小柴胡汤的化学成分中与ACE2、MPro和PLP对接结果Libdockscore>120的活性成分个数分别为86、114和105。网络拓扑分析筛选得到118个核心靶点，关键靶点涉及PTGS2、AR、MAPK14、PPARG、GSK3B、CCNA2、MAPK1、MAPK3、TP53、IL6、CHEK1、JUN、STAT3、TNF和RELA等。通路富集得到InfluenzaA、Smallcelllungcancer、TNF、Toll-likereceptor、PI3K-Akt和HIF-1等关键信号通路。结论小柴胡汤中的活性成分能通过作用于ACE2、MPro和PLP发挥抑制病毒感染宿主细胞及自我复制的进程，也能通过多靶点多通路抑制细胞因子风暴，改善低氧血症，从而有效防治新冠肺炎。关键词：小柴胡汤；新型冠状病毒肺炎；网络药理学；分子对接0引言2019年底，我国湖北省武汉市首先出现了由新型冠状病毒(SevereAcuteRespiratorySyndromeCoronavirus2，SARS-CoV-2)引发的肺炎，以发热、干咳、乏力为主要表现，由于该病毒具有传染性强、各类人群普遍易感的特点，疫情迅速蔓延[1,2]。截至2020年3月10日9时，我国31个省市(自治区、直辖市)和新疆生产建设兵团累计报告确诊80924例，累计治愈59982例，死亡3140例；全球感染病例已经超过10万。2020年1月31日，世界卫生组织(WHO)正式宣布新型冠状病毒感染的疫情构成“国际关注的突发公共卫生事件”，并于2月11日将新型冠状病毒感染引起的疾病正式命名为COVID-19。目前，尚无治疗COVID-19的特效药，临床上主要是以中西医结合的方式对症治疗，以减轻患者的发热、干咳、乏力等肺炎症状，并通过免疫调节以抑制细胞因子风暴，降低死亡率。中医认为COVID-19属于温病范畴的湿毒疫[3]。国家卫生健康委员会、国家中医药管理局印发的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第七版)》指出，本病属于中医“疫病”范畴，病因是感受“疫疠”之气。为充分发挥中医药在应对COVID-19中的作用，目前已有多个中药制剂获各省药监局批准用于防控COVID-19疫情。这些制剂多以经方为基础。经方小柴胡汤由柴胡、黄芩、半夏、人参、甘草、生姜和大枣等7味中药组成，首载于《伤寒论》，为和解少阳的代表方，具有和解表里之功效，是传统中医用于防治伤寒疫症等外感病的主方。在COVID-19防治中，小柴胡汤以及以小柴胡汤为基础方的中药方剂被应用于临床，并取得了较好的疗效。如，广州市第八人民医院以小柴胡汤为基础方组合的透解祛瘟颗粒(曾用名“肺炎1号方”)因具有较好的临床价值[4]，获得广东省药品监督管理局的批准，可以在广东省新型冠状病毒感染的肺炎定点救治医院直接调剂使用[5]。国家中医药管理局在山西、河北、黑龙江和陕西四省试点的以小柴胡汤为基础方的“清肺排毒汤”，其总体有效率达90%以上[6]。2020年2月6日，国家卫生健康委员会办公厅、国家中医药管理局办公室联合印发《关于推荐在中西医结合救治新型冠状病毒感染的肺炎中使用清肺排毒汤的通知》，将清肺排毒汤推荐各地使用。可见，小柴胡汤是中药防治COVID-19的重要基础方。但是，小柴胡汤防治COVID-19的活性成分和作用机制尚不清楚。分子对接在药物虚拟筛选中应用广泛，其实质就是利用计算机技术，通过分子的几何结构模拟分子间相互作用力，研究药物分子与靶点间的相互作用，应用于药物发现阶段的早期虚拟筛选、药物潜在作用机制研究以及药物作用靶点的预测[7]。中药网络药理学可以从整体角度系统探索药物与疾病间的关联性，构建“药物-靶点-疾病”网络，为中药复方的多成分、多途径和多靶点的整体作用机制提供新的视角[8]。本研究首次采用分子对接技术及网络药理学方法研究经方小柴胡汤防治COVID-19的活性成分和作用机制，为小柴胡汤在新冠肺炎防治中的临床应用提供参考。1方法1.1小柴胡汤化学成分的获得借助中药系统药理学平台(TCMSP,/)，分别以“柴胡”、“大枣”、“生姜”、“黄芩”、“甘草”、“半夏”和“人参”为关键词检索小柴胡汤中的化学成分。口服生物利用度(oralbioavailability,OB)表示口服药物的有效成分经吸收达到体循环的速度与程度，是筛选药物活性成分的一个重要指标。类药性(drug-likeness,DL)是通过分析现有分子药物的物理化学性质和结构特征而确定的，已被广泛用于排除一些在吸收、分布、代谢、排泄和安全性方面较差的化合物[9]。因此，本研究筛选出小柴胡汤中OB≥30%且DL≥0.18的化学成分[9]。1.2化学成分-靶点分子对接据文献报道，SARS-CoV-2是通过其S-蛋白与人体内血管紧张素转化酶(ACE2)结合而进入宿主细胞，进而诱发疾病[10,11]。最新的研究表明，SARS-CoV-2的S-蛋白与人体ACE2结合的亲和力要远高于SARS-CoV的S-蛋白，这是其传染性强的主要原因[12,13]。SARS-CoV-2作为RNA病毒，在复制过程中首先需要编码一个多聚前体蛋白，然后再水解产生功能蛋白，该水解过程主要由3CL水解酶(3CLprotease，Mpro)参与完成[14]，因此，3CL水解酶是治疗新冠肺炎的潜在靶点。冠状病毒木瓜样蛋白酶(papain-likeprotease，PLP)是冠状病毒在复制过程中的重要蛋白酶之一[15]。鉴于此，本研究对小柴胡汤中的化学成分与靶点ACE2、Mpro和PLP进行虚拟对接，揭示各化学成分在小柴胡汤发挥防治COVID-19的作用。从PubChem()数据库中下载化合物结构（SDF格式）。在Discoverystudio2016软件工具栏中的MinimizeLigands模块上选择FullMinimization，批量施加CHARMm力场优化小分子结构。从RCSD蛋白质数据库(/)下载ACE2(PDBID:1R4L)、Mpro(PDBID:6LU7)和PLP(PDBID:4OVZ)的晶体结构，在Discoverystudio2016软件中删去晶体结构的水分子，并通过PrepareProtein功能补全不完整残基、加氢以及分配相关电荷。ACE2、Mpro和PLP蛋白晶体复合结构中的原配体分别为XX5、N3和P85，是相应靶蛋白的抑制剂，并与靶蛋白有很好的结合活性。先将蛋白晶体结构中的原配体删去，选择原配体的结合位置作为对接活性口袋，采用LibDock模块将小分子化合物和原配体对接到对应的蛋白结构的活性口袋中。该对接方法首先会针对受体活性位点计算得到热区图(热区图包含极性和非极性部分)，接着将不同构象的配体分子分别叠合至热区图以形成比较合适的相互作用，然后进行能量优化，最后保留打分较高的对接构象，并与原配体的对接结果作为参照。1.3核心靶点的确定及“药材-活性成分-核心靶点”网络的构建采用中药系统药理学平台(TCMSP,/)和毒性与基因比较数据库(CTD,/)分析并检索化合物的靶蛋白或靶标基因，借助Uniprot(/)、Drugbank(https://www.drugbank.ca/)等数据库查阅靶蛋白对应的基因名。使用String(/)数据库对上述所有靶点进行蛋白间相互作用(PPI)分析，并将分析结果导入Cytoscape3.7.2软件进行网络拓扑分析，将节点的度(Degree)大于2倍中位值、紧密中心度(Closenesscentrality)和间距中心度(Betweennesscentrality)均大于其中位值的节点基因作为核心靶基因[16,17]。筛选到核心靶点后，运用Cytoscape3.7.2构建可视化的“药材-活性成分-核心靶点”网络，并分析网络的拓扑特征。1.4核心靶点通路富集分析为进一步分析筛选出的靶基因的功能以及在信号通路中的作用，将筛选得到的核心靶点导入DAVID数据库(/)，并限定物种为人(Homosapiens)，进行KEGG(KyotoEncyclopediaofGenesandGenomes)信号通路富集分析。2结果2.1化学成分的获得及核心靶点的筛选通过TCMSP检索并收集到柴胡、大枣、生姜、黄芩、甘草、半夏和人参中满足OB≥30%且DL≥0.18的化学成分共177个，其中17个来自柴胡，26个来自大枣，5个来自生姜，33个来自黄芩，85个来自甘草，10个来自半夏，21个来自人参（表1）。从TCMSP和CTD数据库搜集到成分靶点共526个，通过PPI分析后，得到核心靶点118个，与核心靶点相关的活性成分共124个，其中13个来自柴胡，16个来自大枣，4个来自生姜，24个来自黄芩，67个来自甘草，6个来自半夏，13个来自人参，用于后续网络构建。2.2分子对接结果分析上述小柴胡汤中的177个化学成分与ACE2、MPro和PLP靶点的对接结果见表2。由表2可知，与ACE2、MPro和PLP对接结果Libdockscore>120的化学成分数分别为86、114和105个。此外，本研究发现某些成分的结合活性与原配体接近(见表3-5)，如，甘草苷E(LicoriceglycosideE)与ACE2、MPro和PLP均具有较好的结合活性，柴胡中的柴胡皂苷C(SaikosaponinC)的苷元和人参中的人参皂苷rh2(Ginsenosiderh2)与ACE2有较高的结合活性，柴胡中的曲克芦丁(Troxerutin)和大枣中的原卟啉(Protoporphyrin)与MPro具有高的结合活性，柴胡中的波菜甾醇(α-Spinasterol)和黄芩中鲨烯(Supraene)与PLP具有高的结合活性。部分代表性活性成分与靶蛋白的相互作用见图1。由上可见，小柴胡汤中含有与ACE2、MPro和PLP有较好结合活性的成分群，提示其可能具有抑制SARS-CoV-2病毒感染宿主细胞和自我复制的作用。2.3“药材-活性成分-核心靶点”网络分析利用Cytoscape建立的“药材-活性成分-核心靶点”网络见图2。由图2可见，该网络共有249个节点(7味药材，124个成分，118个核心靶点)，2030条边。在118个核心靶点中，Degree值前15的靶点为PTGS2、AR、MAPK14、PPARG、GSK3B、CCNA2、MAPK1、MAPK3、TP53、IL-6、CHEK1、JUN、STAT3、TNF和RELA。Degree值前5的成分是槲皮素(Quercetin)、汉黄芩素(Wogonin)、山柰酚(Kaempferol)、异鼠李素(Isorhamnetin)和儿茶素(Catechin)，说明这些成分可以作用于多个靶点。2.4核心靶点通路富集分析通过对小柴胡汤作用的118核心靶点进行KEGG通路富集，得到119条通路(筛选了P<0.05的通路，P值越小，富集程度越高)。图3列举了前30条相关通路，主要包括与病毒性疾病相关的HepatitisB、InfluenzaA，Epstein-Barrvirusinfection、Viralcarcinogenesis通路；与呼吸系统疾病相关的Pertussis、Smallcelllungcancer、Tuberculosis通路；与炎症免疫调控相关的TNF、Toll-likereceptor信号通路；此外，还包括在炎症因子调控及低氧浓度或缺氧应答中发挥重要作用的HIF-1信号通路，以及在某些病毒复制过程中必须激活的PI3K-AKT信号通路。3讨论本研究采用分子对接法对小柴胡汤中作用于ACE2、MPro和PLP靶点的活性成分进行预测和筛选，然后利用TCMSP和CTD等数据库进行靶点检索，通过PPI分析筛选得到核心靶点，构建“药材-活性成分-核心靶点”网络，对核心靶点进行KEGG通路富集分析，探讨小柴胡汤防治COVID-19的活性成分和作用机制。ACE2、MPro和PLP是SARS-CoV-2病毒感染宿主细胞或自我复制的关键蛋白，被认为是抗SARS-CoV-2病毒药物筛选的重要靶点。本研究表明，小柴胡汤中含有与ACE2、MPro和PLP有较好结合活性的成分群，在抑制SARS-CoV-2病毒感染宿主细胞或自我复制方面具有潜在的作用。一些代表性活性成分已经有相关抗病毒活性的文献报道，如，柴胡皂苷C(SaikosaponinC)[18]有抑制丙型肝炎病毒复制的活性，人参皂苷rh2(Ginsenosiderh2)[19,20]和黄芩苷(Baicalin)[21-23]则对多种病毒有抑制作用。细胞因子风暴(Cytokinereleasesyndrome，CRS)是一种全身性炎症反应，可由感染等因素引发，表现为多种炎症因子水平急剧升高。CRS多见于免疫系统相关疾病或病毒感染[24]。已有研究表明，COVID-19重症患者存在不同程度的细胞因子风暴，相较于非重症监护患者，重症监护(ICU)患者的血浆中存在更高的IL-2、IL-6、IL-7、IL-10、G-SCF、IP10、MCP-1、MIP-1A和TNF-α浓度[25,26]。其中，TNF-α和IL-6是引发COVID-19患者CRS的关键炎症因子，IL-6的进行性上升已作为新型冠状病毒肺炎重型、危重型病例病情恶化的临床警示指标。目前，临床用于治疗COVID-19的药物氯喹可抑制TNF-α和IL-6的产生，具有较好的疗效[27]。环氧化酶2(Cyclooxygenase-2,Cox-2/PTGS2)在机体炎症反应过程中起着十分重要的作用，主要功能之一就是催化花生四烯酸产生前列腺素E2，广泛参与机体多个组织和器官的炎症反应。本研究结果表明，小柴胡汤能作用于PTGS2、TNF-α和IL-6等与炎症调控密切相关的多个靶点以及作用于TNF、Toll-likereceptor等多个信号通路，提示其可能具有抑制COVID-19引起的CRS的作用。此外，COVID-19低氧血症重症患者多在发病一周后出现呼吸困难和/或低氧血症，本研究通路富集结果显示，HIF-1信号通路也是小柴胡汤作用的关键通路之一，提示小柴胡汤对COVID-19患者的低氧血症可能也有改善作用。网络药理学是基于整体和系统的角度去研究中药复方的作用机制，这与中医的整体观念相一致，但该方法也存在一些不足，如，目前还无法将活性成分进入血循环的量考虑进去，也没有考虑到从数据库收集的各靶点的权重差异。分子对接作为一种虚拟研究手段，能快速预测药物靶点，但有可能出现假阳性结果。因此，本研究预测的结果还需要后续的实验验证。综上所述，小柴胡汤中的活性成分群可能通过作用于ACE2、MPro和PLP靶点抑制病毒感染宿主细胞及自我复制的进程，也可能抑制细胞因子风暴，或改善低氧血症，进而在防治COVID-19中发挥积极作用。小柴胡汤防治COVID-19的活性成分及作用机制的阐明为小柴胡汤的临床应用提供了科学的参考依据。[参考文献](References)[1]KanneJP.ChestCTFindingsin2019Novelcoronavirus(2019-nCoV)infectionsfromWuhan,China:keypointsfortheradiologist[J].Radiology,2020,doi:10.1148/radiol.2020200241.[2]GuanW-J,NiZ-Y,HuY,etal.Clinicalcharacteristicsof2019novelcoronavirusinfectioninChina[J].medRxiv,2020,doi:/10.1101/2020.02.06.20020974.[3]苗青,丛晓东,王冰,等.新型冠状病毒感染的肺炎的中医认识与思考[J/OL].中医杂志.[2020-02-06]./kcms/detail/11.2166.R.20200205.1606.002.html.[4]广东省药品监督管理局."肺炎1号方"获批用于广东30家定点救治医院[EB/OL]./xwdt/xwfbpt/mtzx/content/post_2895790.html.2020-02-14.[5]广东省药品监督管理局.广东省药品监督管理局广东省卫生健康委员会广东省中医药局关于透解祛瘟颗粒(曾用名"肺炎1号方")临床使用有关规定的通知[EB/OL]./zwgk/gzwj/content/post_2888223.html.2020-02-08.[6]赵静,田赛赛,杨健,等.清肺排毒汤治疗新型冠状病毒肺炎机制的网络药理学探讨[J/OL].中草药.[2020-02-18]./kcms/detail/12.1108.R.20200216.2044.002.html.[7]MengXY,ZhangHX,MezeiM,etal.Moleculardocking:apowerfulapproachforstructure-baseddrugdiscovery[J].Currentcomputer-aideddrugdesign,2011,7(2):146-157.[8]LiS,ZhangB.TraditionalChinesemedicinenetworkpharmacology:theory,methodologyandapplication[J].ChinJNatMed,2013,11(2):110-120.[9]DuB,LiuLH,LvYJ,etal.SystemspharmacologyuncoversmultiplemechanismsoferxianDecoctionfortreatmentofprematureovarianfailure[J].ChinJIntegrMed,2020,26(2):106-113.[10]XuX,ChenP,WangJ,etal.EvolutionofthenovelcoronavirusfromtheongoingWuhanoutbreakandmodelingofitsspikeproteinforriskofhumantransmission[J].SciChinaLifeSci,2020,doi:10.1007/s11427-020-1637-5.[11]TowlerP,StakerB,PrasadSG,etal.ACE2X-raystructuresrevealalargehinge-bendingmotionimportantforinhibitorbindingandcatalysis[J].JBiolChem,2004,279(17):17996-18007.[12]WrappD,WangN,CorbettKS,etal.Cryo-EMstructureofthe2019-nCoVspikeintheprefusionconformation[J].Science,2020,doi:10.1126/science.abb2507.[13]ChenY,GuoY,PanY,etal.Structureanalysisofthereceptorbindingof2019-nCoV[J].BiochemBiophysResCommun,2020,doi:10.1016/j.bbrc.2020.02.071.[14]LiuX,WangXJ.Potentialinhibit