PKPD在合理使用抗生素中的意义课件

PK/PD在合理使用

抗生素中的意义

浙江大学医学院附属第一医院俞云松1精选PPT抗菌药物选择压力2精选PPT怎么办？！3精选PPT

青霉素G青霉素类半合成耐酶广谱复合青霉素一代:头孢唑啉-内酰胺类头孢菌素二代:头孢呋辛三代:头孢噻肟、曲松、他啶四代:头孢吡肟头霉素类:头孢西丁非典型碳青霉烯类:泰能-内酰胺类单环类:氨曲能氧头孢烯类4精选PPT5精选PPTRespiratoryAgentsMoxifloxacinGatifloxacinGrepafloxacin*Sparfloxacin*GemifloxacinQuinoloneGenerationsAdaptedfromAnderssonMI,MacGowanAP.JAntimicrobChemother.2003;51(supplS1):1-11.*WithdrawnfrommarketGram-negativeSystemicsBroad-spectrumSystemicsCiprofloxacinOfloxacinTrovafloxacin*Temafloxacin*Levofloxacin19601994TODAYNalidixicAcidCinoxacinNorfloxacinUrinaryAgents6精选PPT7精选PPT其它抗菌药物磷霉素：是化学合成的广谱抗生素、作用于细胞壁合成的早期，分子量180，无抗原性，很少引起过敏。万古霉素（去甲万古霉素）对G+菌有强效，对G-菌无效。注意滴注速度，滴速过快可引起红人综合症。替考拉宁（他格适）：新的糖肽类抗生素，半衰期长（27-37h），一天一次给药，仅用于G+菌感染。利奈唑胺8精选PPT其它抗菌药物四环素类：四环素、多西环素、米诺环素等林可霉素类：林可霉素、克林霉素等多粘菌素类：多粘菌素B9精选PPTAmphotericinB(1958)GriseofulvinNystatin5-FCMiconazoleKetoconazoleFluconazoleItraconazoleL-AmBABCDABLCVoriconPosaconXMPSordarinsCaspofunginMicafunRavuconAnidulafungin抗真菌药物10精选PPT

革兰阳性菌革兰阴性菌细菌分类、命名及药敏报告革兰染色：丹麦ChristainGram(1884)11精选PPT区分酵母样或霉样两大类菌12精选PPT13精选PPT金葡菌耐药性的发展历程S.aureusPenicillin-resistantS.aureusMethicillin-resistantS.aureus

(MRSA)PenicillinMethicillinVancomycin-resistantenterococcus(VRE)Vancomycin(glycopeptide)-Intermediate-ResistantS.Aureus（VISA、GISA）Vancomycin-ResistantS.Aureus（VRSA）Vancomycin[1940][1960s][1990s][1996]Superbugs[2002]14精选PPT氨基糖苷类抗生素诱导耐药性例数治疗初期病原菌耐药率治疗过程中病原菌耐药率氨基糖苷类抗生素890％1％第三代头孢菌素310％19％15精选PPT来自W.H.O的警告

由于耐药菌株的不断增加，抗生素正在失去它们的临床效应。

在发达国家无效抗生素的使用以及在发展中国家小剂量的使用抗生素终将导致耐药菌株的不断增长。(ReutersHealthInformation

Sept.12,2001）16精选PPT抗生素疗效的评价1.临床疗效：即临床治愈率/有效率。2.病原菌清除：病原菌从病灶或血液中的清除。与抗菌药物的最低抑菌度（MIC）和给药方案有关。目前认为病原菌的清除率更为重要，感染部位病原菌不能清除，有可能造成感染的迁延、复发和耐药菌株的产生。17精选PPT根据PK/PD原理制定给药方案，可以达到更有效的清除病原菌，提高临床治疗效果；防止在治疗过程中出现细菌产生耐药性大量研究显示：18精选PPT抗菌药物的药代动力学抗菌药物的药代动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影响。抗菌药物治疗的最终目的是清除特定感染部位的致病菌，而药代动力学是决定药物在感染部位是否可达有效浓度的重要因素。19精选PPT时间浓度静态的方法用于评价抗生素的体内活性并非完全适当V

20精选PPT评价抗菌药物治疗作用的PK参数Peakmg/L：血清（血浆）高峰浓度，简称血峰浓度（peakserum(plasma）concentration）Cmaxmg/L：最高血药浓度（maximumplasmaconcentration）tmaxh：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间（timeafterdoingatwhichmaximumplasmaconcentrationisreached）T1/2h：药物的消除半衰期，简称半衰期（eliminationhalflifeofdrug）AUCmgh/L：药时曲线下面积（areaundertheplasmaconcentration－timecurve）VdL：表观分布容积（apparentvolumeofdistribution）21精选PPT评价抗菌药物治疗作用的PD参数MICmg/L：最低抑菌浓度(minimalinhibitoryconcentration)MIC50,MIC90,MICmode,MICrangeMBCmg/L：最低杀菌浓度(minimalbactericidalconcentration)MBC50,MBC90,Killingeffect,KillingCurveMPCmg/L：防突变浓度（mutantpreventionconcentration）MSW,突变选择窗(mutantselectionwindow)，即MIC与MPC之间的浓度范围22精选PPT评价抗菌药物PK/PD相关参数AUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与MIC90之比值Peak/MIC：血峰浓度与MIC90之比值。包括PeakSconc./MIC，PeakTconc./MICCmax/MIC：最高血浓度与MIC90之比值Time>MIC(T>MIC)（1）timeaboveMIC(h)：超过MIC90的浓度维持时间，用小时表示（2）time>MIC(%)：超过MIC90浓度维持时间占给药间隔时间的百分率（%）23精选PPTPK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICCmax/MICAUC/MICAUCBC24精选PPT根据抗菌药物PK，PD特点，抗菌药物大致可分为两大类浓度依赖性抗菌药物concentrationdependentantimicrobialagents时间依赖性抗菌药物timedependentantimicrobialagents25精选PPT抗生素疗效的PK/PD参数时间依赖性

血药浓度高于MIC的时间浓度依赖性峰值浓度(Cmax)/MICAUC/MIC(AUIC)26精选PPT抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。当血药浓度>致病菌4-5MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。对该类药物应提高T>MIC这一指标来增加临床疗效。时间依赖性抗生素27精选PPT时间依赖性抗菌药物β-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为time>MIC即：超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分率（%ofdoseinterval）用time>MIC%表示， %time>MIC若40%-50%可达满意杀菌效果 %time>MIC若60%-70%表示杀菌效果很满意28精选PPT%T>MIC的临界值CraigWA.ClinInfectDis,1998,26:1-12不同抗生素临界值不同抑菌效应杀菌效应青霉素类30%50%头孢菌素35－40%60－70%碳青霉烯类20-30%40-50%29精选PPTT>MIC与疗效的关系对于β-内酰胺类药物，%T>MIC的时间达到40-50%，细菌的清除率可达85%以上。青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌肺炎，%T>MIC的时间达到40-50%，动物的存活率可达90-100%。CralgWA.DlagnMicrobiolInfectionDis1996,25:213-21730精选PPTPK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICBCMIC升高：时间依赖性抗生素：

T>MIC明显缩短31精选PPTMIC对抗生素PD的影响MIC升高：浓度依赖性抗生素：

Cmax/MICAUC0-24h/MIC

明显降低32精选PPT图6静脉给予美平或亚胺培南1g后

血浆浓度与重要革兰阴性菌MIC的关系S.RangarNorrby,etal.世界医学杂志.1998;2(7):59-62.铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌流感嗜血杆菌奇异变形杆菌流感嗜血杆菌奇异变形杆菌大肠杆菌肺炎克雷白杆菌大肠杆菌肺炎克雷白杆菌美平亚胺培南小时小时浓度浓度g/mlg/ml33精选PPT美平0.5gq8h,iv60min,药时曲线住友制药内部资料34精选PPT美平0.5gq8h,iv60min,对不同细菌的Time>MIC(%)李家泰，中华医学杂志2003年，第83卷第12期MIC90(mg/L)TimeaboveMIC(h)Time>MIC(%)铜绿假单胞菌(268)23.3h41.5%不动杆菌属(211)14.3h54%大肠埃希菌(365)0.0318h100%肺炎克雷伯菌(244)0.0318h100%阴沟肠杆菌(96)0.256.3h79%35精选PPT美平1g,q12h,iv60min药时曲线住友制药内部资料36精选PPT美平1g,q12h,iv60min对不同细菌的Time>MIC(%)MIC90(mg/L)TimeaboveMIC(h)Time>MIC(%)铜绿假单胞菌(268)24.3h35.9%不动杆菌属(211)15.3h44.3%大肠埃希菌(365)0.03110.3h85.8%肺炎克雷伯菌(244)0.03110.3h85.8%阴沟肠杆菌(96)0.257.3h60.9%李家泰，中华医学杂志2003年，第83卷第12期37精选PPT美平0.5gq8h,iv60min,对不同细菌的Time>MIC(%)2003年中国十家医院革兰阴性菌耐药监测MIC90(mg/L)TimeaboveMIC（h)Time>MIC(%)铜绿假单胞菌（123）81.5h18.8%鲍曼不动（88）42.4h29.6%美平1g,q12h,iv60min对不同细菌的Time>MIC(%)MIC90(mg/L)TimeaboveMIC(h)Time>MIC(%)铜绿假单胞菌（123）82.4h19.8%鲍曼不动（88）43.3h27.6%38精选PPT美平对细菌MIC=4mg/L时的%T>MIC给药方案TimeaboveMIC（h）Time>MIC(%)0.5gq6h,iv60min2.4h39.8%1.0gq8h,iv60min3.3h41.5%1g,q8h,iv2h3.9h48.3%2g,q12,iv2h4.9h40.6%*2003年中国十家医院革兰阴性菌耐药监测39精选PPT对于MIC值达到8mg/L以上的致病菌，如铜绿假单胞菌,美平可采用以下给药方案给药方案TimeaboveMIC(h)%T>MIC2g,q8h,iv1h3.341.5%美平2g,q8h,iv1h药时曲线40精选PPT如何将PK/PD应用于临床??252-patswithCAISerumCr<2.0mg/dLLevofloxacin:500mgAUCPK/PD－病人的个体差异PrestonSL.JAMA,1998,279:125-12941精选PPT如何将PK/PD应用于临床??细菌对抗菌药物的MIC分布MEPMMICdistributionagainstE.coli42精选PPT碳青霉烯的杀菌作用与%T＞MIC30%增殖抑制Bacterialstasis

50%最大杀菌效果Maximalbactericidaleffect

100%防止耐药Mutantpervertion比较10000例，美平0.5g,q6h与亚胺培南0.5g,q6h给药时对肠杆菌科细菌、鲍氏不动杆菌和铜绿假单胞菌的药效学碳青霉烯43精选PPTSimulatetheclinicaltrialdataPK×MICdistributionCalculating%T>MICdistributionandDeterminingtheprobabilityoftargetattainmentMEPMMICdistributionagainstE.coliMPEMbloodconcentrationtrendDose1000mg:Byeachdosage44精选PPTVd（Volumeofdistribution）Log-gaussiondistribution22.00±2.98%T>MIC=ln(Dose*f/Vd*MIC)*(Vd/CL)*(100/DI)MICCustomdistributionf（Fractionunbound）Uniquedistribution2-5％(95-98%)CL（Clearance）Log-gaussiondistribution14.88±1.54KutiJL,etal:JClinPharmacol,43,1116-1123,2003Dose500mg・1000mgDI（DosingInterval）12hr,8hr,6hr

CrystalBall200045精选PPT蒙特卡洛模型根据抗菌药物血药浓度变化和细菌MIC分布的总集数据，用计算机对1000例-10000例的血药浓度变化及MIC进行模拟，并将它们各种组合，计算获得抗菌药物有效性的条件获得%T＞MIC达到30%或50%的概率，对药物及其给药方法的有效性进行定量评价。无论血药浓度变化，还是细菌MIC值变化，各病例都显示不同数值的分布集合，因此根据分布情况，更准确地预测疗效46精选PPTMEPM:P.aeruginosa500mgq12hiv30minJpn.J.Antibiotics58:159-167,200547精选PPTMEPM

:P.aeruginosa500mgq12hvs1000mgq12hIv30min

Jpn.J.Antibiotics58:159-167,200548精选PPTMEPM:P.aeruginosa1000mgq12hvs500mgq8hIv30min

Jpn.J.Antibiotics58:159-167,200549精选PPTMEPM:P.aeruginosa500mgq12hvs1000mgq12hvs500mgq8hiv30minJpn.J.Antibiotics58:159-167,200550精选PPT%T＞MIC的最大化增加每次给药量增加每日给药次数延长点滴时间或持续给药选择充足的用量：安全性高的药物选择抗菌活性更为优异的抗菌药：MIC值低的药物51精选PPT增加剂量可增加%T＞MIC效果费用比---不是首先推荐的方法

β-内酰胺药的每次给药量加倍Cmax大幅度提高但%T＞MIC只是随着血药浓度半衰期的延长而有所增加A.增加给药剂量52精选PPTA,增加每次给药量通过增加每次给药量可增加%T＞MIC效果费用比上---不是首先推荐的方法。β-内酰胺药的每次给药量加倍的情况下，最高血药浓度（Cmax）大幅度提高，但%T＞MIC只是随着血药浓度半衰期的延长而有所增加。

53精选PPTB,增加每日给药次数增加每日给药次数是使%T＞MIC最大化的更高效率的方法。54精选PPT美平0.5g,q6h与1g,q8h给药时的临床效果比较MIC:4mg/L0.5g,q6h1g,q8h

%T>MIC

43.91%45.77%治疗结果美平P值0.5g,q6h（36例）1g,q8h（39例）体温正常化所需时间的中值，日3.03.00.476白血球正常化所需时间的中值，日4.04.50.927临床有效率（%）28（78）32（82）0.862不良事件出现率（%）1（2.8）1（2.6）1.000Kotapati,etal.AmJHealthSystPharm,2004;61(12):1264-70.55精选PPT美平0.5g,q6h与1g,q8h给药时两种给药方法的%T＞MIC同等，说明用低剂量多次给药，可得到同等的最适宜的作用时间。5000例回顾性地比较研究表明：对包括铜绿假单胞菌在内的各种感染，0.5g,q6h在整个治疗期美平的总给药量较少（13gvs18g；p＜0.05）但有效率与1g,q8h相同

Kotapati,etal.AmJHealthSystPharm,2004;61(12):1264-70.56精选PPT美平和亚胺培南0.5g,q6h给药时得到%T＞MIC为30%、50%、100%的TargetAttainment%（TA%）

Kuti,J.L.,etal.Pharmacotherapy,2004:24(1):8-15.细菌30%T＞MIC50%T＞MIC100%T>MICMEPMIPMMEPMIPMMEPMIPM大肠杆菌10010010010010094肺炎克雷白氏杆菌100100991009991阴沟肠杆菌1001001001009571粘质沙雷菌999999999757鲍氏不动杆菌838979883160铜绿假单胞菌939287874727MEPM=美平；IPM=亚胺培南57精选PPT结果表明，TA30%、50%，美平和亚胺培南对所有的细菌都同等，但TA100%，对肠内细菌科和铜绿假单胞菌，美平比亚胺培南的数值更高。疗效相似。为了使%T＞MIC最大化，并抑制耐药性菌的出现，应该选择TA100%更高的美平？。

美平和亚胺培南0.5g,q6h给药时得到%T＞MIC为30%、50%、100%的TargetAttainment%（TA%）

58精选PPTDrusanoGL.ClinInfectDis,2003,36(S1):42-50InfusiontimeDose0.5g1.0g2g0.572.582.589.4176.085.191.2282.689.194.4387.993.496.72000subject8096-isolatemeropenemPseudomonasaeruginosaMICdatabaseMeropenem0.5-1-2gq8hMaximalcellkill(T>MIC>40%)C,延长点滴时间或持续给药59精选PPT美平500mg点滴30分钟或3小时时的血药浓度

100.010.01.0MICg/mL30分钟点滴3小时点滴％T>MIC增加30％Dandekar,P.K.,etal.Pharmacokineticsofmeropenem0.5and2gevery8hoursasa3-hourinfusion.Pharmacotherapy,2003;23(8):988-91.

60精选PPT美平1000mg每隔8小时用0.5、1、2或3小时点滴给药时的40%T>MIC达到概率%（TA%）达到T>MIC的概率%（TA%）点滴时间（小时）0.51.02.03.0甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）96.296.897.898.4肺炎克雷白氏杆菌98.398.899.499.6阴沟肠杆菌98.298.799.599.7粘质沙雷菌97.398.098.599.3鲍氏不动杆菌83.185.889.993.7铜绿假单胞菌82.585.189.193.4[DrusanoG.Unpublished.经许可使用]61精选PPT获得美平%T＞MIC达到40%的TA%

1g,q8h,0.5、1、2或3小时点滴甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌（MSSA）肺炎克雷白氏杆菌阴沟肠杆菌粘质沙雷菌鲍氏不动杆菌铜绿假单胞菌各给药方法均同等3小时点滴给药有显著性优势对铜绿假单胞菌美平1g，点滴0.5或3小时给药时的TA%分别为82.5%和93.4%，这中间10%的差异意味着实际中临床有效率的差异。62精选PPTD.改变给药方法---克服细菌耐药的限制Forthetreatmentofinfectionscausedbypathogenswithintermediateresistance,a3-hinfusionof2gofmeropenemevery8hcanprovideconcentrationsinserumabovetheMICof16microg/mlforalmost60%ofan8-hinterval.美罗培南对VAP—3hiv的药效学JaruratanasirikulS,SriwiriyajanS,PunyoJ.AntimicrobAgentsChemother.2005Apr;49(4):1337-9.9例VAP患者MIC=16mg/L%T>MIC2g,q8h,点滴3h

57.89%24.26%,63精选PPT美平3小时点滴给药有效的临床病例

2g,q8h,3h点滴%T>MICMDR洋葱伯克雷尔德氏40%100101MIC=16g/mLg/mLKuti,J.L.,etal.

Pharmacotherapy,2004;24(11):1641-5.64精选PPT给药方案改变－药效学PharmacodynamicEvaluationofExtendingtheAdministrationTimeofMeropenemusingaMonteCarloSimulationLomaestroBM,etal.AAC2005,49:461～46365精选PPT对美平的MIC为8μg/mL及16μg/mL的中介和耐药株也能够治疗增加%T＞MIC，使PD最大化的有效手段提高效果费用比延长点滴时间66精选PPTOPTAMA

TheOptimizingPharmacodynamicTargetAttainmentusingtheMYSTIC北美、南美、北欧、南欧和东欧根据各地区的抗菌药敏感性数据和药代动力学数据，使用蒙特卡洛模拟，作为对感染症经验治疗时选择决定最佳的抗菌药及给药方法的工具大肠杆菌、肺炎克雷白氏杆菌、鲍氏不动杆菌和铜绿假单胞菌MIC分布来自2002年MYSTIC（MeropenemYearlySusceptibilityTestInformationCollection)Kuti,JL.,etal.AntimicrobAgentsChemother,2004;48(7):2464-70.67精选PPT抗菌药对各种细菌达到40%T>MIC的概率（TA%）Kuti,JL.,etal.AntimicrobAgentsChemother,2004;48(7):2464-70.抗菌药TA（%）大肠杆菌肺炎克雷白氏杆菌鲍氏不动杆菌铜绿假单胞菌美平1gq8h1001008891亚胺培南1gq8h100999289敏感性数据引自MYSTIC200268精选PPT对铜绿假单胞菌的抗菌药敏感性达到40%T>MIC的概率（TA%）Kuti,J.L.,etal.AntimicrobAgentsChemother,2004;48(7):2464-70.抗菌药与给药方法敏感性率(临界点)TA(Targetattainment)%美平1gq8h92(4µg/mL)91亚胺培南0.5gq6h87(4µg/mL)88敏感性数据引自MYSTIC200269精选PPT对院内肺炎致病菌的达到各%T>MIC的概率（TA%）%T>MIC2030405060708090100抗菌药各%T>MIC的TA%美平1gq8h98.297.997.897.396.193.890.785.678.2亚胺培南1gq8h99.898.798.497.695.490.483.275.567.370精选PPT碳青霉烯治疗院内肺炎的致病菌的有效性研究北美几家医院中的NP的所有致病菌抗菌药PD:%T＞MIC 碳青霉烯药为40% 头孢菌素药为60~70% 青霉素药为50%AUC/MIC 新喹诺酮类＞125TA%美罗培南1gq8h或亚胺培南1gq8hTA%为98%头孢他啶1gq8h2gq8h的TA%为49~57%和63~78%头孢吡肟1gq12h2gq12h的TA%为70~91%哌拉西林/三唑巴坦4.5gq8h的TA%为92%院内肺炎致病菌，碳青霉烯获得最优异的TA%，有望得到更高的有效性71精选PPTMIC50MIC900.0320.12MIC50MIC900.125 1肠杆菌科72精选PPT某先生，男，72岁，前列腺穿刺术后，出现发热，血白细胞增高。

送血培养，给头孢曲松2.0BID给药后第四天出现烦躁，意识不清，颈抵抗，腰穿，脑脊液中白细胞增高，中性分类增高。

诊断：败血症化脓性脑膜炎

血培养：大肠埃希菌（ESBL＋）治疗用何种抗菌药物？？73精选PPT药代动力学的特点保证其每天用药一次100906040201086421.610.80.60.40.200481224时间(小时)MIC90金黄色葡萄球菌MIC90表皮葡萄球菌粪肠球菌替考拉宁血清浓度(mg/ml)3mg/kgIV6mg/kgIV3mg/kgIMN=6健康者VerbistL,TjandramagaB,etal.AntimicrobAgentsChemother1984;26(6):881-886.74精选PPT每次注射量:6mg/kg（400mg)前3剂*每12小时用药1次,以后每24小时用药1次*

包括金葡菌心内膜炎等

**必要时可在下一次用药前测定血药浓度D1 D2 D3 D4 D5...T0T12T24T48T72T966mg/kg6mg/kg6mg/kg6mg/kg6mg/kg6mg/kg测定**IV负荷剂量*IV或IM治疗成年人:简单灵活的给药方案

可使血清谷浓度10mg/L他格适®现行产品说明书75精选PPT

肾功能损害情况下的剂量调整剂量调整从治疗的第4天开始对于严重感染，血清的谷浓度不应低于10mg/L肌酐清除率 剂量调整40-60ml/min

正常剂量的1/2，q24h或正常剂量，隔天一次<40ml/min或血液透析患者正常剂量的1/3，q24h或正常剂量每三天一次替考拉宁他格适®现行产品说明书76精选PPT小结细菌的耐药性日益严重