阿片类药物在-急性术后疼痛管理应用课件

阿片类药物在急性术后疼痛管理的应用内容•术后疼痛概述及管理现状•镇痛药物合理选择国外研究显示：术后患者普遍存在疼痛•86％的患者术后住院期间存在疼痛，其中中、重度疼痛占90％110090术后住院期间疼痛患者比例868070605040302024%43%23%10%轻度疼痛中度疼痛重度疼痛极重度疼痛100ApfelbaumJL,etc.AnesthAnalg.2003;97(2):534-40.国内调查研究发现，86.5%患者术后发生中重度疼痛（骨科手术）•该研究涉及北京40所医院，共1131例骨科手术患者。其中关节类手术188例，创伤类736例，脊柱类185例，肿瘤类22例；术后出现重度疼痛468例，中度疼痛510例，轻度疼痛109例，无痛44例。中度疼痛,45.1重度疼痛,41.4无痛：VAS0分轻度疼痛：VAS1-3分中度疼痛：VAS4-6分重度疼痛：VAS7-10分患者比例轻度疼痛,9.6无痛,3.9王志强,等.山西医科大学学报.2012;43(10):798-802.术后疼痛控制总体不足：继续在痛•荷兰学者对1490例住院患者的调查发现，即使采取了一定的镇痛措施，仍有41%的患者在手术当日存在中度至重度疼痛，14%的患者在术后第4天疼痛仍未缓解。SommerM,etal.EurJAnaesthesiol.2008;25(4):267-274.患者比例(%)国内术后镇痛不足亟待解决广东省医学会疼痛学分会组织的省内医院术后镇痛现状调查（2010年9月）：共调查了12家医院5425例各类手术病人中度以上疼痛术后第1天第2天56.19%29.73%佘守章等，中国广东术后镇痛现状多中心调查报告，2011，CAA术后疼痛对机体的不利影响心理影响•焦虑、抑郁严重术后疼痛•增加出现慢性疼痛的风险下地活动推迟对患者的影响•增加血栓栓塞事件风险•推迟出院交感激活•使患者易发生不良事件增加住院及花费•延长住院时间•增加再入院风险•增加治疗费用疼痛不缓解引起的免疫抑制•延缓伤口愈合•恢复延迟•术后感染风险增加OderdaG.Pharmacotherapy.2012;32(9Suppl):6S-11S.从急性到慢性手术后疼痛痛觉过敏109.28刺激导致的疼痛强度×疼痛反应的敏感性增强疼痛反应的敏感性增强正常疼痛感受曲线伤害疼痛强度6420.90刺激导致的疼痛强度×正常疼痛反应异常痛敏1、SamadTA,etal.Nature.2001;410(6827):471-5.2、GottschalkAetal.RegAnesthPainMed.2006;31(1):6-13.×刺激强度术后慢性痛普遍存在英国、美国术后慢性疼痛发生率（2007年）从腹股沟疝修补术到体循环大手术，术后慢性痛普遍存在，其发生率高达19%-56%，持续痛可达半年甚至数十年。-中国成人术后疼痛处理专家共识（2014）RowbothamEuropeanAnnualMeetingofAnaesthesiologists,2007（术后疼痛控制不佳是危险因素之一）患者伴发情况环境(创伤、应激)慢性术后疼痛的危险因素患者麻醉镇痛手术患者术后辅助治疗疼痛持续的术后疼痛术前•••••••••焦虑恐惧抑郁基因疼痛调节受损生活创伤其他疼痛状态睡眠应激术中和术后愈合期••••••神经损伤组织缺血外科技术麻醉技术疼痛促进和放大炎症状态术后延长期••••术后疼痛超敏化疗或放疗重复手术心理因素Lancet.2011Jun25;377(9784):2215-25.良好的镇痛有诸多获益患者层面•缓解患者紧张情绪•有利于术后功能锻炼•改善睡眠•增强免疫力•促进功能恢复医护层面•明显改善手术结果•提高患者满意度•缩短住院时间•为患者提供更好且更有效的医疗服务良好镇痛获益1,21.李东文,等.实用医学杂志.2007;(23)18:2814-2815.2.江志伟,等.中国实用外科杂志.2007;27(2):131-33.疼痛治疗应作为人的权利Lohmanetal.BMCMedicine.2010;8:8.2011年，疼痛治疗管理首次列入我国三级综合医院评审标准•在我国启动的新一轮医院评审工作中，卫生部出台的《三级综合医院评审标准实施细则))(2011年版)，首次将“疼痛治疗管理与持续改进”列入评审标准•目前我国对疼痛管理质量尚缺乏科学、系统、规范的评价体系中华人民共和国卫生部.卫生部办公厅关于印发《三级综合医院评审标准实施细则(2011年版)》的通知(卫办医管发[2011]148号)[EB/OL].[2011-12-23].http:///publicfiles/bufiness/htmlfiles/mohylfwgs/s3577/201112/53721.htm内容•术后疼痛概述及管理现状•镇痛药物合理选择常用的镇痛药物阿片类药物对乙酰氨基酚和NSAIDs曲马多局部麻醉药国际权威指南推荐中、重度疼痛首选阿片类药物1-31.LiJM,etc.MedClinNorthAm.2008;92(2):371-85.2.PostoperativePainManagement–GoodClinicalPractice,2005.Availableat:.3.AustralianandNewZealandCollegeofAnaesthetistsandFacultyofPainMedicine.ThirdEdition2010:1-483.16阿片类药物是治疗中、重度疼痛的基石机制•是治疗中重度急、慢性疼痛的最常用药物弱阿片类分类•可待因、双氢可待因，主要用于轻、中度急性疼痛•吗啡、芬太尼、哌替啶、舒芬太尼、羟考酮和氢吗啡酮，主要用于术后中重度疼痛治疗•布托啡诺、丁丙诺啡、地佐辛、喷他左辛，则用于术后中度痛的治疗•通过结合于外周及中枢神经系统(脊髓及脑)的阿片受体而发挥镇痛作用•目前已发现的阿片类受体包括μ、κ、δ和孤啡肽四型，其中μ、κ和δ受体都与镇痛相关强阿片类镇痛作用器官毒性封顶效应常用给药方法单独应用与其他非阿片类镇痛药联用强最大镇痛作用无无静脉给药可可不产生严重副作用平衡中华医学会麻醉学分会.成人手术后疼痛处理专家共版2014理想阿片类药物将给患者带来更多获益起效迅速：缩短等待镇痛起效的时间不至于产生药物耐受或其他药物不良反应中等的作用时间：有助于提高镇痛的可靠性副作用小，其他药物之间相互作用少高效镇痛：这点往往因为可以根据需要调整单次剂量的大小而被忽视18罗爱伦,等.病人自控镇痛-镇痛治疗新概念.1999;3.阿片类药物用于术后镇痛阿片类药物安全有效的使用原则----滴定至有效浓度如果患者需要的阿片类药物用量高于有效浓度，这意味着疼痛控制不合理：--镇痛药物不足--用药间隔过长--对患者关注不够--过分依赖固定处方McQuay&Moore.HealthTechnologyAssessment1998;Vol.2:No.12阿片类药物用于术后镇痛•对阿片类药物的恐惧-国际性的不合理现象•成瘾性-不是真正的问题急性剧烈疼痛使用阿片类药物镇痛，一年后成瘾发生率为4/11,000•耐药性-不是一个常见问题•副作用–个体化，往往可以治愈阿片受体主要类型及效应受体激动效应μ1：脊髓上镇痛，镇静，催乳素分泌μ2：呼吸抑制，欣快，瘙痒，缩瞳，抑制肠蠕动，恶心呕吐，依赖性脊髓镇痛(内脏痛)，呼吸抑制，镇静，致幻觉脊髓镇痛，平滑肌效应，缩瞳，调控μ受体活性呼吸加快，心血管激动，致幻觉，瞳孔散大μκδσ徐建国.疼痛药物治疗学,2007:82.常用阿片类药物分类常用阿片类药物吗啡、芬太尼家族、氢吗啡酮类型μ受体激动剂作用特点强效镇痛羟考酮μ、κ双受体激动剂强效镇痛，独特减轻内脏痛；更少的呼吸抑制作用镇痛作用机制不明，主要用于术后中度痛地佐辛混合激动-拮抗剂1.盐酸羟考酮注射液中文说明书，2013.2.SavageSR,etal.AddictSciClinPract.2008;4(2):4-25.3.徐建国.临床麻醉学杂志.2014,30(5):511-513.4.耿立成.医学综述.2012；18(23)：4029-4031.22常用阿片类药物的药代动力学参数临床常用阿片类药物静脉给药后药代动力学特性(单次静脉给药)阿片类药物吗啡芬太尼舒芬太尼地佐辛起效时间5分钟32-3分钟61-3分钟*515-30分钟2达峰时间30分钟43-6分钟45-6分钟*5——消除半衰期2-4小时42-4小时413.1小时72.4小时2作用时间4-5小时*50.5小时*50.5小时*52-4小时8脂溶性0.5139917981,12——氢吗啡酮羟考酮1.2.3.4.5.6.10-15分钟92-3分钟115-30分钟95分钟17.8.9.10.11.12.3.1小时103.5小时12-3小时104小时11——0.71徐建国.临床麻醉学杂志.2014,30(5):511-513.耿立成.医学综述.2012;18(23):4029-4031.TveitaT,etc.ActaAnaesthesioScand.2008;52(7):920-925.徐建国.疼痛药物治疗学.2007:82-122.黄宇光,等.疼痛治疗学.2008:50.KochS,etal.ActaAnaesthesiolScand.2008Jul;52(6):845-50.舒芬太尼注射液中文说明书,2010.地佐辛注射液中文说明书,2009.jones,etal.2013Nurse'sDrugHandbook.2013:553.HillHF,etal.AnesthAnalg.1991Mar;72(3):330-336.邓小明,等.北京大学医学出版社.2009:133.崔琦芬,等.西北国防医学杂志.2013(05):446-448.23吗啡µ-受体激动剂–通常作为对照药物•组胺释放•副交感神经兴奋（心动过缓）•口服生物利用度较低，30%24吗啡吗啡-6-葡糖苷酸吗啡-3-葡糖苷酸代谢产物蓄积氢吗啡酮肾脏消除ConeEJ,CaplanYH,MoserF,RobertT,BlackD.Evidencethat吗啡ismetabolizedtohydromorphonebutnottooxymorphone.JAnalToxicol.2008;32(4):319-23.FauraCC,MooreRA,HorgaJF,HandCW,McQuayHJ:吗啡and吗啡-6-glucuronideplasmaconcentrationsandeffectincancerpain.JPainSymptomManage1996;11:95–102SmithMT,WattJA吗啡-3-glucuronide-apotentantagonistof吗啡analgesia.LifeSci1990;579KlepstadP,KaasaS,BorchgrevinkPC.Startoforal吗啡tocancerpatients:effectiveserum吗啡concentrationsandcontributionfrom吗啡-6-glucuronidetotheanalgesiaproducedby吗啡.EurJClinPharmacol2000,55;713-925代谢产物的中枢不良反应SmithMT,WattJA.吗啡-3-葡糖苷酸：强拮抗剂——拮抗吗啡镇痛效果LifeSci1990;579神经毒性，痛觉过敏，感觉异常，肌阵挛AshbyM,FlemingB,WoodM,SomogyiA.Plasma吗啡andGlucuronide(M3GandM6G)ConcentrationsinHospiceInpatients.JPainSymptManage14,3;199726AndersenG,ChristrupL,SjøgrenPRelationshipsamong吗啡metabolism,painandsideeffectsduringlong-termtreatment:anupdate.JPainSymptomManage.J5(1):74-91阿片药物诱导的痛觉过敏n=1476静脉输注疼痛54321001530456075时间(分钟)27瑞芬太尼0.05µg/kg/min0.1µg/kg/min90105120KoppertWetal.Anesthesiology99(2003)152–159痛觉过敏,是否只有瑞芬太尼相关?舒芬太尼和痛觉过敏•随着舒芬太尼剂量的增加，术后吗啡的需要量相应增加•第1个48小时：•0.68 ± 0.21 mg/kg(0.4 ng/mL)和•0.96 ± 0.44 mg/kg(0.8 ng/mL)(p < 0.05)•低剂量舒芬太尼>减轻呼吸痛(p < 0.05)28FechnerJ,IhmsenH,SchüttlerJ,JeleazcovC.Theimpactofintra-operativesufentanildosingonpost-operativepain,hyperalgesiaand吗啡consumptionaftersurgery.EurJPain.2013;17(4):562-70.关于痛觉过敏的更多文献•AliNM(1986)Hyperalgesicresponseiaapatientreceivinghighconcentrationsofspinal吗啡.Anesthesiology65:449-450•AngstMSKoppertWPahlIClarkJDSchmelzM(2003)Short-terminfusionofthemu-opioidagonistremifentanilinhumanscauseshyperalgesiaduringwithdrawal.Pain106:49-57•CelerierELaulinJPCorcuffJBLeMoalMSimonnetG(2001)Progressiveenhancementofdelayedhyperalgesiainducedbyrepeatedheroinadministration:Asensitizationprocess.JNeurosci21:4074-4080•CelerierERivatCJunYLaulinJPLarcherAReynierPSimonnetG(2000)Long-lastinghyperalgesiainducedbyfentanylinrats:preventiveeffectofketamine.Anesthesiology92:465-472•ChiaYYLiuKChowLHLeeTY(1999)Thepreoperativeadministrationofintravenousdextromethorphanreducespostoperative吗啡consumption.AnesthAnalg89:748-752•ChiaYYLiuKWangJJKuoMCHoST(1999)Intraoperativehighdosefentanylinducespostoperativefentanyltolerance.CanJAnaesth46:872-877•ColpaertFC(1996)Systemtheoryofpainandofopiateanalgesia:Notolerancetoopiates.PharmacolRev48:355-402•ConnorMChristieMJ(1999)Opiodreceptorsignallingmechanisms.ClinExpPharmacolPhysiol26:493-499•CortinezLIBrandesVMunozHRGuerreroMEMurM(2001)Noclinicalevidenceofacuteopioidtoleranceafterremifentanil-basedanaesthesia.BrJAnaesth87:866-869•GustorffBFelleiterPNahlikGBrannathWHoeraufKHSpacekAKressHG(2001)Theeffectofremifentanilontheheatpainthresholdinvolunteers.AnesthAnalg92:369-374•GustorffBNahlikGHoeraufKHKressHG(2002)Theabsenceofacutetoleranceduringremifentanilinfusioninvolunteers.AnesthAnalg94:1223-1228•HoodDDCurryREisenachJC(2003)Intravenousremifentanilproduceswithdrawalhyperalgesiainvolunteerswithcapsaicin-inducedhyperalgesia.AnesthAnalg97:810-815•KissinIBrightCABradleyELJr.(2000)Acutetolerancetocontinuouslyinfusedalfentanil:theroleofcholecystokininandN-methyl-D-aspartate-nitricoxidesystems.AnesthAnalg91:110-116•KoppertWSittlRScheuberKAlsheimerMSchmelzMSchüttlerJ(2003)Differentialmodulationofremifentanil-inducedanalgesiaandpostinfusionhyperalgesiabyS-ketamineandclonidineinhumans.Anesthesiology99:152-159•MalmbergABYakshTL(1992)HyperalgesiamediatedbyspinalglutamateorsubstancePreceptorblockedbyspinalcyclooxygenaseinhibition.Science257:1276-1279•SimonnetGRivatC(2003)Opioid-inducedhyperalgesia:Abnormalornormalpain.Neuroreport14:1-7•VinikHRKissinI(1998)Rapiddevelopmentoftolerancetoanalgesiaduringremifentanilinfusioninhuman.AnesthAnalg86:1307-1311吗啡、芬太尼、二乙酰吗啡、阿芬太尼等诱发痛觉过敏29地佐辛增加剂量不能增加镇痛效果µ-受体（部分?）激动剂，d-受体激动剂，κ-阿片受体拮抗剂•天花板效应•较高剂量时导致烦躁不安和幻觉•呼吸抑制作用比吗啡严重地佐辛10mg与吗啡10mg等效DowningJW,Brock-UtneJG,BarclayA,SchwegmannIL(1981).WY16225(dezocine),anewsyntheticopiateagonist-antagonistandpotentanalgesic:comparisonwith吗啡forreliefofpainafterlowerabdominalsurgery.BrJAnaesth.1981Jan;53(1):59-64.Jacobs,A.M.;Youngblood,F.(1992)."OpioidReceptorAffinityforAgonist-AntagonistAnalgesics".JournaloftheAmericanPodiatricMedicalAssociation82(10):520–524.O'Brien,J.J.;Benfield,P.(1989)."Dezocine.APreliminaryReviewofitsharmacodynamicandPharmacokineticProperties,andTherapeuticEfficacy".Drugs38(2):226–248.30Romagnoli,A.;Keats,A.S.(1984)."CeilingRespiratoryDepressionbydezocine".ClinicalPharmacologyandTherapeutics35(3):367–373.剂量-效应关系最大效应(%)激动剂部分激动剂天花板效应拮抗剂阿片药物浓度31芬太尼脂溶性和µ-受体激动作用•与多种药物（细胞色素P4503A4）之间的相互作用–酮康唑，胺碘酮，西咪替丁•蓄积风险–肥胖、腹水、一般情况较差、未使用过阿片的患者32年龄对阿片类药物的影响（芬太尼30µg/kg)无意识[%](%)10010080604020018-3031-6018-30>60年龄（岁）33Bailey(1985)舒芬太尼对µ（d-及k-）受体的激动效应•最强效的阿片类药物>给药剂量可能较难控制•蓄积风险、药物的相互作用（见芬太尼）•镇静作用更强（与芬太尼比较）•在ICU中使用NiemegeersCJ,SchellekensKH,VanBeverWF,JanssenPA(1976)."Sufentanil,averypotentandextremelysafeintravenous吗啡-likecompoundinmice,ratsanddogs".Arzneimittel-Forschung26(8):1551–6LehmannKA,GerhardA,Horrichs-HaermeyerG,GrondS,ZechD(1991).Postoperativepatient-controlledanalgesiawithsufentanil:analgesicefficacyandminimumeffectiveconcentrations.ActaAnaesthesiolScand.35(3):221-6.LiuCS,GangLU,GuMN(2006).Patientcomtrolledintravenousanalgesiawithsufentanylandfentanylafterthoracotomoy:acomarativestudy.JSouthMedUniv,26,2:240-4.34羟考酮μ-和κ2b-阿片受体激动剂半合成、水溶性生物利用度为60%-87%OrdonezGallegoA,GonzalezBaronM,EspinosaArranzE:Oxycodone:apharmacologicalandclinicalreview.ClinTranslOncol.2007;9(5):298-307.ChenX,JiZL,ChenYZ:TTD:TherapeuticTargetDatabase.NucleicAcidsRes.20021;30(1):412-535k•羟考酮似乎是作为κ(2b)-受体激动剂而产生作用，与μ受体的亲合力相对较低•总而言之，目前的研究发现进一步证实了以下观点，即羟考酮和吗啡是作用于明显不同的阿片受体群而发挥镇痛作用的。NielsenCK,RossFB,LotfipourS,SainiKS,EdwardsSR,SmithMT.Oxycodoneandmorphinehavedistinctlydifferentpharmacologicalprofiles:radioligandbindingandbehaviouralstudiesintworatmodelsofneuropathicpain.Pain20075;132(3):289-300.36不推荐使用度冷丁–度冷丁的止痛强度仅为吗啡的1/10–代谢产物去甲哌替啶的清除半衰期长，且具有潜在神经毒性及肾毒性作用阿片类药物对动物和人类的免疫抑制作用243-245,249-251其它重要方面动物药物吗啡羟考酮人类证据级别ⅠaⅡa免疫抑制++++-免疫抑制++++ND证据级别Ⅰb氢吗啡酮芬太尼-++++ⅡaⅠbND++++Ⅰb丁丙诺啡美沙酮-？ⅠbⅡbNDND++++，免疫抑制程度高；—,无免疫抑制作用；？,数据不确定；ND，未测定。PergolizziJ,BögerRH,BuddK,DahanA,ErdineS,HansG,KressHG,LangfordR,LikarR,RaffaRB,SacerdoteP.Opioidsandthemanagementofchronicseverepainintheelderly:consensusstatementofanInternationalExpertPanelwithfocusonthesixclinicallymostoftenusedWorldHealthOrganizationStepIIIopioids(buprenorphine,fentanyl,hydromorphone,methadone,吗啡,oxycodone).PainPract.2008Jul-Aug;8(4):287-313.阿片类药物的免疫抑制影响——相关数据免疫抑制作用：•吗啡（与剂量相关）•可待因•烯丙吗啡•纳洛酮•纳曲酮无免疫抑制作用：•羟考酮•氢吗啡酮•丁丙诺啡?•SteinC,HassanAHS,PrzewlockiRetal.(1990)Opioidsfromimmunocytesinteractwithreceptorsonsensorynervestoinhibitnociceptionininflammation.ProcNatlAcadSci(USA)87:5935-5939BryantHU,RoudebushRE(1990)Suppressiveeffectsof吗啡pelletimplantsoninvivoparametersofimmunefunction.JPharmacolExpTher255(2):410—414SchäferM,CarterL,SteinC(1994)Interleukin-1?andCor